綜合治療局限期小細胞肺癌的預后影響因素分析

(福建省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014)

根據(jù)肺癌細胞組織學形態(tài)的差異，分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)，其中小細胞肺癌占15%左右[1]。小細胞肺癌無論從組織來源、生物學特征、治療和預后等都與非小細胞肺癌有明顯的差異。小細胞肺癌是一種惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有倍增速度快、易發(fā)生早期轉移、預后差和常伴有副腫瘤綜合征等特點[2,3]，許多小細胞肺癌患者在疾病的早期就出現(xiàn)遠處轉移。臨床上將其分為局限期和廣泛期，局限期小細胞肺癌主要采用手術、放療和化療結合的綜合治療，局限期患者的異質性大，預后差異明顯。本研究對福建省腫瘤醫(yī)院2000～2016年收治基于鉑類藥物化療的局限期小細胞肺癌(Limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC)進行回顧性分析，探討LS-SCLC患者的預后影響因素，旨在進一步提高患者預后及改善綜合治療方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2000～2016年福建省腫瘤醫(yī)院接受基于鉑類藥物化療為基礎的LS-SCLC患者297例。入組條件：全部經(jīng)細胞學或組織病理學診斷為小細胞肺癌；Karnofsky Performance Score(KPS 評分)>70分，預計生存時間不少于3個月；根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會(Veterans’ Administration Lung Study Group)的標準，經(jīng)全面影像學確診為LS-SCLC；接受基于鉑類藥物為基礎化療的LS-SCLC，大部分接受過依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑標準一線方案化療；無其他惡性腫瘤相關病史。

1.2 方法

全組297例患者全部接受基于鉑類為基礎的化學治療，至少兩個療程，以一線化療順鉑+依托泊苷(EP)、卡鉑+依托泊苷(CE)為主。EP方案：順鉑75 mg/m2，分3 d；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天。CE方案：卡鉑AUC=5，第1天，依托泊甙 100 mg/m2，第1～5天。采用聯(lián)合局部放療或手術治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

總生存時間為疾病確診到隨訪截止或患者死亡的時間?；颊叩碾S訪資料通過患者病例資料、電話隨訪獲得。采用SPSS 17.0軟件進行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-Rank檢驗進行單因素分析，以Cox回歸模型進行多因素分析。使用GraphPad Prism 7.0繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

共入組297例LS-SCLC，死亡人數(shù)155人，占比52.2%，生存人數(shù)142人，占比47.8%，中位生存時間(Median survival time，MST)為35個月；男性227例，占76.4%，女性70例，占23.6%；根據(jù)年齡分布的研究對象分為≤60歲和>60歲，分布占比66.0%和34.0%；吸煙者210例，占比70.7%，非吸煙者87例，占比29.3%；未手術治療者234例，占比78.8%，有手術治療者63例，占比21.2%；全部入組患者的接受一線化療EP、CE和其他鉑類方案，分別是127例、155例和15例，占比分別是42.8%、52.2%和5.0%；未接受放射治療患者72例，占比24.2%，有放射治療患者225例，占比75.8%(表1)。

2.2 單因素分析

對可能影響患者預后的因素如性別、年齡、吸煙狀態(tài)、是否手術、一線化療方案、放射治療等進行單因素分析，單因素分析表明手術會影響LS-SCLC患者的預后，未手術患者、有手術患者的中位生存時間分別是32個月和56個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)；而性別、年齡、吸煙狀態(tài)、一線化療方案、放射治療與患者預后無統(tǒng)計學顯著性差異(均P>0.05)(表1)。

表1 局限期小細胞肺癌患者預后單因素分析和多因素分析

2.3 多因素分析

多因素分析結果表明，手術治療、一線化療方案、放射治療與LS-SCLC患者預后相關性達到統(tǒng)計學顯著性差異(均P<0.05)(表1)。不同一線化療方案與LS-SCLC患者預后相關(P=0.04)，但與EP方案患者相比較，接受CE方案和其他鉑類治療患者均未達到統(tǒng)計學顯著性差異(均P>0.05)。與未手術患者相比較，手術降低了患者的死亡風險，死亡風險比是0.49(95%CI,0.32～0.76;P=0.00)。與單純化療患者相比較，接受聯(lián)合放化療患者的死亡風險是0.65(95%CI,0.43～0.97;P=0.03)，降低了患者的死亡風險。研究結果表明，手術、放射治療是LS-SCLC患者預后的獨立影響因素(均P<0.05)。

