中國多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新藥物可及性研究

第一部分：中國多發(fā)性骨髓瘤疾病負(fù)擔(dān)、治療方案與臨床未滿足需求

1 多發(fā)性骨髓瘤疾病概述

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病[1]。以骨髓中漿細(xì)胞惡性增生，分泌大量單克隆免疫球蛋白(M蛋白)并最終導(dǎo)致靶器官損害為特征[2]。臨床上主要表現(xiàn)為血鈣增高，腎功能損害，貧血和骨病(即“CRAB”癥狀)[3]。

MM是一種無法治愈的進(jìn)行性疾病[4]?，F(xiàn)有研究表明[5]，大多數(shù)MM 患者由意義未明單克隆丙種球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)轉(zhuǎn)化而來：MGUS以每年1%的速度進(jìn)展為冒煙型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma,SMM)，SMM患者在確診的前5年中每年有10%進(jìn)展為活動(dòng)性骨髓瘤(active multiple myeloma,AMM)[6]。SMM患者若發(fā)生以下3種骨髓瘤相關(guān)事件：①克隆性漿細(xì)胞≥60%[7,8]；②游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.01[9,10]；③MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶[11]，則容易在2年內(nèi)快速進(jìn)展為AMM。MM患者在疾病進(jìn)程中會(huì)多次復(fù)發(fā)直至進(jìn)展成為難治性MM患者。

MM在生物學(xué)和臨床預(yù)后上具有明顯的異質(zhì)性。不同階段或疾病風(fēng)險(xiǎn)水平的患者在預(yù)后方面的表現(xiàn)差異極大[12]。影響預(yù)后的因素主要可以歸為宿主因素、腫瘤特征和治療反應(yīng)3個(gè)大類，單一因素通常不足以決定預(yù)后。為保證患者接受有效治療并獲得預(yù)后改善，應(yīng)結(jié)合多因素對MM患者進(jìn)行分期和危險(xiǎn)分層[3]。目前，MM的臨床分期主要采用Durie-Salmon(DS)系統(tǒng)評估腫瘤負(fù)荷與臨床進(jìn)程，使用ISS或R-ISS系統(tǒng)判斷預(yù)后；Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療(mSMART)系統(tǒng)也較為廣泛的應(yīng)用于臨床?；谖ｋU(xiǎn)分層的治療方案建議針對高危MM患者采用更積極的方案預(yù)防進(jìn)一步的并發(fā)癥，對低危患者則要防止過度治療避免增加不良反應(yīng)和浪費(fèi)有限的衛(wèi)生經(jīng)費(fèi)。

2 中國多發(fā)性骨髓瘤的疾病現(xiàn)狀和患者特征

MM的發(fā)生率約占全部惡性腫瘤的1%，約占血液惡性腫瘤的10%，在多數(shù)國家是血液系統(tǒng)第二位常見惡性腫瘤[4]。

2.1 中國MM的發(fā)病人數(shù)不斷上升根據(jù)最新發(fā)布的WHO

全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[13]，2018年中國新發(fā)MM患者20,066例，年齡標(biāo)化發(fā)病率(age-standardized incidence rate,ASIR)約為10萬分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累計(jì)發(fā)病人數(shù)44,643例。隨著人口的不斷增長，人口老齡化的加劇，2020年中國MM新發(fā)患者預(yù)計(jì)將達(dá)到21,286例。

2.2 中國MM患者發(fā)病呈年輕化趨勢MM屬于中老年疾病，西方國家的發(fā)病年齡高峰為65～75歲，中位發(fā)病年齡為68歲。根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的432例MM患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[14]，我國MM的發(fā)病年齡高峰為55～65歲，中位發(fā)病年齡為57歲，較西方國家早發(fā)病10年。發(fā)病年齡早不僅為患者帶來疾病負(fù)擔(dān)，也造成了社會(huì)經(jīng)濟(jì)和勞動(dòng)力的損失。

2.3 中國MM患者中具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)特征的患者比例更高根據(jù)美國梅奧醫(yī)學(xué)中心年發(fā)表的一項(xiàng)納入989例MM患者的病例研究[15]，國外MM患者中具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)的患者(即根據(jù)FISH檢出的伴有t(4;14)，t(14;16)，del(17p)的MM患者)比例為15%。而上海長征醫(yī)院血液科的412例MM患者的分析數(shù)據(jù)表明[16]，我國MM患者中具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)的比例達(dá)到27%。染色體高度不穩(wěn)定及復(fù)雜的遺傳學(xué)異常為影響MM預(yù)后的最主要的因素。具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)的患者預(yù)后更差，五年生存比例僅為24%，顯著低于不具備該特征的MM患者[17](五年生存比例：45%)。

2.4 中國MM患者在診斷時(shí)已達(dá)晚期的比例更高中國一項(xiàng)發(fā)表于2014年的多中心(北大人民醫(yī)院、上海長征醫(yī)院和北京朝陽醫(yī)院)的針對新診斷MM患者的調(diào)查研究顯示[18]，MM患者中DSⅢ期和ISSⅢ期的患者比例分別為85.5%和48.3%，顯著高于國外的相關(guān)病例研究所報(bào)道的結(jié)果：美國MM患者中，DSⅢ期的比例為40%～50%[19]，ISSⅢ期的患者比例為24%[17]。多數(shù)MM患者首診時(shí)已為晚期，既因?yàn)镸M起病緩慢隱匿，早期臨床表現(xiàn)不明顯易被忽視或誤診[14]，也表明MM在我國尚未被廣泛認(rèn)知，需要加強(qiáng)患者教育和MM跨學(xué)科培訓(xùn)及合作。

