12例抗amphiphysin抗體陽(yáng)性的副腫瘤神經(jīng)綜合征患者臨床分析

陳越 郭媛媛 魏強(qiáng) 周農(nóng) 汪凱 田仰華

副腫瘤神經(jīng)綜合征(paraneoplastic nervous syndrome，PNS)系一種與特定的血清抗體相關(guān)、免疫介導(dǎo)的疾病，是腫瘤對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)間接遠(yuǎn)程的影響，并非腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移或腫瘤治療引起，約70%的病例中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早于癌癥診斷[1]?？筧mphiphysin抗體被認(rèn)為是具有診斷意義的經(jīng)典特異自身抗體之一，對(duì)靶神經(jīng)元蛋白產(chǎn)生較為直接的致病作用，大量研究證實(shí)了其與僵人綜合征具有相關(guān)性，且與其他神經(jīng)系統(tǒng)譜系疾病亦存在相關(guān)性[2]。近年來(lái)，針對(duì)抗amphiphysin抗體相關(guān)的無(wú)惡性腫瘤或腫瘤相關(guān)性較低的PNS的神經(jīng)學(xué)特征研究結(jié)果仍較模糊。本文總結(jié)分析了12例抗amphiphysin抗體陽(yáng)性的PNS患者的臨床特點(diǎn)和治療轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2015年04月至2018年11月就診作者醫(yī)院的抗amphiphysin抗體陽(yáng)性的PNS患者12例，其中男7例，女5例，年齡39～81歲。均符合Graus等[3]PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且抗amphiphysin抗體陽(yáng)性(采用歐蒙印跡法，神經(jīng)元抗原譜抗體IgG檢測(cè)試劑盒為德國(guó)歐蒙實(shí)驗(yàn)診斷制品公司產(chǎn)品)。

1.2 方法回顧性分析12例患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、治療及隨訪資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)(1)運(yùn)動(dòng)障礙型：6例以肌無(wú)力或共濟(jì)失調(diào)首次發(fā)病，其中2例伴有惡心、嘔吐、納差，3例有感冒發(fā)熱病史，1例伴有頭痛；(2)脊髓疾病型：2例以肢體麻木首次發(fā)病，均伴有傳導(dǎo)束型感覺(jué)障礙，1例伴有上呼吸道感染史，1例伴貧血史；(3)癲癇發(fā)作型：2例以癲癇為首發(fā)癥狀，其中抽搐后伴雙顳部頭痛1例，典型癲癇發(fā)作1例；(4)精神行為異常型：2例以認(rèn)知障礙為首發(fā)癥狀，其中記憶力下降1例，意識(shí)模糊，尿便障礙1例。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查抗amphiphysin抗體陽(yáng)性檢測(cè)值位于臨界1例，可疑陽(yáng)性1例，弱陽(yáng)性4例，陽(yáng)性1例患者，強(qiáng)陽(yáng)性2例，其中強(qiáng)陽(yáng)性患者中有1例伴抗PNMA2/Ta陽(yáng)性，余11例其他副瘤抗體(抗-Hu、-Yo、-Ri、-Ma2)均為陰性。12例患者中10例患者腫瘤13項(xiàng)檢查結(jié)果異常，2例正常，其中神經(jīng)元特異性烯醇化酶6例異常增高，非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原5例異常增高，前列腺特異性抗原3例異常增高，甲狀腺球蛋白2例異常減低，鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原1例異常增加。12例患者中，10例行腰穿腦脊液檢查，結(jié)果顯示，總蛋白升高7例，減低1例，正常2例。病理檢查2例，其中胃部賁門(mén)癌、星形細(xì)胞瘤各1例。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 12例抗amphiphysin抗體陽(yáng)性PNS患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后

注：PNS：副腫瘤神經(jīng)綜合征，表2同；a隨訪時(shí)間為2019年2月，患者家屬未提供死亡確切時(shí)間

表2 12例抗amphiphysin抗體陽(yáng)性PNS患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

注：NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；SF：鐵蛋白；SCC：鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原；FPSA：游離前列腺特異性抗原；TPSA：總前列腺特異性抗原；CYFRA：非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原；CA72-4：糖類(lèi)抗原72-4

