IgG4相關(guān)性腎病的臨床特點(diǎn)

張慧儒　張俊敏

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·綜述與講座·

IgG4相關(guān)性腎病的臨床特點(diǎn)

張慧儒張俊敏

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院血液內(nèi)科(張慧儒),檢驗(yàn)二科(張俊敏)

【摘要】IgG4相關(guān)性腎病是近年發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫性疾病，其確切發(fā)病機(jī)制不清，該病臨床上多變現(xiàn)為蛋白尿，急、慢性腎衰竭，病理上表現(xiàn)為腎小管損傷，影響上可見(jiàn)腎皮質(zhì)多發(fā)性病灶，該病對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。本文就IgG4相關(guān)性腎病做一介紹，加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

【關(guān)鍵詞】IgG4相關(guān)性疾病,腎病;腎病理;腎衰竭

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是伴隨著對(duì)自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis，AIP)的發(fā)現(xiàn)而發(fā)現(xiàn)的。2001年發(fā)現(xiàn)血清中IgG4水平在自身免疫性胰腺炎患者中顯著升高并且局部浸潤(rùn)，因此IgG-RD引起了人們的關(guān)注。2010年Takahashi等[1]提出了IgG4相關(guān)性疾病，并逐漸認(rèn)識(shí)到IgG4疾病是以IgG4 水平在血清升高和受累的組織中有大量浸潤(rùn)，并使浸潤(rùn)組織逐漸纖維化的慢性過(guò)程。IgG4主要累及胰腺，另外還有肺臟、肝臟、淚腺、甲狀腺、腮腺、膽管、前列腺、膽管、淋巴結(jié)、消化道、腹膜后組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多器官受累及[2]。Stone等[3]提出了IgG4相關(guān)性疾病的正式名稱(chēng)。若腎臟被IgG4累及，則稱(chēng)為IgG4 相關(guān)性腎病(IgG4-relatecd kidney disease)。腎臟可以分為腎小球、腎小管、腎血管和腎間質(zhì)，IgG4相關(guān)性腎病主要是腎小管-腎間質(zhì)受累及，通

常也稱(chēng)之為IgG4-小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)，腎血管和腎小球很少被累及。由于其特殊的血清、組織病理及影像學(xué)表現(xiàn)，所以近年頗受關(guān)注。為了大家能夠更好的認(rèn)識(shí)IgG4相關(guān)性腎病，下面就IgG4相關(guān)性腎病的發(fā)病年齡、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、血清及影像學(xué)特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療以及以后做一綜述，以便更好的認(rèn)識(shí)IgG4-RKD疾病。

1發(fā)病年齡及地域特征

IgG4相關(guān)性腎病以中老年男性居多[4]，年齡50～70歲[5]，據(jù)陳罡等[6]研究發(fā)現(xiàn)年齡均在50～75歲。目前尚無(wú)大量的數(shù)據(jù)資料提供回顧性研究，所以人群的確切發(fā)病率和患病率尚不明確。多數(shù)患者表現(xiàn)為腎功能不全，急性或慢性表現(xiàn)，或小劑量蛋白尿，少數(shù)患者伴有鏡下血尿。該病與人種和地域的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。

