同時(shí)性肺腺癌合并腎透明細(xì)胞癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張妍妍，姚俊濤

多原發(fā)癌 （multiple primary carcinoma，MPC），是指患者同時(shí)或先后發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上各自獨(dú)立、毫無(wú)關(guān)聯(lián)的原發(fā)惡性腫瘤，可發(fā)生在同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生于不同器官或不同系統(tǒng)，發(fā)生兩個(gè)獨(dú)立的原發(fā)惡性腫瘤稱為雙原發(fā)癌，兩個(gè)以上者稱為多原發(fā)癌。MPC發(fā)生率雖然不高，但在臨床實(shí)踐中絕非罕見(jiàn)，近年來(lái)，其發(fā)病率有升高趨勢(shì)。筆者所在醫(yī)院收治了1例同時(shí)性肺腺癌合并腎透明細(xì)胞癌患者，現(xiàn)將治療經(jīng)驗(yàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，56歲，2016年3月因“體檢發(fā)現(xiàn)左腎占位病變2周”入院，無(wú)腰腹部疼痛，無(wú)尿頻、尿痛、尿不盡，無(wú)肉眼血尿，無(wú)肢體乏力等。既往體健，無(wú)吸煙、飲酒史，其兄長(zhǎng)患有肺癌。實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常，腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CF211值均在正常范圍。腎臟增強(qiáng)CT（圖1）示左腎下極軟組織腫塊影，大小約40.6 mm×37.6 mm×36 mm，內(nèi)見(jiàn)不均勻強(qiáng)化，考慮腎癌可能。進(jìn)一步胸部CT（圖2）檢查示左肺上葉軟組織腫塊影，大小約31.8 mm×31.8 mm×21.6 mm，右肺下葉背段小結(jié)節(jié)影，縱隔可見(jiàn)小淋巴結(jié)。頭顱MRI及骨掃描均未見(jiàn)異常。2016-03-17行左肺腫塊穿刺活檢，病理（圖3）示：“左肺腫塊穿刺”小塊中分化腺癌。 免疫組化示：CK7 （+），TTF-1 （+）、NapsinA（+）、CD10（-）、P504S（-）、PAX8（-）、CK20（-）、HCK（-）、Vin（-）。 結(jié)合免疫組化染色結(jié)果符合肺原發(fā)。肺癌基因檢測(cè)示：EGFR基因18、20、21外顯子野生型，19外顯子缺失突變型 （19-del），ALK融合基因檢測(cè)結(jié)果提示不融合。據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果及多學(xué)科會(huì)診考慮肺部腫瘤為原發(fā)灶，左腎轉(zhuǎn)移可能，腎原發(fā)惡性腫瘤不除外。臨床診斷為：左肺癌（腺癌T2N0M1Ⅳ期）雙肺轉(zhuǎn)移左腎轉(zhuǎn)移？鑒于無(wú)法手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌，且存在EGFR 19-del突變，結(jié)合其治療意愿，于2016-03-31起口服?？颂婺?，125 mg，3次/d。期間顏面及胸背部出現(xiàn)Ⅰ度皮疹，考慮藥物相關(guān)不良反應(yīng)。2016-04-28復(fù)查胸腹CT（圖4）示：左肺上葉片絮影，右肺下葉小結(jié)節(jié)影，邊緣欠銳利，縱隔內(nèi)未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)影；左腎形態(tài)不規(guī)整，包膜局限性隆起，左腎下極軟組織腫塊影，大小約41 mm×34 mm×36 mm，突向包膜外，CT值約30.9 HU。同2016-03-10片對(duì)比，左肺結(jié)節(jié)較前明顯縮小，左腎病灶穩(wěn)定，療效評(píng)價(jià)：部分緩解（PR）。繼續(xù)口服?？颂婺岚邢蛑委煛?016-05-20入院查ALT 400 U/L，AST 270 U/L，肝功損害3級(jí)?；颊邿o(wú)相關(guān)癥狀，既往無(wú)肝炎病史，近期無(wú)合并其他用藥史，考慮肝功異常系?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)，暫停用?？颂婺?，予保肝對(duì)癥處理后肝功轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，2016-05-31繼續(xù)口服埃克替尼。鑒于靶向治療后肺部病灶較前明顯縮小，左腎占位灶未見(jiàn)明顯變化。因此，行雙腎增強(qiáng)CT（圖5）進(jìn)一步明確：左腎下極軟組織腫塊影，大小約42 mm×34 mm×36 mm，呈不均勻強(qiáng)化，邊緣較清晰，左腎盂受壓變形。據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)考慮左腎占位系腎臟原發(fā)惡性腫瘤，普外科會(huì)診建議手術(shù)切除。遂停用?？颂婺?，完善術(shù)前檢查后，于2016-09-05在全麻下行“根治性左腎切除術(shù)”。術(shù)中腹膜后血管周圍及腎門未見(jiàn)異常結(jié)節(jié)和腫大淋巴結(jié)。術(shù)后病理（圖6）示“左腎”透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌，侵及局部腎被膜，未累及腎盂黏膜，左腎門動(dòng)靜脈及輸尿管切緣未見(jiàn)癌組織。病理診斷：左腎癌（透明細(xì)胞癌T1bN0M0Ⅰ期）。術(shù)后手術(shù)切口愈合良好，復(fù)查胸部CT肺部病灶較術(shù)前無(wú)著變，繼續(xù)口服?？颂婺?。定期復(fù)查腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍，胸腹部CT（圖7）示：左肺野內(nèi)見(jiàn)片絮致密影，肺部病灶療效評(píng)價(jià)維持PR，腎癌術(shù)后局部未見(jiàn)復(fù)發(fā)，無(wú)遠(yuǎn)處新發(fā)病灶。在初步診斷后，患者處于良好控制狀態(tài)至今已41個(gè)月。