3 中國多發(fā)性骨髓瘤的治療現(xiàn)狀和臨床未滿足需求

3.1 MM現(xiàn)有治療方案及預(yù)后情況近年來，隨著對MM生物學(xué)和發(fā)病機(jī)制的深入研究，MM的臨床治療方式發(fā)展迅速。

對于年齡不超過65歲、適合造血干細(xì)胞移植的患者，干細(xì)胞移植是延長患者生存的有效手段。發(fā)表于2019年的一項(xiàng)Meta分析顯示[20]，自體造血干細(xì)胞移植在新藥時(shí)代仍有其地位和作用，即應(yīng)用新藥后再采用自體造血干細(xì)胞移植能進(jìn)一步提高療效，延長生存期。然而，對于年齡較大以及不能耐受移植術(shù)的患者需要更有效的藥物治療。

目前在中國，蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor,PI)與免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulatory drugs,IMiD)已成為MM治療的關(guān)鍵藥物，以其為基礎(chǔ)的治療方案已被廣泛用于初治及復(fù)發(fā)/難治MM患者。相較于傳統(tǒng)化療方案，PI和IMiD的聯(lián)合應(yīng)用使得MM患者的緩解率及生存期得到了明顯的提升。調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示[18]，我國新診斷的MM患者中，有14.4%的MM患者接受自體干細(xì)胞移植手術(shù)(autologous stem cell transplantation,ASCT)，且全部為65歲以下患者；49.8%的新診斷MM患者接受以PI為主的治療方案，其中使用比例最高的方案為硼替佐米聯(lián)合阿霉素及地塞米松方案(VAD)和硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松方案(VTD)；28.9%的新診斷MM患者使用以IMiD為主的方案，其中使用比例最高的方案為沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案(TD)和沙利度胺聯(lián)合阿霉素及地塞米松方案(TAD)；僅有16.2%的新診斷MM患者使用傳統(tǒng)化療方案，例如，長春新堿聯(lián)合阿霉素及地塞米松(VAD)和馬法蘭聯(lián)合潑尼松方案(MP)。

3.2 中國MM患者臨床未滿足需求盡管MM的治療方式發(fā)展迅速，有研究數(shù)據(jù)表明[21](見表1)，MM的五年生存率在血液腫瘤中仍然處于較低水平，顯著低于淋巴瘤和白血病。中國成年MM患者的五年生存率更是顯著低于西方國家。

表1 血液腫瘤五年生存率比較(2000-2014)

幾乎所有MM患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)或產(chǎn)生耐藥性，MM的藥物治療效果會(huì)隨著疾病的多次復(fù)發(fā)而逐步削弱。在中國，對于使用過PI和IMiD治療后疾病進(jìn)展或耐藥的患者尚無更好的可選擇方案，此類MM患者因無法接受有效治療而面臨著巨大的生存風(fēng)險(xiǎn)。美國一項(xiàng)納入了4,030例復(fù)發(fā)/難治MM患者的真實(shí)世界研究顯示[22]，對于使用過PI和IMiD治療后疾病進(jìn)展且耐藥的患者，其中位總生存期僅為5～8個(gè)月。

對于新診斷MM患者，PI和IMiD能帶來的一定生存獲益卻受到長期使用的安全性挑戰(zhàn)。對于復(fù)發(fā)/難治患者，PI和IMiD只能帶來有限的生存獲益且一旦耐藥便面臨預(yù)后更差的困境。因此，綜合考慮患者的發(fā)病特點(diǎn)、現(xiàn)有治療和預(yù)后情況，中國MM患者有以下亟待解決的臨床需求：

(1)中國MM患者發(fā)病呈年輕化趨勢，但大部分患者就診時(shí)已是晚期。MM患者早期無癥狀缺乏特異性，難診斷且易誤診。患者往往因骨痛、腎病、貧血、感染等癥狀而首診于骨科、腎內(nèi)科、呼吸科等相關(guān)科室，由于相關(guān)科室的醫(yī)生對MM缺乏足夠認(rèn)識，患者往往無法得到準(zhǔn)確的診斷而延誤治療。因此，迫切需要加強(qiáng)多發(fā)性骨髓瘤跨學(xué)科培訓(xùn)及合作，提高多發(fā)性骨髓瘤的診斷水平。

(2)中國MM患者中高危患者的比例高，預(yù)后差，缺乏安全有效的治療方案。與國外相比，目前國內(nèi)MM的治療選擇非常有限，僅有硼替佐米、來那度胺、伊沙佐米和達(dá)雷妥尤單抗等少數(shù)新藥，因此，在治療選擇有限的情況下為患者制定合適的治療方案是臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。

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第二部分：多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新藥物的價(jià)值與可及性

1 已上市的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物

1.1 全球已上市的MM治療藥物目前MM的治療主要包括四類藥物：蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單抗類藥物以及糖皮質(zhì)激素；2000年以來，具有里程碑意義的新藥的問世給多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來了突破性的進(jìn)展，也不斷地給患者生存帶來新的獲益[1,2]，如圖1所示。

中國MM治療藥物上市相對較晚，第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米和第二代蛋白酶體抑制劑伊沙佐米分別于2005年和2018年在中國獲批；2013年，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺在中國上市。沙利度胺雖有批文，但在國內(nèi)獲批適應(yīng)證為控制流行麻風(fēng)反應(yīng)癥，其治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充申請?jiān)谏陥?bào)中。近兩年來，中國新藥審批改革加快了MM治療藥物的獲批。2019年，全球首個(gè)CD38單克隆抗體靶向藥物達(dá)雷妥尤單抗在中國獲批上市，達(dá)雷妥尤單抗的獲批標(biāo)志著MM進(jìn)入免疫治療時(shí)代，為復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了新的生存希望。