2發(fā)病機(jī)制

目前尚無(wú)確切IgG4相關(guān)性腎炎發(fā)病機(jī)制的探討，均集中在對(duì)IgG4相關(guān)性胰腺炎的研究。雖然目前尚未見(jiàn)報(bào)道IgG4的發(fā)病具有家族性。Chang等[7]對(duì)自身免疫性胰腺炎(AIP)患者主要組織相容性抗原以及單倍體的研究，發(fā)現(xiàn)二者在結(jié)構(gòu)上擁有高度的同祖性，并且該病患者血清中的IgG4高低與該易感染基因的數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)IgG4與多種自身免疫性疾病均有關(guān)。Parkdo等[8]對(duì)基因的研究發(fā)現(xiàn)，并不能排除該病可能具有遺傳性及家族性?xún)A向?，F(xiàn)在多數(shù)人傾向?qū)IP分為兩型，其中只有某一型與IgG4-RD具有相關(guān)的疾病譜。據(jù)Parkdo等[8]報(bào)道，AIP患者血清中發(fā)現(xiàn)抗乳鐵蛋白抗體、胰腺蛋白酶原抗體以及抗碳酸酐酶等抗體，所以由此得出伴有IgG4沉積的自身免疫性胰腺炎可能是通過(guò)免疫機(jī)制引起的。有學(xué)者認(rèn)為，IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)生與Th1/Th2細(xì)胞的失衡有關(guān)，Th1分泌IL-2、INF-γ、TNF-α參與免疫反應(yīng)誘導(dǎo)免疫性疾??；Th2分泌IL-4、IL-2、IL-6、 IL-5、IL-10，加促體液免疫反應(yīng)[9,10]，自身免疫性疾病的發(fā)生可能與Th1/Th2的失衡相關(guān)。Zen等[11]研究發(fā)現(xiàn)在IgG4-RD 患者中，多具有過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏反應(yīng)等過(guò)敏癥狀，進(jìn)一步檢測(cè)其血清發(fā)現(xiàn)血清中嗜酸粒細(xì)胞及IgE 水平均明顯高于正常人，經(jīng)治療后血清中的IgG、IgE均明顯下降，由此使人想到了IgG4-RD可能是與過(guò)敏有關(guān)的。Takeuchi等[12]根據(jù)人類(lèi)的碳酸酐酶-Ⅱ與H.pylori α-碳酸酐酶具有同構(gòu)體，但該同構(gòu)體是否具有致病性尚未得到證實(shí)，進(jìn)一步又發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡上皮與H.pylori具有同源性[10]，胰腺腺泡上皮細(xì)胞泛素蛋白連接酶與H.pylori的纖溶酶原結(jié)合蛋白(PBP)也具有同祖性，90%多的自身免疫性胰腺炎患者血清中H.pylori的纖溶酶原結(jié)合蛋白抗體也是陽(yáng)性，由此使人們想到了，被H.pylori感染的患者會(huì)通過(guò)模仿引誘異常的自身免疫疾病，導(dǎo)致組織破壞和炎性反應(yīng)，從而發(fā)生AIP。所以IgG4相關(guān)性疾病可能與H.pylori感染有關(guān)。另外，有學(xué)者提出了許多其他學(xué)說(shuō)，諸如與長(zhǎng)期暴露于石棉的粉塵中，可以引發(fā)IgG4-RD等[13]。在人體中，免疫球蛋白共有4種亞型，其中IgG4的數(shù)量最低，不到5%，IgG1的數(shù)量最高，占到了1/2以上。IgG4由于具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使它產(chǎn)生了不同的反應(yīng)特點(diǎn)。它具有2個(gè)獨(dú)特的抗原結(jié)合位點(diǎn)，使它可以具有雙特異性地與兩個(gè)不同的抗原結(jié)合；它的受體結(jié)合位點(diǎn)Fc段與其他的IgG亞型交聯(lián)后，可以阻滯Fc受體與其他受體的連接；IgG4Fc與補(bǔ)體結(jié)合可以抑制炎性反應(yīng)，激活補(bǔ)體能力減弱，所以IgG4-RD患者血清中IgG4水平是明顯增高的。有人分析其增高的原因是由于IgG4可以一種損害性免疫球蛋白破壞組織，另外一種說(shuō)法認(rèn)為該抗體是由于某種原因不明的炎癥刺激機(jī)體，產(chǎn)生免疫反應(yīng)而繼發(fā)形成的。目前多數(shù)學(xué)者支持后一種觀(guān)點(diǎn)[14]。總之，發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)眾多，不能統(tǒng)一，確切發(fā)病機(jī)制尚在探索中。

3病理表現(xiàn)

