利培酮聯(lián)合多奈哌齊治療老年腦卒中后精神障礙和認(rèn)知功能障礙的臨床觀察

倪旭，汪南田

1.宣城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽宣城242000；2.宣城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽宣城242000

腦卒中是由腦部血管突然破裂或因血管阻塞使血液無法流入大腦而引起腦組織損傷的急性腦血管疾病，發(fā)病年齡以老年居多，具有發(fā)病率、致殘率和死亡率都高的特點[1]。臨床研究[2]發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者多含有不同程度的認(rèn)知功能障礙和精神障礙，不及時有效治療會導(dǎo)致患者難以適應(yīng)周圍環(huán)境和融入社會，無法獨自生活。利培酮臨床常用于治療精神分裂癥，利培酮對中樞系統(tǒng)的血清素和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的機制，從而對認(rèn)知功能障礙發(fā)揮積極的治療作用。雖具有一定療效，但長期使用利培酮會有乏力、惡心、嘔吐和失眠等不良反應(yīng)，療效欠佳[3]。大腦認(rèn)知功能主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)通路參與完成的，目前認(rèn)為腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的機制和膽堿使神經(jīng)傳遞功能降低之間具有密切關(guān)系，鹽酸多奈哌齊是新型膽堿酯酶抑制劑，通過抑制乙酰膽堿酯酶產(chǎn)生的乙酰膽堿含量達(dá)到提高神經(jīng)傳遞和修復(fù)認(rèn)知功能的目的[4]。本研究旨在探討利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療老年腦卒中的療效，分析其對患者精神障礙和認(rèn)知功能障礙的作用，具有一定的臨床實用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月—2018年6月宣城市人民醫(yī)院治療的老年腦卒中患者90 例，通過數(shù)表法隨機分為觀察組和對照組，每組45 例。觀察組年齡為60～74 歲，病程為1～8年，教育年限為3～15年；對照組年齡為62～75 歲，病程為1～9年，教育年限為2～17年。2 組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 2 組一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合2014年修訂的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT 或MRI 檢查確診[5]；（3）通過簡易智力狀況檢查量表（mini-mental state examination，MME）檢查患有認(rèn)知功能障礙，并由腦卒中所導(dǎo)致的；（4）具有完成認(rèn)知評定及相關(guān)訓(xùn)練的語言表達(dá)和理解能力；（5）患者或其家屬對本次研究知情同意并簽署知情同意書。具備上述5 項的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有精神類疾??；（2）患有意識障礙；（3）患有視覺和聽覺障礙；（4）心、肝、腎等重要臟器功能異常。具備上述選項任意1 項的患者不納入本研究。本研究通過我院倫理委員批準(zhǔn)實施。

1.3 治療方法 2 組同時給予改善循環(huán)和保護腦細(xì)胞等常規(guī)治療措施，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，2 組進行如下治療。（1）對照組：服用利培酮片（廠家：西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010309，規(guī)格1 mg×20片）治療，1 次/d，劑量為0.5～2 mg，根據(jù)病情逐漸用藥到最小有效劑量。（2）觀察組：在對照組相同治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合服用鹽酸多奈哌齊片（規(guī)格5 mg×7片×4 小盒，廠家：衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978）治療，5 mg/次，1 次/d。2 組均連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 治療前后記錄以下指標(biāo)變化：（1）神經(jīng)行為認(rèn)知狀況測試量表評分（NCSE）：共有9 個項目，得分越低表示神經(jīng)行為認(rèn)知功能障礙程度越重；（2）蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分（MoCA）：總分為30 分，共有8 個項目，總分26 分，得分越低則認(rèn)知功能障礙越重，評估時間≤10 min；（3）Barthel Index 指數(shù)（BI）：總分100 分，共有10 個項目，以40 分和81 分為臨界值，小于40 分表示患者日常生活不能獨立完成，依賴他人服侍和幫助，大于81 分表示患者生活能夠自理；（4）日常生活能力量表評分（ADL）：總分64 分，共有14 個項目，分值越高表示日常生活能力越完好；（5）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分：共有4 個項目，分值越小表示神經(jīng)功能缺損程度越輕；（6）記錄治療不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 以SPSS18.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較使用獨立樣本 檢驗，組內(nèi)比較使用配對樣本 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用檢驗。＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組NIHSS 評分情況比較 治療后，2 組NIHSS 評分較治療前明顯降低（＜0.05），觀察組的NIHSS 評分顯著低于對照組＜0.05）。見表2。

表2 2 組NIHSS 評分情況比較（±s，分）

表2 2 組NIHSS 評分情況比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別NIHSS 評分治療前 治療后觀察組（n=45）對照組（n=45）9.54±3.12 10.17±2.48 4.52±1.73△▲7.58±2.36△