2 多發(fā)性骨髓瘤的初始治療方案

對于多發(fā)性骨髓瘤的初始治療，治療目的在于能夠有效控制疾病，緩解相關(guān)并發(fā)癥，降低早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，耐受性好，毒性最小或可控等。國內(nèi)外指南推薦蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合低劑量地塞米松作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.1 MM的初始治療常用的藥物方案[3]適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案：

-來那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)

-硼替佐米/地塞米松(VD)

-來那度胺/地塞米松(Rd)

-硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松(VCD)，等；

不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案：

-馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米(VMP)

-馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺(MPT)

-馬法蘭/醋酸潑尼松/來那度胺(MPR)

-馬法蘭/醋酸潑尼松(MP)

2.2 國外已獲批，中國尚未獲批的治療新診斷MM患者的方案目前，達(dá)雷妥尤單抗在中國獲批用于單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，包括既往接受過一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑且最后一次治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。然而在歐美和日本等地區(qū)，其獲批適應(yīng)證逐漸擴(kuò)展到MM的初始治療。達(dá)雷妥尤單抗已有三個(gè)用藥方案獲得美國食品和藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者：

2018年5月，達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松用于不適合自體干細(xì)胞移植的新診多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)一線治療的適應(yīng)證。此適應(yīng)證獲批基于ALCYONE研究的結(jié)果[4]。

表1 達(dá)雷妥尤單抗用于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究

2019年7月，達(dá)雷妥尤單抗與來那度胺和地塞米松聯(lián)用獲得FDA批準(zhǔn)，治療不適于使用自體干細(xì)胞移植療法(autologous stem cell transplantation,ASCT)的初治多發(fā)性骨髓瘤患者。此次批準(zhǔn)參考了MAIA研究的數(shù)據(jù)[5]。

2019年9月，美國FDA批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤單抗與硼替佐米、沙利度胺和地塞米松聯(lián)合用于治療新診斷的適合自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。此次批準(zhǔn)參考了CASSIOPEIA研究的數(shù)據(jù)[6]。

創(chuàng)新藥物在MM初始治療中可以有效的提高完全緩解率，而緩解與患者生存有直接的相關(guān)性。

3 復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤治療方案及藥物

3.1 復(fù)發(fā)難治MM的常用治療藥物方案根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[3]，對于6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，可換用其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合方案；對6～12個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，首選換用其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合方案，也可使用原藥物再治療；對于12個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者，可使用原方案再誘導(dǎo)治療，也可換用其他作用機(jī)制的藥物方案。具體治療方案包括：

-首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗(yàn)。

-伊沙佐米/來那度胺/地塞米松(IRD)

-硼替佐米、來那度胺、沙利度胺是治療復(fù)發(fā)MM的關(guān)鍵藥物，常與在功能上具有相加或協(xié)同作用的藥物(如蒽環(huán)類、烷化劑、糖皮質(zhì)激素)聯(lián)合使用，具體參見初治方案。

-對于對硼替佐米、來那度胺雙耐藥的患者，可以考慮DCEP±V、DT-PACE±V方案(其中沙利度胺可用來那度胺代替)。

除上述方案外，達(dá)雷妥尤單抗將為復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者提供新的治療選擇。無論聯(lián)用還是單用，達(dá)雷妥尤單抗的臨床療效已被多個(gè)臨床研究證實(shí)：

-CASTOR研究[7]：在既往治療線數(shù)至少達(dá)到一線的患者中，達(dá)雷妥尤單抗和標(biāo)準(zhǔn)治療(硼替佐米-地塞米松)聯(lián)用顯著延長了無進(jìn)展生存期，并誘導(dǎo)產(chǎn)生了更高的緩解率?；谶_(dá)雷妥尤單抗的聯(lián)合療法將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了60%以上。

-GEN501&SIRIUS[8,9]合并研究結(jié)果：單藥達(dá)雷妥尤單抗對于高度治療后的復(fù)發(fā)難治MM患者有一定的血液學(xué)緩解率。在GEN501研究中，患者的中位既往治療線數(shù)為4線，64%的患者對硼替佐米以及來那度胺耐藥，總體血液學(xué)緩解率為36%。而在SIRIUS研究中，患者的中位既往治療線數(shù)為5線，高達(dá)85%的患者對硼替佐米及來那度胺同時(shí)耐藥，其ORR率為29.2%。兩個(gè)研究的首次聯(lián)合分析顯示，中位隨訪時(shí)間為20.7個(gè)月時(shí)，達(dá)雷妥尤單抗單藥可使近1/3的復(fù)發(fā)難治MM患者達(dá)到血液學(xué)緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，中位OS時(shí)間長達(dá)20.1個(gè)月。最新的聯(lián)合分析顯示，中位隨訪時(shí)間為36.6個(gè)月時(shí)，接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的患者，中位OS達(dá)到20.5個(gè)月。

Luo(2018)[10]通過網(wǎng)狀Meta分析對復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物的臨床療效進(jìn)行了比較總結(jié)，由研究結(jié)果可見，不管是緩解率還是無疾病進(jìn)展時(shí)間，達(dá)雷妥尤單抗的療效都排在前列。

3.2 國外已上市、中國未上市的復(fù)發(fā)難治MM的治療藥物及方案對于復(fù)發(fā)難治MM患者，國際上還有諸如卡非佐米，伊沙妥昔單抗等藥物可以用于治療。而這些藥物目前尚未在中國上市。

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第三部分：多學(xué)科合作在多發(fā)性骨髓瘤診治中的價(jià)值