2.3 影像學(xué)檢查11例行頭顱MRI檢查，其中6例未見(jiàn)明顯異常信號(hào)，5例存在異常信號(hào)，其中提示腦梗死2例，腦內(nèi)異常信號(hào)待查2例，多發(fā)顱內(nèi)缺血灶1例。影像學(xué)篩查提示肺癌伴轉(zhuǎn)移1例，前列腺癌1例，可疑占位5例(分別是脾臟及雙腎囊腫、前列腺右側(cè)外周帶結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)、肝右葉血管瘤可能、左側(cè)附件區(qū)環(huán)形強(qiáng)化灶、左腎囊腫待查)。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 治療及預(yù)后5例予以糖皮質(zhì)激素治療，其中4例予以甲潑尼龍500 mg沖擊治療，1例予以10 mg地塞米松靜脈滴注治療，隨訪顯示癥狀好轉(zhuǎn)4例，另1例失訪；2例患者予以丙種球蛋白治療，患者癥狀均好轉(zhuǎn)；2例患者接受外科治療，其中例1行胃癌根治術(shù)，例9行右額腫瘤切除術(shù)，其中1例失隨訪，1例好轉(zhuǎn)；未接受正規(guī)免疫治療患者3例均死亡。結(jié)果見(jiàn)表1。

3 討論

PNS的定義于2013年進(jìn)行了修訂，明確指出診斷標(biāo)準(zhǔn)不僅僅基于癌癥存在與否，還需要結(jié)合經(jīng)典神經(jīng)綜合征的臨床表現(xiàn)，以及特異性較好的神經(jīng)抗體[4]。目前PNS的分類(lèi)是基于靶向抗原的位置，通過(guò)抗體靶向抗原的神經(jīng)元定位，將自身抗體分為細(xì)胞質(zhì)神經(jīng)元抗原抗體、細(xì)胞表面神經(jīng)元抗原抗體和細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體3組?？筧mphiphysin抗體為細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體，系神經(jīng)系統(tǒng)中一種罕見(jiàn)的自身抗體，對(duì)部分抗amphiphysin抗體陽(yáng)性患者的長(zhǎng)期隨訪并未發(fā)現(xiàn)腫瘤存在，因而非腫瘤性的抗amphiphysin抗體相關(guān)的PNS應(yīng)予以關(guān)注[5]。

該組12例抗amphiphysin抗體陽(yáng)性的PNS患者，依據(jù)首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)將其大致分為4種類(lèi)型：(1)運(yùn)動(dòng)障礙型：表現(xiàn)為肢體無(wú)力，步態(tài)不穩(wěn)。該組12例中6例以此類(lèi)形式發(fā)病。既往研究表明隨著不同新的神經(jīng)抗體的出現(xiàn)，更多的特發(fā)性或者神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙被重新歸類(lèi)為免疫介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙[6]。作者推測(cè)，運(yùn)動(dòng)障礙是許多副腫瘤性自身免疫性疾病的一種表現(xiàn)形式，其中僵人綜合征表現(xiàn)的肌肉僵硬及間歇性痙攣也應(yīng)包含其中，這可能為抗amphiphysin抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征按照發(fā)病形式分類(lèi)提供一些思路。(2)癲癇發(fā)作型：本組中2例以四肢抽搐、癲癇為主要表現(xiàn)形式發(fā)病，其中例9經(jīng)傳統(tǒng)抗癲癇藥物控制欠佳，予以免疫治療后效果尚可，住院期間癲癇未再次發(fā)作，出院1個(gè)月后患者至外院行右額腫瘤切除術(shù)，術(shù)后癲癇也未發(fā)作。提示自身免疫性癲癇通常對(duì)傳統(tǒng)的抗癲癇治療效果較差，但可能對(duì)免疫治療反應(yīng)尚可[7]。(3)脊髓疾病型：以肢體無(wú)力伴傳導(dǎo)束性感覺(jué)障礙為首發(fā)癥狀。Dalmau等[8]指出抗amphiphysin抗體相關(guān)的PNS患者可表現(xiàn)有腦脊髓炎，且MRI檢查結(jié)果往往正常，腫瘤并發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大于90%。本組例7患者脊髓磁共振提示C2～T1異常信號(hào)，予以糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)出院，發(fā)病1年后再次入院復(fù)查PET-CT未見(jiàn)腫瘤；例8患者腦脊髓磁共振正常，但未隨訪腫瘤指標(biāo)。由于副腫瘤性自身免疫性脊髓病較為罕見(jiàn)，以及其治療的異質(zhì)性使任何效益的評(píng)估均變得困難。長(zhǎng)期免疫治療可預(yù)防復(fù)發(fā)，化療、糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)治療的聯(lián)合僅可暫時(shí)穩(wěn)定病情[9]。(4)精神行為異常型：以精神行為異常發(fā)病，應(yīng)注意經(jīng)典的邊緣性腦炎綜合征可能是副腫瘤性或特發(fā)性，大多數(shù)患者在免疫治療和腫瘤切除后恢復(fù)[10]。本組2例以精神行為異常發(fā)病者病情較重，均未接受免疫治療而死亡。

