雷替曲塞聯(lián)合化療方案對(duì)晚期胃腸道腫瘤患者轉(zhuǎn)氨酶的影響分析

欒晉偉，王國(guó)秀，任玉川

（陽(yáng)泉市第一人民醫(yī)院，山西 陽(yáng)泉 045000）

0 引言

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平提高、生態(tài)環(huán)境改善、人口比例及結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣、生活方式的轉(zhuǎn)變，流行病學(xué)顯示惡性腫瘤發(fā)生率亦隨之呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)，截止到2018 年已成為全球公認(rèn)的致亡原因。其中起病隱匿、進(jìn)展迅速、早期轉(zhuǎn)移、惡性度高的消化道腫瘤占比最高，尤以胃腸道惡性腫瘤在高發(fā)病率高死亡率中占據(jù)重大比例，對(duì)人類生命安全造成重大威脅?；颊甙l(fā)現(xiàn)及救治時(shí)往往錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，多處于進(jìn)展期或晚期?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療晚期胃腸道腫瘤多以化療作為主要治療手段，控制、緩解患者臨床癥狀，但是由于致病機(jī)制及治療的特異性，往往容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，制約治療效果[1]。作為抗代謝類抗腫瘤藥物—雷替曲塞通過還原反應(yīng)攝入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)催化作用形成谷氨酸鹽，特異性結(jié)合胸腺嘧啶合成酶（TS）靶點(diǎn)的葉酸，降低TS 活性，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。但國(guó)內(nèi)外報(bào)道提示：雷替曲塞若應(yīng)用在胃腸道腫瘤患者治療中會(huì)對(duì)患者肝臟形成一定損傷，降低整體療效，基于此，作如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料。隨機(jī)截取時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2017 年12 月至2018年11 月，陽(yáng)泉市第一人民醫(yī)院就診的102 例晚期胃腸道腫瘤患者進(jìn)行研究，并將對(duì)象按照住院順序均分為2 組。對(duì)照組中男25 例，女26 例；年齡47-73 歲，平均（61.4±3.2）歲，觀察組中男24 例，女27 例；年齡45-74 歲，平均（60.8±4.3）歲，兩組對(duì)象資料（年齡、性別等）差異比較，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義，組間對(duì)比具有實(shí)踐意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：并經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)病灶；經(jīng)病理學(xué)診斷確診；曾接受過一種及以上方案化療；化療前生理指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)排除嚴(yán)重的肝腎功能疾病，有雷替曲塞應(yīng)用史的患者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組：實(shí)施多西他賽（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244）聯(lián)合伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687）化療方案；用法用量：多西他賽75 mg/m2、伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注1 h 內(nèi)結(jié)束。

1.2.2 觀察組：將對(duì)照組中的多西他賽替換為雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325），用法用量：雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注結(jié)束時(shí)間不高于15 min。以3周作為一個(gè)化療周期，持續(xù)化療2 個(gè)周期。對(duì)比分析不同組別的療效及轉(zhuǎn)氨酶變化。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效：以WHO 發(fā)布的腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)作為近期療效的客觀評(píng)價(jià)。完全緩解：治療后腫瘤消失，并且持續(xù)時(shí)間在4 周以上；部分緩解：腫瘤病灶縮小不低于50%，且維持時(shí)間不低于4 周。穩(wěn)定：腫瘤病灶縮小不高于50%，且維持時(shí)間不低于4 周。進(jìn)展：患者腫瘤病灶縮小不高于25%，并且有新病灶出現(xiàn)，治療總的有效率=[（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)]%。

1.3.2 對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的影響：AST、ALT 正常值為（0-40）U·L-1，測(cè)定后與正常值比較，并統(tǒng)計(jì)增高比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析。應(yīng)用SPSS 22.0 對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)（平均年齡等）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（治療有效率等）用%表示，行χ 2 校驗(yàn)，P＜0.05 表示統(tǒng)計(jì)學(xué)比較具有意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較。觀察組中完全緩解、部分緩解分別為19 例、27 例，觀察組的治療總有效率為90.2%（46/51），對(duì)照組分別為14 例、24 例，對(duì)照組治療總有效率為74.5%（38/51），觀察組的近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義（χ2=5.226，P＜0.05）。