1 MDT的作用與意義

多發(fā)性骨髓瘤(multipie myeloma,MM)是一個(gè)可累積全身多個(gè)系統(tǒng)的疾病，大多數(shù)患者的治療，是以延長壽命、緩解骨痛、提高生活質(zhì)量為目的[1,2]。MM發(fā)病年齡較晚，老齡患者常合并各種慢性病[3]，需要不同的藥物治療。因此對于老年患者用藥、抗腫瘤治療的毒性管理、藥物相互作用篩查、以及依從性等各方面的治療管理顯得尤為重要。此外，MM的并發(fā)癥包括高鈣血癥、骨病、腎功能不全、感染、貧血、血栓、高黏滯綜合征及淀粉樣變性等[1,2]，涉及不同系統(tǒng)，需要一個(gè)綜合的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行診療。因此，早在2003年，英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所(National Institute for Clinical Excellence)即提出，在MM診療過程中，應(yīng)該引入多學(xué)科合作(multidisciplinary team,MDT)以加強(qiáng)對患者的治療管理，在后續(xù)的指南中又反復(fù)強(qiáng)調(diào)[4,5]。

2 MDT的工作模式

2.1 MDT在MM診療中的作用MDT在MM診療中起到兩方面的作用：其一是在疾病診斷時(shí)，需要MDT對于患者的診斷進(jìn)行討論并確定。在英國NICE 2003年發(fā)布的文件中，明確寫出：“所有的診斷必須由適當(dāng)?shù)腗DT給出或復(fù)核”。其二，MDT在疾病的治療管理，所有的治療方案都應(yīng)該根據(jù)患者的個(gè)人情況與個(gè)體因素進(jìn)行[4]。

2.2 MDT成員組成MDT診療模式需要各個(gè)學(xué)科在所構(gòu)建的平臺內(nèi)相互溝通、共同協(xié)作，最終使患者臨床獲益。多發(fā)性骨髓瘤的治療也需要在MDT診療模式中開展：

(1)血液/腫瘤科 MM患者的主要治療科室。

(2)外科/骨科 骨骼是MM主要侵襲和破壞的部位，外科手術(shù)可用于長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓和脊柱不穩(wěn)定等。注射骨水泥的脊柱成形術(shù)可恢復(fù)部分患者的身高，緩解臨床癥狀。

(3)臨床藥師 臨床藥師作為MDT中的一員，具有自身藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，通過藥學(xué)干預(yù)、個(gè)體化用藥等方式參與住院患者的藥物治療，通過藥物重整、用藥教育、協(xié)助開展腫瘤姑息治療門診、口服化療藥物管理等方式參與院外患者的藥物治療，以提高患者的用藥依從性；同時(shí)，腫瘤專科臨床藥師還通過參與建立計(jì)算機(jī)醫(yī)囑錄入系統(tǒng)、參與制訂和推廣院內(nèi)相關(guān)指南、參與細(xì)胞免疫治療臨床試驗(yàn)、進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測等方式來提高處方審核的效率以及用藥的合理性。治療過程中及時(shí)評估和監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，并及時(shí)提供新藥臨床試驗(yàn)信息等。

(4)抗感染 感染是導(dǎo)致MM患者死亡的主要因素，未控制的MM與MM的治療均可能會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏與免疫球蛋白低下[6]。此外，MM的主要治療藥物硼替佐米在治療中容易出現(xiàn)帶狀皰疹再激活的情況，在治療過程應(yīng)考慮給予抗病毒藥進(jìn)行預(yù)防。

(5)疼痛管理 骨痛是MM最常見的臨床表現(xiàn)，緩解骨痛也是MM治療最主要的目標(biāo)之一，應(yīng)盡量使患者能夠起床活動(dòng)。此外還有治療相關(guān)的神經(jīng)痛，因此疼痛管理醫(yī)師/藥師是MM支持治療中非常重要的一個(gè)分支。

(6)老年科 由于MM患者發(fā)病年齡較高，因此在治療和用藥過程中，需要關(guān)注老年患者特殊的病理生理特征、合并癥、用藥特點(diǎn)等情況，進(jìn)行用藥管理。

(7)放射科 進(jìn)行診斷與治療評估等工作，局部放療與姑息放療可以緩解骨痛。

(8)營養(yǎng)科 針對腫瘤、感染、腎功能不全、貧血等各種臨床情況制定適宜的營養(yǎng)支持方案。

(9)心內(nèi)科 MM的化療方案中涉及蒽環(huán)類藥物，需關(guān)注治療相關(guān)的急性和慢性心臟毒性。硼替佐米在臨床應(yīng)用中也會(huì)出現(xiàn)急性充血性心力衰竭或心功能惡化等心臟不良反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)由心內(nèi)科醫(yī)師在治療前后及時(shí)評估與監(jiān)測患者的心功能，關(guān)注抗腫瘤治療的心臟安全性問題。

(10)中醫(yī) 中華醫(yī)學(xué)雜志于2019年7月發(fā)布了《多發(fā)性骨髓瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》，從中醫(yī)角度探討了在MM支持治療中的作用及常用藥，其中對于MM治療相關(guān)的周圍神經(jīng)病變還可考慮中醫(yī)外治法，如艾炙、穴位注射、中藥熏洗等。中醫(yī)中藥作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，結(jié)合我國的國情，中醫(yī)在MDT中也可發(fā)揮積極的作用[7]。

(11)心理 MM可能會(huì)從心理和社會(huì)等方面影響患者及其照護(hù)者，因此可以由專業(yè)的精神科醫(yī)師或心理咨詢師對其心理狀態(tài)進(jìn)行評估，并適當(dāng)提供相應(yīng)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題咨詢服務(wù)，提供社會(huì)支持團(tuán)體與福利信息等。

(12)姑息治療 姑息治療可幫助患者及其家屬選擇最適宜的治療/支持方案，姑息放療多用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫等。