本文表2結(jié)果顯示，患者抗體陽(yáng)性滴度高低與腫瘤存在與否并不相關(guān)，例1患者抗體滴度位于臨界值但病理檢查提示賁門(mén)癌，例8患者抗體滴度強(qiáng)陽(yáng)性，但腫瘤篩查未見(jiàn)明顯異常；此外，抗體陽(yáng)性滴度高低與發(fā)病類(lèi)型、發(fā)病表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度關(guān)系不大。同時(shí)，應(yīng)注意抗體陽(yáng)性患者可能誤診為PNS的情形，如本組例9患者住院期間診斷PNS，出院1個(gè)月后行手術(shù)治療，病理檢查提示星形細(xì)胞瘤，提示該病例的診斷需要修正。針對(duì)診斷PNS后需要積極隨訪，時(shí)間至少5年[4]。

治療方面，考慮抗amphiphysin抗體為細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體，針對(duì)抗原為細(xì)胞內(nèi)，免疫反應(yīng)類(lèi)型可能為細(xì)胞免疫和體液免疫相結(jié)合，應(yīng)用一線免疫治療(糖皮質(zhì)激素和靜脈丙種球蛋白)可適合該類(lèi)抗體陽(yáng)性患者，尚需其他輔助治療予以對(duì)癥處理[4]。本文中5例患者應(yīng)用激素治療，2例應(yīng)用丙種球蛋白，均有所好轉(zhuǎn)。早期免疫治療可延緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)某些患者伴發(fā)的癲癇發(fā)作[11]。本組例10以癲癇發(fā)病，予以早期積極治療，隨訪發(fā)現(xiàn)患者抽搐尚能控制，偶有部分發(fā)作，無(wú)再次大發(fā)作發(fā)生；本組患者死亡3例，其共同點(diǎn)均為未應(yīng)用一線治療，提示盡管及時(shí)的一線治療不能逆轉(zhuǎn)患者病情發(fā)展，但可能延長(zhǎng)患者生存期。

及時(shí)治療癌癥的目的是盡快停止免疫反應(yīng)和神經(jīng)元死亡以穩(wěn)定患者病情。若腫瘤存在，可建議積極進(jìn)行手術(shù)、化療或放療等。該組中有兩例伴腫瘤患者選擇手術(shù)治療，其中例9術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)；若患者腫瘤尚未查明(呈陰性)則必須在發(fā)病后2年內(nèi)隨訪相關(guān)腫瘤指標(biāo)；若抗體陰性患者具有經(jīng)典的神經(jīng)綜合征等表現(xiàn)，Graus等指出應(yīng)積極予以免疫治療，該類(lèi)患者兩年之內(nèi)罹患腫瘤可能性大[10]。

雖然抗amphiphysin抗體系一種最初在僵人綜合征、甚至合并小細(xì)胞肺癌或乳腺癌等患者中發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)抗體，但其可能也可與其他表現(xiàn)類(lèi)型的PNS相關(guān)。目前隨著對(duì)PNS認(rèn)識(shí)和理解的不斷深入，早期診斷可指導(dǎo)臨床醫(yī)生尋找癌癥或排除腫瘤，并通過(guò)免疫治療或腫瘤切除進(jìn)行早期治療，避免誤診以及延誤治療。

綜上所述，抗amphiphysin抗體陽(yáng)性相關(guān)的PNS患者臨床疾病特點(diǎn)多樣，在部分患者中體現(xiàn)了腫瘤的伴發(fā)性。免疫治療對(duì)部分患者存在積極影響，若及時(shí)診斷并積極治療，有利于身體恢復(fù)，但預(yù)后一般，注意隨訪。