2.2 轉(zhuǎn)氨酶的影響比較。觀察組AST、ALT 升高發(fā)生率相比于對(duì)照組明顯升高，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組的AST 和ALT 升高情況比較[n（%）]

3 討論

家族遺傳、飲食和環(huán)境、不良生活習(xí)慣均是造成晚期胃腸道腫瘤的主要因素，嚴(yán)重影響患者健康。不同的化療方案，對(duì)治療效果產(chǎn)生的影響差異較大。較為常見的以多西他賽聯(lián)合伊立替康的治療方案，但多西他賽聯(lián)合伊立替康聯(lián)合化療方案的治療效果并不理想，尤其是在近期療效方面，且副反應(yīng)較多。以5-FU 為基礎(chǔ)方案治療晚期胃癌是NCCN 指南推薦的一種方式，療效顯著。國(guó)外研究者認(rèn)為，與5-FU 相比雷替曲塞方案不適合推廣到晚期胃癌的治療，具有損傷肝風(fēng)險(xiǎn)，容易降低化療效果。但我國(guó)張智[2]等化療失敗后的30例晚期胃癌患者實(shí)施雷替曲塞聯(lián)合化療方案后發(fā)現(xiàn)，疾病控制率（DCR）達(dá)到73.33%。龔志敏[3]等通過雷替曲塞聯(lián)合用藥方案對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行救治，總緩解率（ORR）仍大于45%，可見，雷替曲塞在胃癌治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)。歐美種族及生理上的差異，并不應(yīng)該成為雷替曲塞在晚期胃癌患者中的貢獻(xiàn)。

雷替曲塞屬于一種特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，半衰期較長(zhǎng)，主要作用機(jī)制為：在葉酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)載體的作用下將其向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，胸苷酸合成酶是DNA 合成的必須的核苷酸，而雷替曲塞在應(yīng)用中可以特異性的使腫瘤細(xì)胞DNA 合成斷裂，對(duì)TS 具有選擇性抑制作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。本研究結(jié)果提示，雷替曲塞聯(lián)合化療方案具有較高的近期療效，筆者分析原因認(rèn)為：雷替曲塞對(duì)TS 的抑制作用具有高度特異性，產(chǎn)生的一系列多聚谷氨?；衔锸潜壤滋媲鼜?qiáng)的TS 抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了更強(qiáng)的TS 抑制作用，顯著增加作用時(shí)間，從而提升近期療效。洪雷[4]等從分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)雷替曲塞可以誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞MGC-803 裸鼠移植瘤細(xì)胞周期S 期的阻滯，并誘導(dǎo)移植瘤細(xì)胞凋亡、通過上調(diào)p53 mRNA 和蛋白的表達(dá)水平來發(fā)揮抑瘤作用。

雖有調(diào)查研究顯示：雷替曲塞聯(lián)合用藥方案易導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)較多，但國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)分析較少。本組數(shù)據(jù)顯示：實(shí)施雷替曲塞聯(lián)合化療方案的觀察組AST 和ALT的升高發(fā)生率明顯增加，所以在臨床中需要給予保肝治療。進(jìn)一步驗(yàn)證雷替曲塞存在促使轉(zhuǎn)氨酶水平升高的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步明確雷替曲塞存在劑量累積性毒性，而筆者查閱一項(xiàng)關(guān)于給與患有胃腸道腫瘤兒童雷替曲塞治療的調(diào)查中并未發(fā)生因急性肝臟壞死致死事件。由此推測(cè)，雷替曲塞應(yīng)用劑量可能會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶波動(dòng)，尤其是第1 周期。并且這種轉(zhuǎn)氨酶升高通常情況下是不影響患者臨床癥狀、并且能夠自限調(diào)節(jié)，而對(duì)整體治療效果的影響更多體現(xiàn)在對(duì)患者心理方面。

綜上所述，晚期胃腸道腫瘤患者應(yīng)用雷替曲塞療效較好、用藥方便、相對(duì)降低患者治療壓力。但需要大量臨床試驗(yàn)，臨床醫(yī)藥相關(guān)人員不斷總結(jié)，探索雷替曲塞更佳用藥模式。