2.3 臨床藥師在MDT診療模式中的重要性藥師通過參與MDT加入MM治療管理團(tuán)隊(duì)，對患者的藥物治療提供專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)。工作模式可包括定期開展MDT，以及對患者藥物治療的全程化管理，如藥品供應(yīng)、使用、處方審核、合理性點(diǎn)評、療效評價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測與上報(bào)、門診隨訪、患者教育以及依從性管理等。

(1)共同制定治療方案 尋找最適宜的治療方案。盡管大劑量化療方案是首選的方案，但許多MM患者因發(fā)病年齡高、合并癥多、基礎(chǔ)狀態(tài)較差而無法耐受。此外，隨著新治療手段的不斷涌現(xiàn)、以及新臨床試驗(yàn)層出不窮，如何選擇治療方案、決定治療順序、確定移植的指征與時(shí)機(jī)等也是重要的問題。因此，每個(gè)MM患者的治療方案都應(yīng)當(dāng)由MDT制定或評價(jià)，由腫瘤?？扑帋熯M(jìn)行醫(yī)囑審核[8]，如遴選藥品、用法用量、溶媒選擇、給藥途徑、給藥療程等是否適宜。

(2)協(xié)助管理并發(fā)癥 MM治療常見并發(fā)癥包括高鈣血癥、腎功能不全、感染、骨骼病變、高黏滯血癥、血栓與淀粉樣變等。

(3)不良反應(yīng)的預(yù)測、預(yù)防和處理 計(jì)劃使用大劑量化療方案的患者，其進(jìn)行誘導(dǎo)化療的目標(biāo)是快速獲得最大緩解率、盡量避免毒性反應(yīng)、以及保護(hù)造血干細(xì)胞功能。關(guān)注常見的不良反應(yīng)，及時(shí)處理不良反應(yīng)，并在下一周期進(jìn)行適宜的劑量調(diào)整。

常見的化療不良反應(yīng)包括：粒細(xì)胞減少、貧血、肝腎功能損傷、感染、血栓等[8,9]。

(4)開展藥物重整，避免有害的藥物相互作用 對于MM患者，由于中位發(fā)病時(shí)間較晚，因此經(jīng)常合并各種慢性病用藥，對于入院患者可由藥師對患者進(jìn)行藥物重整，并對老年患者用藥進(jìn)行評價(jià)，篩選高風(fēng)險(xiǎn)藥物與相互作用。

(5)參與新藥臨床研究 隨著新藥不斷問世，多骨瘤的治療也在不斷進(jìn)展。最新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中，對于無癥狀MM、復(fù)發(fā)MM、以及原發(fā)耐藥MM的治療，均推薦參加臨床試驗(yàn)。因此，及時(shí)了解新進(jìn)展與新療法，告知患者最新的臨床研究機(jī)會(huì)，也是MDT可以開展的工作。

(6)進(jìn)行患者教育，提高藥物治療依從性 對患者及其照護(hù)者提供信息支持與患者教育，對于患者進(jìn)行治療方案的選擇并提高依從性非常必要。MM對患者及其照護(hù)者的影響可能是多方面的，包括軀體、心理、社會(huì)等，因此應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者不同情況提供相應(yīng)的信息與支持。

患者教育的內(nèi)容包括[8]：①讓患者及其家庭了解MM，并清楚治療的目標(biāo)與風(fēng)險(xiǎn)，尤其是MM尚無法被治愈；②該患者的治療方案由MDT進(jìn)行探討并同意；③告知可選擇的臨床試驗(yàn)；④可提供支持的社會(huì)團(tuán)體；⑤疾病的癥狀及治療副反應(yīng)；⑥誤工或致殘風(fēng)險(xiǎn)；⑦社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題咨詢，提供醫(yī)保與福利信息等。

2.4 MDT組織管理與質(zhì)量控制成立MM治療的MDT診療模式，制定MDT工作制度、操作流程、診療規(guī)范與質(zhì)控指標(biāo)，對MDT活動(dòng)內(nèi)容與質(zhì)量進(jìn)行記錄與評價(jià)。保證MDT效率和質(zhì)量，提高M(jìn)DT診療水平。

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第四部分：提高多發(fā)性骨髓瘤藥物治療可及性的政策舉措和建議

1 對藥物可及性的定義

藥物可及性是指患者能夠以適當(dāng)?shù)姆绞?、可承?dān)的價(jià)格，及時(shí)地獲得合理的藥物治療來改善病情和健康狀況[1]。

有藥可治是藥物可及性的第一步。對于特定的治療領(lǐng)域，尤其是癌癥等難治疾病，目前仍在不斷探索創(chuàng)新療法、開發(fā)創(chuàng)新藥物的階段。藥物從研發(fā)到獲批上市通常經(jīng)歷數(shù)十年的時(shí)間，而在獲得監(jiān)管部門的上市批準(zhǔn)后，藥物仍然面臨患者是否“用得起”的問題。對于創(chuàng)新藥物的可及性，有效的藥品價(jià)格形成機(jī)制和報(bào)銷政策框架將會(huì)是解決藥品可及性的關(guān)鍵步驟。

2 審批制度的改革

2.1 中國近年來審批制度的改革大大促進(jìn)了新藥的研發(fā)和上市2015年國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)，提及在藥品醫(yī)療器械注冊方面，需要改善審評審批流程效率低下、臨床急需新藥的上市審批時(shí)間過長等問題，提出了提高審評質(zhì)量、效率與透明度，鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新等一系列目標(biāo)[2]。此后，多項(xiàng)改善臨床試驗(yàn)管理，加快上市審評審批的政策不斷出臺(見圖1)。隨著醫(yī)療體制和藥品監(jiān)管制度的改革，我國藥品的審評審批過程正逐步改善，與國際接軌。