2.2 2 組NCSE 評分、MoCA 評分、BI 指數(shù)和ADL 評分比較治療后，2 組NCSE 評分、MoCA 評分、BI 指數(shù)和ADL 評分較治療前顯著升高（＜0.05），觀察組的NCSE 評分、MoCA 評分、BI 指數(shù)和ADL 評分明顯高于對照組（＜0.05），見表3。

2.3 2 組不良反應(yīng)比較2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義＞0.05）。見表4。

表3 2 組NCSE 評分、MoCA 評分、BI 指數(shù)和ADL 評分比較（±s，分）

表3 2 組NCSE 評分、MoCA 評分、BI 指數(shù)和ADL 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 NCSE 評分治療前 治療后MoCA 評分治療前 治療后BI 指數(shù)治療前 治療后ADL 評分治療前 治療后觀察組（n=45）對照組（n=45）30.24±7.45 31.13±6.83 46.25±4.67△▲38.05±7.32△15.28±5.37 14.21±4.87 26.51±4.88△▲22.36±3.29△55.13±8.72 57.36±7.18 83.62±3.15△▲74.66±9.28△30.58±3.74 31.24±4.29 48.53±9.13△▲43.26±7.15△

表4 2 組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

腦卒中主要是由腦部血液循環(huán)障礙引起的腦部缺血或腦出血等損傷性疾病，會導(dǎo)致大腦局部神經(jīng)功能喪失[6]。具有突發(fā)性、多樣性和階段性的特點，發(fā)病群體以老年人為主。其常見后遺癥包括運動功能障礙、認(rèn)知功能障和精神障礙[7-8]。主要臨床表現(xiàn)有：肢體麻木、行動不便、記憶減退、口齒不清、反應(yīng)遲鈍、意識模糊、神志不清和精神渙散等，影響患者身心健康的同時，對患者的家人和社會也造成沉重的負(fù)擔(dān)，因此治療腦卒中顯得尤為重要，而治療的關(guān)鍵在于選擇適合的藥物[9]。

目前，研究發(fā)現(xiàn)，精神障礙與認(rèn)知功能障礙緊密相關(guān)，利培酮是常見治療精神類疾病的藥物，由于是種選擇性強的拮抗劑，且與受體結(jié)合后不會引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，因此在治療腦卒中患者的精神功能障礙具有一定的療效，能改善患者的幻覺和妄想等精神狀態(tài)，從而促進患者的認(rèn)知功能修復(fù)[10]。研究[11]證實，腦部中樞膽堿能系統(tǒng)的正常運作對認(rèn)知功能障礙和精神障礙的改善具有積極作用，其中乙酰膽堿是參與促進學(xué)習(xí)認(rèn)知和記憶能力的重要神經(jīng)遞質(zhì)，目前主要通過藥物刺激乙酰膽堿前體分泌、激活突觸后膽堿能受體靈敏和阻斷乙酰膽堿降解3 種方式提高乙酰膽堿的濃度。鹽酸多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑新藥，水解生成乙酰膽堿的過程如下：（1）乙酰膽堿分子中的羰基碳通過共價鍵的形式與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羥基相結(jié)合，生成乙酰膽堿和膽堿酯酶的復(fù)合物；（2）乙酰膽堿與膽堿酯酶復(fù)合物的反應(yīng)產(chǎn)物膽堿能提高記憶力，保證信息傳遞，降低血清膽固醇的作用；（3）乙酰膽堿酯酶迅速水解生成乙酰膽堿[12-13]。在安全性方面，鹽酸多奈哌齊對老年阿爾茨海默病能長效的對癥治療，對患者心臟和腸道無副作用，已在全球超過40 個國家或地區(qū)得到深度的醫(yī)學(xué)論證和良好的臨床療效[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，進行利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療的患者，治療后NCSE 評分、MoCA 評分、BI 指數(shù)、ADL 評分和NIHSS 評分的改善程度比單用利培酮更明顯，表明聯(lián)合用藥的患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能恢復(fù)的更好，通過分析是由于鹽酸多奈哌齊可提高乙酰膽堿的含量，增強膽堿能神經(jīng)的功能，全面改善患者的日常的注意力、語言的理解表達(dá)和事物的認(rèn)知記憶等腦功能，且利培酮也具有一定改善認(rèn)知功能的作用，2 種藥聯(lián)合共同促進患者認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)。且本研究中聯(lián)合用藥不良反應(yīng)總發(fā)生率較低，顯示出聯(lián)合用藥對于老年患者是具有較好安全性，并未增加藥物不良反應(yīng)。但本研究仍存在不足，例如觀察樣本量較小和單中心研究等，今后要加大樣本量的納入，攜手其他綜合醫(yī)院協(xié)同研究，以及隨訪患者治療后的預(yù)后情況，觀察并分析凸顯的疑難問題，為該聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化提供依據(jù)。