IgG4相關(guān)性腎病的臨床多表現(xiàn)為微量-腎病范圍蛋白尿，白蛋白降低，急、慢性腎衰[15]，血中以IgG4增高為特征，病理上表現(xiàn)為小管間質(zhì)性腎炎，光鏡下小管間質(zhì)性炎癥，彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，偶有少量的嗜酸性細(xì)胞。炎細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)部分腎小管毀損，多數(shù)腎小管萎縮，僅殘留基底膜，陽(yáng)性的IgG4增高>10/HPF，80%表現(xiàn)為熒光或電鏡表現(xiàn)為腎小球基底膜有免疫復(fù)合物沉積、增厚；免疫熒光顯示沿腎小球基底膜顆粒樣沉積的C3、IgG、λ及κ鏈，少見(jiàn)C1q 及IgM。電鏡則可見(jiàn)在間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)部位的電子致密物沉積[15,16]。現(xiàn)在對(duì)IgG4-RKD 是否引起腎小球病變尚無(wú)一致意見(jiàn)。多數(shù)認(rèn)為腎小球正常或輕度的細(xì)胞增生或系膜基質(zhì)增厚，慢性腎衰者可見(jiàn)球性硬化，合并膜增殖性腎炎和膜性腎病的僅有少數(shù)報(bào)道[17-19]。另外，IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化導(dǎo)致急性腎衰2例報(bào)道，經(jīng)給予激素治療、對(duì)癥治療后腎功能好轉(zhuǎn)[20]。少數(shù)IgG4相關(guān)性腎病的臨床表現(xiàn)為ANCA相關(guān)性腎炎，以臨床與腎功能不成比例的進(jìn)行性惡化，血清MPO抗體、p-ANCA明顯升高，腎活檢示腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死伴新月體形成，小動(dòng)脈管壁纖維素樣壞死[21]。

4輔助檢查

IgG4相關(guān)性腎炎中，多數(shù)是多系統(tǒng)的表現(xiàn)，比如血常規(guī)提示輕中度貧血，45%左右的血中嗜酸性粒細(xì)胞增高，尿常規(guī)潛血陽(yáng)性，尿糖陽(yáng)性，尿蛋白部分陽(yáng)性，尿比重下降，腎小管濃縮功能下降，自身抗體陽(yáng)性，提示IgG4相關(guān)性疾病是一種免疫性疾病。少數(shù)不足30%表現(xiàn)為ANCA陽(yáng)性，但滴度比較低[22，23]。血清補(bǔ)體大約60%的患者表現(xiàn)不同程度的低補(bǔ)體血癥，即C4、C3 降低，腎穿刺和腎病理不同程度的異常，影像學(xué)查CT或PET-CT均有異常表現(xiàn)，多表現(xiàn)為多發(fā)性低密度病灶，雙腎臟可有楔形病灶，表現(xiàn)為圓形或類(lèi)圓形陰影，甚至有的被膜可以被累計(jì)，這種情況一般很少是其他情況的腎小管或腎間質(zhì)原因所造成的；其他還可以表現(xiàn)為腎臟占位性病變，單發(fā)、血管少的占位病變，腎盂壁增厚，腎積水，甚至發(fā)生腎萎縮等變化[24]。多數(shù)IgG4是升高，但各國(guó)設(shè)定的數(shù)值不同,據(jù)張偉等[20]發(fā)現(xiàn)2例患者表現(xiàn)為血清中IgG4高達(dá)7 000～9 000 mg/L。大約有80%患者血清中IgG4升高，但需要注意僅有IgG4升高并非都是IgG4相關(guān)性腎炎所特有，有少數(shù)正常人和少數(shù)8%～12%的胰腺癌患者也可以升高。有的學(xué)者建議可將IgG4的監(jiān)測(cè)用于疾病的治療和復(fù)發(fā)[25,26]。

5診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。若按照2011年日本診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]：(1)有單個(gè)或多個(gè)或各臟器彌漫性或特征性腫大、結(jié)節(jié)、腫瘤、肥厚的表現(xiàn)；(2)血清中IgG4升高≥1 350 mg/L；(3)具有組織病理?yè)p害：①明顯的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞纖維化及浸潤(rùn)改變；② IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，陽(yáng)性IgG4細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野，陽(yáng)性gG4/IgG >40%。滿(mǎn)足以上3個(gè)條件可確診，(1)+(2)疑診，(1)+(3)擬診。但需要除外其他疾病，如惡性疾病、Wegener肉芽腫、Castleman病等。但有人認(rèn)為，若僅僅只有IgG4升高，提示該病的可能性更大。若有以下表現(xiàn)則高度懷疑該?。?1)不明原因的胰腺炎發(fā)作；(2)炎癥性的假瘤；(3)兩側(cè)的淚腺或者腮腺對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)變大；(4)出現(xiàn)了硬化性的膽管炎。若同時(shí)還伴有以下情況，如：過(guò)敏和(或)有纖維化過(guò)程，血中IgG4明顯增高，則IgG4相關(guān)性疾病的可能性會(huì)更大。Raissian等[22]提出更加詳細(xì)診斷的標(biāo)準(zhǔn)，與此大致相同，診斷的陽(yáng)性率也很高，不再贅述。