2.2 政策改變?yōu)閯?chuàng)新藥品提供了諸多加快上市的渠道藥品評審中心根據(jù)藥品臨床急需程度和臨床證據(jù)強(qiáng)弱進(jìn)行優(yōu)先審批(見圖2)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年CDE共納入313件注冊申請進(jìn)入優(yōu)先審批程序，其中28%為國際同步申報(bào)，23%具有明顯臨床價(jià)值，11%和9%分別為兒童用藥和罕見病用藥[3]。2018年以通用名計(jì)共有106個(gè)品種通過上市批準(zhǔn)，其中83個(gè)為優(yōu)先審批[3]。受政策鼓勵(lì)，新藥審評審批速度還在不斷加快。2019年12月1日起新修定的《藥品管理法》實(shí)施，其中明確規(guī)定，國家鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥，鼓勵(lì)境內(nèi)外新藥同步上市。2019年，193件藥品獲得注冊審批優(yōu)先審評資格[4]。截至目前，共有51種新藥正式獲批包括39個(gè)進(jìn)口新藥和12個(gè)國產(chǎn)新藥，其中14個(gè)藥品為第一批臨床急需境外藥品目錄中的品種，適應(yīng)證涵蓋腫瘤、罕見病等多領(lǐng)域。

2.3 藥品評審中心審核效率大幅提升根據(jù)CDE公開文件顯示，腫瘤藥物的審評時(shí)間從2016年的21.6個(gè)月大幅縮短到8個(gè)月，且獲批品種逐年增多，其中73%為優(yōu)先審批(見圖3)。藥物進(jìn)口批準(zhǔn)不斷加快，新藥上市時(shí)間相較美國和歐盟的滯后期顯著縮短，以多發(fā)性骨髓瘤為例，來那度胺在FDA批準(zhǔn)后8年才通過國內(nèi)審評，而創(chuàng)新藥品伊沙佐米和達(dá)雷妥尤單抗分別縮短到了3～4年(見表1)。

表1 多發(fā)性骨髓瘤藥物國內(nèi)外獲批時(shí)間

2.4 特殊審批達(dá)雷妥尤單抗一次性進(jìn)口2018年12月，國家藥監(jiān)總局批復(fù)上海市藥監(jiān)局申請，同意為一骨髓瘤晚期患者進(jìn)口境外上市藥品達(dá)雷妥尤單抗。此次批準(zhǔn)的是上海仁濟(jì)醫(yī)院為晚期腫瘤患者一次性進(jìn)口未上市的達(dá)雷妥尤單抗的申請，在上海屬首次。在新藥上市前通過特殊通道為無藥可治的患者帶來治療希望，展示了我國藥監(jiān)局對患者臨床需求的高度重視和創(chuàng)新藥品的肯定。

3 醫(yī)保政策動(dòng)態(tài)

隨著監(jiān)管機(jī)制不斷改革，在推動(dòng)藥品創(chuàng)新的系統(tǒng)性工作中，完善的醫(yī)療保障體制將是提高藥物可及性的關(guān)鍵步驟。我國基本醫(yī)保覆蓋率逐年提升，接近實(shí)現(xiàn)全民覆蓋?；踞t(yī)療保險(xiǎn)基金的壓力也在不斷增加，然而許多創(chuàng)新藥物仍未被納入醫(yī)保，因此醫(yī)保基金的合理使用以及覆蓋更多創(chuàng)新藥是未來主要挑戰(zhàn)。

3.1 醫(yī)保目錄結(jié)構(gòu)調(diào)整，創(chuàng)新藥品談判降價(jià)，切實(shí)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)目前醫(yī)保目錄范圍仍在逐步擴(kuò)大，基本藥物、癌癥及罕見病等重大疾病治療用藥、慢性病、兒童用藥及急救搶救用藥是重點(diǎn)領(lǐng)域。自2017以來醫(yī)保目錄開始動(dòng)態(tài)調(diào)整，17年談判及18年談判分別納入了36個(gè)和17個(gè)品種，平均價(jià)格降幅分別為36%和63%，對于提高參保人員用藥保障水平、保證基金平穩(wěn)運(yùn)行發(fā)揮了重要作用。

在進(jìn)入醫(yī)保目錄后，藥品的可及性將大大提高。以多發(fā)性骨髓瘤治療藥物為例，根據(jù)艾昆緯《中國醫(yī)院藥品統(tǒng)計(jì)報(bào)告》：萬珂?(硼替佐米)、瑞復(fù)美?(來那度胺)、恩萊瑞?(伊沙佐米)三種創(chuàng)新藥物在進(jìn)入醫(yī)保后，患者自付藥品治療月費(fèi)用下降約90%，患者負(fù)擔(dān)的減少使得更多多發(fā)性骨髓瘤患者使用了這些談判藥品。

3.2 建議進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的配備使用，使得更多患者真正獲益隨著公立醫(yī)院綜合改革的穩(wěn)步推進(jìn)，醫(yī)院逐漸加強(qiáng)了對醫(yī)療費(fèi)用的控制，不管是2017—2018年對藥占比的考核，還是2019年1月推出的三級公立醫(yī)院績效考核指標(biāo)都對創(chuàng)新藥物在臨床的使用產(chǎn)生了負(fù)面影響。一方面由于創(chuàng)新藥物價(jià)格普遍較高，藥品入院存在阻力，另一方面在臨床上需要使用時(shí)，醫(yī)師往往考慮控制費(fèi)用而讓患者通過社會(huì)渠道購藥，但外購藥可能不在醫(yī)保報(bào)銷范圍，需要完全自費(fèi)承擔(dān)。這樣的窘境，在用藥費(fèi)用本就相對較高的腫瘤領(lǐng)域尤為突出。