圖1 患者腎臟增強(qiáng)CT（2016年3月）

圖2 患者靶向治療前CT（2016年3月）

圖3 患者左肺上葉中分化腺癌病理圖（HE×100）

圖4 患者靶向治療后CT（2016年4月）

圖5 患者術(shù)前雙腎增強(qiáng)CT（2016年8月）

圖6 患者左腎透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌病理圖（HE×100）

圖7 患者術(shù)后CT（2019年4月）

2 討論

MPC是指同一患者體內(nèi)一個(gè)或者多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上不同組織類型的原發(fā)惡性腫瘤，又稱為重復(fù)癌［1］。國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)［2］對(duì)MPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了描述：多原發(fā)癌為多灶性腫瘤，其存在不取決于時(shí)間；每一個(gè)原發(fā)癌起源于一個(gè)部位或組織，而不是侵襲、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；具有不同組織學(xué)形態(tài)的腫瘤，即使它們?cè)谕粋€(gè)部位也應(yīng)算作多原發(fā)癌。目前學(xué)者認(rèn)為［3］多種惡性腫瘤發(fā)生間隔在6個(gè)月內(nèi)為同時(shí)性多原發(fā)癌（synchronous carcinoma，SC），超過(guò)6個(gè)月者為異時(shí)性多原發(fā)癌（metachronous carcinoma，MC）。

MPC的病因目前尚不明確，綜合相關(guān)文獻(xiàn)分析，可能與生活方式及環(huán)境、機(jī)體易感性、免疫功能、內(nèi)分泌因素、基因和遺傳因素、化療藥物致癌、放療后繼發(fā)性癌及腫瘤患者生存期延長(zhǎng)等因素有關(guān)［4-6］。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，綜合治療的發(fā)展，惡性腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，MPC的發(fā)生率逐漸升高。不同研究中MPC的發(fā)病率在2.4%和17%之間變化［5］， 而國(guó)內(nèi)報(bào)道的發(fā)病率僅為 0.84%至 1.31%［7］，可能與對(duì)MPC的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。其中75%以上的MPC是年齡超過(guò)50歲的老年男性，腺癌為最常見(jiàn)的病理類型［8，9］。

MPC發(fā)生在同一系統(tǒng)器官或成對(duì)臟器多見(jiàn)，發(fā)生在不同系統(tǒng)的器官比較少見(jiàn)。其好發(fā)部位在不同國(guó)家和地區(qū)中文獻(xiàn)報(bào)道不一，日本MPC以胃癌最常見(jiàn)，而我國(guó)以鼻咽癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌為主［1］。其中肺癌伴發(fā)的其他原發(fā)癌主要為結(jié)直腸癌、食管癌、甲狀腺癌［10］，與之同步的第二原發(fā)腫瘤常發(fā)生于肺部（31%），頭頸部（20%）和泌尿道（11%）［11］，腺癌是常見(jiàn)的組織學(xué)類型［12］。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是腦、骨、腎上腺和肺［13］，孤立性單側(cè)腎轉(zhuǎn)移相當(dāng)罕見(jiàn)。腎癌最常見(jiàn)的亞型是透明細(xì)胞癌，發(fā)生在70%～75%的病例中［14］。腎轉(zhuǎn)移癌通常是雙側(cè)和多灶性的，也可能在乳腺癌，肺癌和結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)為大的單發(fā)轉(zhuǎn)移［15］。