6臨床表現(xiàn)

陳罡等[6]報(bào)道，該病表現(xiàn)為多臟器受累，于4年間收集了24例患者，年齡50～75歲，該病除泌尿系被累及外，一般多伴有其他臟器受累及，受累臟器在3～6個(gè)，最常見(jiàn)受累器官依次為：胰腺、唾液腺、腹膜后纖維化、肺部累及、淚腺受累、膽道累及、淋巴結(jié)等多個(gè)臟器均可受累。所有患者的CRP均升高，血沉達(dá)100 mm/h，超過(guò)50%的患者合并球蛋白明顯增高，所有患者的血清IgG4高于1 350 mg/L，腎穿刺病理提示間質(zhì)性腎炎，符合IgG4相關(guān)性腎臟病。所有患者均有不同程度的尿蛋白。其中膜性腎病(MN)合并間質(zhì)性腎炎(TIN)1例，系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)1例，因單側(cè)腎體積小而未做腎穿刺檢查2例，尿β2-微球蛋白(β2-MG)升高的9例，以上均提示伴隨腎小管功能受到損傷。21例患者血肌酐升高，最高達(dá)760 μmol/L,3例患者已經(jīng)開(kāi)始透析，有的患者表現(xiàn)為腎后性梗阻，14例有貧血表現(xiàn)，8例腎臟變小。入院后經(jīng)給予激素治療，11例與環(huán)磷酰胺聯(lián)用，1例與他莫昔芬聯(lián)合。對(duì)于梗阻性腎衰患者單用免疫抑制劑，部分放置了引流管。經(jīng)治療后均明16顯好轉(zhuǎn)，其中血肌酐明顯下降>峰值35%的例，50%峰值下降>50%。汪志祥等[28]發(fā)現(xiàn)1例中年男性，以血肌酐升高起病，輕度貧血，尿蛋白(+)，白蛋白輕度降低，肌酐達(dá)222 μmol/L，ESR明顯增快140 mm/h，IgG4明顯高于正常，腎病理診斷為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)腎炎。給予激素治療4個(gè)月，復(fù)查：IgG4恢復(fù)正常，血清肌酐不到130 μmol/L。6個(gè)月后復(fù)查血肌酐恢復(fù)正常。另?yè)?jù)張偉等[20]報(bào)道發(fā)現(xiàn)以急性腎衰竭為臨床表現(xiàn)的2例。其中1例為左側(cè)輸尿管梗阻性腎積水所致的腎衰竭，血肌酐達(dá)300 μmol/L，給予輸尿管支架解除梗阻后血肌酐恢復(fù)正常，但半年后再次反復(fù)，出現(xiàn)少尿，血肌酐達(dá)850 μmol/L，尿糖1(+),尿比重減低，提示腎小管濃縮功能障礙，血紅蛋白84 g/L，出現(xiàn)中度貧血，血小板降低達(dá)72 g/L,血清IgG4將近8 000 mg/L，腹部CT提示腹膜后發(fā)生看纖維化，給予激素40 mg每天一次靜脈治療及血液透析對(duì)癥治療，尿量逐漸增多，達(dá)1 800 ml左右，血肌酐逐漸下降，半月后血肌酐不到120 μmol/L。院外繼續(xù)口服激素，復(fù)查血肌酐恢復(fù)正常達(dá)70 μmol/L,血紅蛋白升至正常達(dá)120 g/L。另外1例老年男性，以血壓高達(dá)180/105 mm Hg，血肌酐升高達(dá)850 μmol/L為主訴入院，血鉀接近7 mmol/L，白蛋白降低，輕度貧血，尿糖陽(yáng)性，腎小管濃縮功能下降，血清IgG4 9 500 mg/L，達(dá)到了無(wú)尿，查PET-CT提示特發(fā)性腹膜后纖維化。立即給予激素及血液透析對(duì)癥治療7 d后血紅蛋白逐漸上升，血肌酐恢復(fù)正常，血清降至IgG4 3 500 mg/L，尿量恢復(fù)正常，院外繼續(xù)口服激素。以上2例均提示激素治療IgG4相關(guān)性腎病有效，均僅僅的3 d內(nèi)即出現(xiàn)血肌酐下降，尿量增多，不到15 d即恢復(fù)正常水平。