2018年10月國家醫(yī)療保障局發(fā)布《關(guān)于將17種抗癌藥納入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍的通知》，同年11月，國家醫(yī)療保障局辦公室、人力資源社會(huì)保障部辦公廳、國家衛(wèi)生健康委辦公廳聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于做好17種國家醫(yī)保談判抗癌藥執(zhí)行落實(shí)工作的通知》，其中要求各地醫(yī)保、人力資源社會(huì)保障和衛(wèi)生健康部門要采取措施，做好談判藥品的供應(yīng)保障工作。明確醫(yī)保部門開展2018年醫(yī)療機(jī)構(gòu)年底費(fèi)用清算時(shí)，談判藥品費(fèi)用不納入總額控制范圍，對合理使用談判藥品的費(fèi)用要按規(guī)定單獨(dú)核算保障；在制定2019年總額控制指標(biāo)時(shí)，統(tǒng)籌考慮談判藥品合理使用等因素，及時(shí)調(diào)整基金支付額度，保障醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品供應(yīng)和患者用藥需求；并要求不得以費(fèi)用總控、“藥占比”和醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本用藥目錄等為由影響談判藥品的供應(yīng)與合理用藥需求。雖然通知精神體現(xiàn)了黨中央、國務(wù)院對減輕患者用藥負(fù)擔(dān)的決心，但由于各種復(fù)雜原因，各地的執(zhí)行落實(shí)程度不一，特別是2019年三級公立醫(yī)院績效考核指標(biāo)出臺后，并未針對其中部分指標(biāo)的計(jì)算做出詳細(xì)解釋，使得三級公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)在執(zhí)行過程中存在諸多疑惑，如在計(jì)算門診次均藥品費(fèi)用增幅、住院次均藥品費(fèi)用增幅時(shí)是否剔除國家醫(yī)保談判抗癌藥的部分。

2019年國家醫(yī)保藥品目錄準(zhǔn)入談判，共97個(gè)藥品談判成功并確定了支付標(biāo)準(zhǔn)，納入醫(yī)保乙類范圍，國家醫(yī)療保障局和衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)文，文件要求各定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)功能定位、臨床需求和診療能力等及時(shí)配備、合理使用，不得以醫(yī)?？傤~控制、醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄數(shù)量限制、藥占比等為由影響談判藥品配備、使用。各定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要根據(jù)目錄調(diào)入、調(diào)出藥品情況，及時(shí)召開專門的藥事管理會(huì)議，對本醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化。

醫(yī)院考核的很多指標(biāo)依然影響談判藥品的落地，如醫(yī)療費(fèi)用增長率、DGRs付費(fèi)、次均費(fèi)用、基本藥物使用率等。

4 特藥專業(yè)藥房(DTP)在創(chuàng)新藥物可及性中的作用

特藥專業(yè)藥房在我國處于起步階段，近年來由于政策鼓勵(lì)支持，許多省市已開展通過定點(diǎn)特藥藥房進(jìn)行醫(yī)保統(tǒng)籌報(bào)銷，以緩解由于藥占比等指標(biāo)原因藥品無法在醫(yī)院可及的情況。

4.1 特藥專業(yè)藥房快速發(fā)展，為患者提供便捷購藥渠道目前我國1280余家特藥藥房，主要分布在東部沿海地區(qū)，銷售量過百億，由華潤、上海醫(yī)藥、國大藥房等幾家全國醫(yī)療零售龍頭企業(yè)占據(jù)主要市場。雖然特藥藥房不斷涌現(xiàn)，但目前中國特藥藥房的發(fā)展尚不規(guī)范，缺乏準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。

目前很多省市、統(tǒng)籌區(qū)采用的醫(yī)院單通道報(bào)銷，沒有特藥藥房這個(gè)通道。

4.2 特藥專業(yè)藥房仍存在諸多挑戰(zhàn)與障礙患者對于院外購藥無法報(bào)銷和院外藥房專業(yè)服務(wù)的不信任可能是院外渠道購藥的阻力之一。目前，專業(yè)藥房與報(bào)銷之間的聯(lián)動(dòng)尚未完善，大部分省市尚未開通特藥統(tǒng)籌報(bào)銷的“雙渠道”。即使商業(yè)保險(xiǎn)投保率不斷上升，商保用戶如何高效快速通過特藥專業(yè)藥房購藥，需要藥企、商保以及藥房各方共同協(xié)商。另外，高速擴(kuò)張的特藥藥房需要大量執(zhí)業(yè)藥師，缺乏高資質(zhì)人才將導(dǎo)致專業(yè)化服務(wù)不足等問題。在醫(yī)療數(shù)據(jù)逐步電子化的趨勢下，特藥藥房的數(shù)據(jù)如何與院內(nèi)EMR和醫(yī)保數(shù)據(jù)庫有效打通也是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)

[1]WHO.Access to medicines [EB/OL].(2009).https://www.who.int/mediacentre/news/statements/2009/access-medicines-20090313/en/.

[2]國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 [EB/OL].(2015).http://www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm.

[3]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.2018年度藥品審評報(bào)告 [EB/OL].(2019).http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/338621.html.

[4]國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)人表示鼓勵(lì)境內(nèi)外新藥同步上市 [EB/OL].(2020).http://www.gov.cn/xinwen/2020-01/11/content_5468231.htm.