大多數(shù)原發(fā)性腺癌的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1） 和細(xì)胞角蛋白 7（cytokeratin 7，CK7）為陽(yáng)性［16］。 其中 TTF-1 是肺腺癌的典型標(biāo)志物，具有高度特異性，在大約76%的肺腺癌中呈陽(yáng)性［17］，在原發(fā)性腎腫瘤中為陰性［18］。當(dāng)腺癌具有CK7陽(yáng)性/CK20陰性表型并且表現(xiàn)出TTF-1陽(yáng)性染色時(shí)，可能是原發(fā)性肺腫瘤［19］。NapsinA也是一種有用的標(biāo)志物，可以幫助診斷肺腺癌和腎細(xì)胞癌［20］。影像學(xué)檢查是腎癌的主要診斷依據(jù)，螺旋CT特別是其增強(qiáng)掃描技術(shù)被認(rèn)為是診斷腎癌最理想的影像工具，對(duì)照術(shù)后病理符合率可高達(dá)90%以上［21，22］。該例患者體檢發(fā)現(xiàn)左腎占位病變，2周后入院檢查同時(shí)發(fā)現(xiàn)左肺占位。行左肺占位穿刺活檢，病理結(jié)果提示腺癌，免疫組織化學(xué)染色示TTF-1和CK7呈彌漫陽(yáng)性，CK20陰性，提示符合肺原發(fā)。腎臟占位為孤立性單發(fā)癌結(jié)節(jié)，突向包膜外呈外生發(fā)育和不均勻強(qiáng)化，需除外肺癌腎臟轉(zhuǎn)移。由于腎癌穿刺時(shí)可能發(fā)生播散轉(zhuǎn)移，術(shù)前穿刺活組織病理檢查對(duì)診斷腎癌的價(jià)值非常有限，所以只有對(duì)部分年老體弱或有手術(shù)禁忌證的患者采用腎穿刺活檢明確診斷以確定治療方案，對(duì)于擬手術(shù)的患者，不推薦穿刺活檢?？紤]到晚期肺癌疾病進(jìn)展快，生存期較腎癌短，決定將肺癌病情控制穩(wěn)定后再對(duì)腎臟占位行手術(shù)切除明確診斷。在隨訪中，筆者觀察到左腎腫塊的穩(wěn)定性及增強(qiáng)CT呈 “快進(jìn)快出”特點(diǎn)［23］，考慮腎臟原發(fā)惡性腫瘤可能性大，遂行手術(shù)切除，術(shù)后病理提示左腎透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌。證實(shí)腫瘤細(xì)胞來(lái)源于不同組織，排除二者互為轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的可能，分別為肺和腎的原發(fā)癌，符合同時(shí)性雙原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

MPC與轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌的治療原則完全不同，臨床上一旦出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多采用姑息治療，預(yù)后往往較差；MPC則須按照癌灶各自的病理類型、臨床分期等盡可能采用根治性治療手段，尤其是局限性腫瘤，其治療措施及治療效果不受第一原發(fā)癌灶的影響［5］。該例病例的治療根據(jù)原發(fā)肺癌和原發(fā)腎癌的類型、性質(zhì)及治療原則分別采取靶向治療和根治性手術(shù)治療。靶向藥物治療選擇性高、不良反應(yīng)輕、口服給藥方便、患者依從性好，作用于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）可使攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者受益，可顯著延長(zhǎng)生存期［24］?；颊叻伟┗驒z測(cè)結(jié)果提示EGFR基因18、20、21外顯子野生型，19外顯子缺失突變型（19-del）。故與患者及家屬溝通后，同意接受靶向治療。鹽酸?？颂婺崾且环N高效特異性的EGFR-TKI，可顯著改善EGFR突變的晚期肺腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期 （Progression-free Survival，PFS），具有可耐受和易控制的安全性，目前指南推薦為ⅢB/Ⅳ期肺腺癌和EGFR 19/21外顯子突變?nèi)巳旱囊痪€治療［25，26］。使用?？颂婺嶂委煹臄y帶19外顯子突變與21-L858R點(diǎn)突變的患者相比，PFS略長(zhǎng)，可優(yōu)先考慮靶向治療［27］。該例患者明確診斷為無(wú)法手術(shù)的晚期肺腺癌，基因檢測(cè)結(jié)果提示存在EGFR基因19-del突變，具有靶向治療最佳靶點(diǎn)，遂采用口服?？颂婺岚邢蛑委?。文獻(xiàn)表明有少數(shù)患者用藥期間出現(xiàn)一過(guò)性肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高［28，29］，特別是在用藥的前1個(gè)月內(nèi)，建議定期檢查肝功能?；颊叻冒？颂婺崮褪苄暂^好，用藥期間出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥及保肝治療后復(fù)查肝功轉(zhuǎn)氨酶降至正常則繼續(xù)給藥，此后復(fù)查肝功轉(zhuǎn)氨酶均在正常范圍，僅出現(xiàn)Ⅰ度皮疹，無(wú)腹瀉、惡心等其他不良反應(yīng)。