2.4 多因素分析預后相關因素的分層分析

對是否接受放射治療進行分層分析，在未放療患者亞組中，手術顯著改善了患者的預后，達到統(tǒng)計學顯著性差異(P<0.05)，單純化療的患者組、輔助化療聯(lián)合手術患者組中位生存時間分別是20個月、75個月(圖1)。而在放療患者亞組中，未手術組、放化療聯(lián)合手術組預后分析未到達統(tǒng)計學顯著性差異(P>0.05)(表2)。

對是否手術進行分層分析表明，在未手術患者亞組中，聯(lián)合放化療較單純化療組顯著改善患者的預后，達到統(tǒng)計學顯著性差異(P<0.00)，單純化療組、聯(lián)合放化療組中位生存時間分別是20個月、35個月(圖2)。而在手術患者中，單純化療、聯(lián)合放化療組患者預后相關性差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 局限期小細胞肺癌患者獨立預后因素的分層分析

圖1 未放療組是否手術局限期小細胞肺癌患者 Kaplan-Meier 生存曲線圖

圖2 未手術組單純化療和聯(lián)合放化療局限期小細胞肺癌患者 Kaplan-Meier 生存曲線圖

3 討論

SCLC是一種惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，易發(fā)生早期轉移，臨床上將其分為局限期和廣泛期，其中約1/3為局限期。多項研究表明吸煙情況、性別、治療方法等與患者預后密切相關[4，5]。

EP或CE方案為LS-SCLC一線化療的標準方案。雖然SCLC對化療敏感，但是單純化療的患者遠期生存狀態(tài)并不理想。研究表明，與單純的化療相比，聯(lián)合放化療有利于延長LS-SCLC患者的生存時間[6-8]。本研究中，單因素分析結果顯示一線化療方案、放射治療與患者預后相關性并沒有達到統(tǒng)計學顯著性差異(均P>0.05)。隨后將可能影響患者預后的臨床因素納入Cox多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)一線化療方案、放射治療與患者預后相關性差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，但與EP方案相比較，接受CE方案和其他鉑類化療方案與患者預后并沒有達到統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，其中接受EP和CE方案治療患者占比達95%，其他鉑類化療方案占5.0%，可能是由于接受其他鉑類化療患者較少引起。與單純化療相比較，聯(lián)合放化療降低了患者的死亡風險，死亡風險比是0.65(95%CI,0.43～0.97;P=0.03)，研究結果與上述文獻報到一致。在未手術的LS-SCLC亞組分析中，聯(lián)合放化療治療的患者與單純化療的患者的中位生存時間分別為35個月和20個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

雖然手術不是治療SCLC的標準治療方案，存在爭議導致手術治療率呈下降趨勢，但是手術在早期SCLC治療中起著重要作用。Wakeam等[9]通過對比手術與非手術治療I-III期SCLC的傾向匹配和分期匹配預后分析，研究結果表明，與非手術治療相比較，手術+新輔助化療會帶來2年的生存優(yōu)勢，手術會延長早期SCLC患者的生存期。亞組分析表明，接受肺葉切除術+輔助化療治療患者的存活時間較聯(lián)合放化療組顯著延長(中位生存時間分別為48.6月和28.7月，P<0.0001)。Brock等[10]研究表明，在一項82例SCLC接受鉑類輔助化療結合手術治療的回顧性研究中，患者五年生存率達68%。在一項277例LS-SCLC回顧性分析中，與非手術治療相比較，Takenaka等[11]研究表明手術與患者的五年生存率顯著相關(62%vs25%;P=0.01)。另一項回顧性研究分析中，外科切除同樣可以改善LS-SCLC患者的預后，接受肺葉切除手術的LS-SCLC患者中位生存時間為65個月和5年生存率為52.6%[12]。本研究同上述文獻報道一致，手術可顯著改善LS-SCLC預后，延長患者生存時間。與單純化療相比較，接受鉑類輔助化療結合手術可以顯著改善患者的預后(中位生存時間75個月vs 20個月;P<0.05)。

綜上所述，手術、放射治療為LS-SCLC預后的獨立影響因素。手術能延長LS-SCLC患者的生存時間，特別是在未放療的患者中顯著改善預后，所以要思考手術在未來LS-SCLC綜合治療中的作用。與單純化療相比較，聯(lián)合放化療可以顯著改善患者預后，尤其在非手術患者中。本研究也存在一些不足，由于患者治療時間跨度大，化療周期、放療計量、診斷治療不一及患者失訪等多種混雜因素，在一定程度上影響了研究效力。