第五部分：建議開展藥物上市后再評價(jià)，研究結(jié)果支持政策決策，加快創(chuàng)新藥可及

1 開展基于真實(shí)世界的創(chuàng)新藥物的安全性、有效性研究和特殊人群研究

真實(shí)世界證據(jù)作為上市后藥品監(jiān)測、評價(jià)與決策引起了各領(lǐng)域的熱烈討論，也受到了醫(yī)療衛(wèi)生和監(jiān)管決策部門的重視。在全球范圍內(nèi)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)正在越來越廣泛地被應(yīng)用于藥物及醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)、評價(jià)以及監(jiān)管決策過程，也用于疾病管理和指南制定、醫(yī)療質(zhì)量的監(jiān)控、醫(yī)保政策制定等領(lǐng)域[1,2]。中國真實(shí)世界研究也正在逐步開展，主要為國際多中心試驗(yàn)的中國研究點(diǎn)，此外數(shù)據(jù)庫多用的是疾病登記注冊和電子病歷數(shù)據(jù)庫，且主要集中在腫瘤和心血管疾病領(lǐng)域，具體數(shù)據(jù)見圖1。

藥物上市后的真實(shí)世界研究作為臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充，部分解決傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，或干預(yù)措施與實(shí)際醫(yī)療環(huán)境不相符合等局限性，尤其是罕見病藥物。從監(jiān)管來看，真實(shí)世界證據(jù)也正在逐漸被審批部門采納。2019年5月國家藥品審評中心公開征求關(guān)于《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》意見，真實(shí)世界數(shù)據(jù)將作為創(chuàng)新藥快速審批決策中的重要證據(jù)。2020年1月，《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評指導(dǎo)原則(試行)文件正式出臺》。

2 藥物上市后真實(shí)世界研究探討藥物療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)效益

傳統(tǒng)藥物上市后的監(jiān)測評價(jià)主要關(guān)注藥物不良反應(yīng)與安全性，如我國2015年建立的中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(China Hospital Pharmacovigilance system,CHPS)，基于部分醫(yī)院的電子病歷數(shù)據(jù)主動(dòng)發(fā)現(xiàn)藥物安全信號。此外，根據(jù)臨床試驗(yàn)獲批的藥物在臨床實(shí)踐上療效可能有差異，用藥方案也可能有調(diào)整，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案科學(xué)性進(jìn)行更全面的評估。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)同樣可以用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的評估，尤其是從醫(yī)保支付方合理使用基金的角度，可以借助真實(shí)世界證據(jù)來評估藥物價(jià)值，精確定位目標(biāo)人群，使醫(yī)療資源能夠更加合理分配。

3 真實(shí)世界研究在中國的挑戰(zhàn)

真實(shí)世界研究基于完整、高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且依賴于復(fù)雜的流行病學(xué)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法。數(shù)據(jù)質(zhì)量問題是我國真實(shí)世界研究的一大挑戰(zhàn)，目前較為廣泛使用的醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫和醫(yī)保數(shù)據(jù)庫都存在數(shù)據(jù)來源不確定性、數(shù)據(jù)缺失等問題，同時(shí)缺乏對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的規(guī)范[3]。另一挑戰(zhàn)在于真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)方法，如何使用流行病學(xué)設(shè)計(jì)出可信且可行的真實(shí)世界研究方案，精確追蹤患者臨床結(jié)局，是應(yīng)對挑戰(zhàn)的關(guān)鍵問題[4]。

未來真實(shí)世界研究的發(fā)展亟需國家制定更為清晰的政策框架，明確真實(shí)世界研究以及真實(shí)世界證據(jù)評估技術(shù)，加強(qiáng)學(xué)術(shù)和業(yè)界的交流。

參考文獻(xiàn)

[1]孫鑫.真實(shí)世界證據(jù)助推藥械評價(jià)與監(jiān)管決策[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2019,19(05):23-28.

[2]孫鑫.基于真實(shí)世界證據(jù)的上市后藥品評價(jià)技術(shù)框架體系:思考與建議[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2018,18(4):277-283.

[3]Xin Sun.Production of trustworthy real-world data and evidence in China[EB/OL].2018.https://blogs.bmj.com/bmj/2018/11/06/production-oftrustworthy-real-world-data-and-evidence-in-china/.

[4]Xin Sun.Real world evidence:experience and lessons from China[J].BMJ,2018,360(4):1580-1580.

參與研究成員(按照姓氏拼音首字母排序)

岑溪南(北京大學(xué)第一醫(yī)院血液科)、程彥文(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院藥學(xué)部)、蔡本志(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院藥學(xué)部)、戴媛媛(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)、杜光(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院咸寧分院)、董梅(黑龍江省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、封衛(wèi)毅(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、姜明燕(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)、陸瑤華(上海第六人民醫(yī)院藥劑科)、冷萍(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、劉向紅(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院藥學(xué)部)、李桂茹(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部)、孫明輝(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部)、文柳靜(天津市腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、王曉丹(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院藥劑科)、武明芬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部)、夏忠軍(中山大學(xué)腫瘤防治中心血液科)、楊菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部)、楊麗(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科)、張海英(北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科)、趙志剛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部)

致謝人員(按照姓氏拼音首字母排序)

高茗(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)、郭丹(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥劑科)、海鑫(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)、韓冰(復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院藥劑科)、黃平(湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、闞連娣(浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院藥學(xué)部)、李東鋒(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)、劉向榮(湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)部)、劉曉琰(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科)、彭莉蓉(西安市中心醫(yī)院藥學(xué)部)、錢文璟(深圳市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部)、沈愛宗(中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科)、宋鐘娟(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科)、陶紅慧(上海市第九人民醫(yī)院黃浦分院藥劑科)、吳東方(武漢大學(xué)中南醫(yī)院藥學(xué)部)、吳飛華(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九人民醫(yī)院藥劑科)、吳寅(西安高新醫(yī)院藥劑科)、肖洪濤(四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、楊志福(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥學(xué)部)、張軍(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院藥劑科)、張抗懷(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、張鵬(陜西省人民醫(yī)院藥學(xué)部)、周伯庭(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部)