MPC診療的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。腫瘤標(biāo)志物、超聲、平掃及增強(qiáng)CT等檢查是發(fā)現(xiàn)腫瘤的重要方法。對(duì)腫瘤患者定期進(jìn)行全面復(fù)查，發(fā)現(xiàn)新癌灶之后積極鑒別診斷及穿刺病理活檢是治療的重要原則［15，30］。 對(duì)于該患者，如果初診時(shí)未取肺部占位活檢病理，極易誤診為腎癌肺轉(zhuǎn)移，治療原則和方案的選擇就會(huì)不同，患者的預(yù)后也將不同。原發(fā)性腎腫瘤一旦確診，手術(shù)是金標(biāo)準(zhǔn)［31］，其對(duì)于放化療不敏感，根治性或者部分腎切除是目前主要的治療手段。術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與病理分期有關(guān)，Ⅰ期5年無(wú)進(jìn)展生存率為93%，Ⅱ、Ⅲ期的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在30%~40%［32］。鑒于靶向藥物的使用可能會(huì)影響到術(shù)后傷口的愈合，術(shù)前停用靶向藥物的時(shí)機(jī)和周期取決于藥物的半衰期，推薦停藥2~3個(gè)藥物半衰期，若停藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展或耐藥［33］。因此，明確掌握藥物半衰期，術(shù)前合理時(shí)機(jī)停藥，確保藥物在體內(nèi)最大化清除，可能會(huì)降低切口相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該例初始針對(duì)NSCLC行靶向治療，腎臟腫塊通過(guò)監(jiān)測(cè)進(jìn)行管理，用藥1個(gè)月后肺部病灶療效評(píng)價(jià)PR。靶向治療5個(gè)月后，腎臟腫塊未見(jiàn)縮小，結(jié)合影像學(xué)檢查考慮系腎臟原發(fā)惡性腫瘤。遂停用埃克替尼，排除手術(shù)禁忌后，行左腎腫瘤根治性切除術(shù)，確診為腎透明細(xì)胞癌，病理分期為Ⅰ期，無(wú)須接受術(shù)后的輔助治療，使腎臟腫瘤得到根治。術(shù)后未發(fā)生傷口延遲愈合，肺部病灶未進(jìn)展，繼續(xù)?？颂婺岚邢蛑委煛?019年4月入院復(fù)查，胸部CT示肺部病灶維持PR，腎癌未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，口服?？颂婺岚邢蛑委熤校颊吣壳耙焉?1個(gè)月。

該病例提示，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)多處癌灶時(shí)，除了考慮復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移癌外，還要考慮MPC的可能，及時(shí)進(jìn)行穿刺病理活檢明確診斷；同時(shí)性多原發(fā)癌應(yīng)根據(jù)各原發(fā)腫瘤的生物學(xué)行為，先處理進(jìn)展快、預(yù)后差、直接危及生命的病灶；基于手術(shù)的綜合治療手段可明顯延長(zhǎng) MPC 患者的生存期［15，34-36］，若有手術(shù)條件且無(wú)手術(shù)禁忌證的患者，盡可能行根治性手術(shù)切除腫瘤。因此，對(duì)MPC應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，綜合考慮患者的腫瘤分期、病理分化程度、疾病進(jìn)展速度，采取積極、規(guī)范化、個(gè)體化治療，對(duì)改善患者的預(yù)后有非常重要的意義。