7治療及預(yù)后

目前為止，IgG4相關(guān)性疾病尚無(wú)最好的治療的方案。治療方法多來(lái)自于部分案例的報(bào)道。該病的治療是因人而異，或因病而異，而且不同區(qū)域報(bào)道治療方案也大同小異。由于該病是一種自身免疫性疾病，治療方面激素是首選。多數(shù)IgG4相關(guān)性腎病對(duì)激素反應(yīng)良好。如張偉等[20,28]報(bào)道，治療上可口服潑尼松0.6～1.0 mg·kg-1·d-1，持續(xù)半月～1個(gè)月后減量并以最低量維持，減量方法基本同腎病綜合征的方法[20,29,30]；效果不好的，或疾病反復(fù)的也可以聯(lián)合免疫抑制劑治療[20]。高輝等[21]曾應(yīng)用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療ANCA陽(yáng)性的IgG4相關(guān)性腎病，入院時(shí)患者血肌酐達(dá)576 μmol/l，24 h尿蛋白1.74 g，尿糖(++)，血紅蛋白71 g/L，p-ANCA 1∶32陽(yáng)性，髓過(guò)氧化物酶抗體41.5 U/ml，血清IgG4：2.87 g/L，入院后給予血液透析，并做腎穿提示：新月體型腎炎合并IgG4相關(guān)性腎小管-間質(zhì)性腎炎。在透析的基礎(chǔ)上給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，血漿置換，利尿?qū)ΠY治療，治療時(shí)患者血色素達(dá)91 g/L，血肌酐407 μmol/L，口服強(qiáng)的松，脫離透析出院?；颊咴诔鲈汉?個(gè)月左右隨訪(fǎng)過(guò)程中血紅蛋白逐漸上升達(dá)120 g/L，血肌酐降至200 μmol/L，尿糖陰性，尿蛋白陰性，此后繼續(xù)口服強(qiáng)的松60 mg，逐漸減量，環(huán)磷酰胺繼續(xù)應(yīng)用，用法同腎病綜合征。也有報(bào)道對(duì)激素抵抗或依賴(lài)者應(yīng)用美羅華治療[31]，但報(bào)道例數(shù)不多，療效有待于進(jìn)一步觀(guān)察。

總之，目前對(duì)IgG4相關(guān)性疾病研究報(bào)道頗多，但引起該病的確切病因、發(fā)病機(jī)制、病理生理變化、治療方案、預(yù)后等均在進(jìn)一步探討中。IgG4相關(guān)性腎病是一種自身免疫性疾病，該病可以累及全身多個(gè)臟器，胰腺炎受累達(dá)50%，腎臟受累達(dá)5%左右。腎臟受累多表現(xiàn)為輕至中度甚至腎病綜合征范圍的蛋白尿，輕度血尿，有的表現(xiàn)為急慢性腎衰竭，病理上多表現(xiàn)為小管間質(zhì)性腎炎，腎小球或腎血管很少受累及，光鏡下表現(xiàn)為腎小管基底膜增厚或脫落，腎小管上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積。目前診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，治療應(yīng)用激素或聯(lián)合免疫抑制劑。多數(shù)預(yù)后比較好。該病由于患病率低，或既往為大家所不知，但由于我國(guó)人口眾多，日益變化的惡劣環(huán)境條件，所以我國(guó)恐怕有很多的人已經(jīng)患有該病，需要我們及時(shí)去發(fā)現(xiàn)、去認(rèn)識(shí)，提高思想意識(shí)、去診斷和去發(fā)現(xiàn)有效治療措施，提高治愈率，這方便有待于大家做進(jìn)一步研究。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.13.043

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 334.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)13-2059-04

(收稿日期：2016-02-11)