中西醫(yī)治療老年非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

劉筱迪，鄔明歆，李小江

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津300381

老年非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者同時(shí)具備老年人和NSCLC 的雙重特點(diǎn)。老年人器官結(jié)構(gòu)的功能退化，其全身反應(yīng)性降低，合并多種基礎(chǔ)疾病，身體和心理狀態(tài)都更為脆弱，而且生存目標(biāo)也不同于年輕患者，他們更多的是希望能夠改善生存質(zhì)量，減少痛苦，不給子女和家庭增加負(fù)擔(dān)，因此對(duì)其治療也存在特殊性，不僅要關(guān)注疾病本身，還需要兼顧患者的年齡、身體狀況、精神狀況和營(yíng)養(yǎng)狀況等。調(diào)查[1]顯示，有50%以上的晚期老年NSCLC 患者會(huì)選擇應(yīng)用放療和化療，對(duì)于此類(lèi)患者，盡管其總體療效欠佳，但在延長(zhǎng)生存期、控制病變進(jìn)展和提高生存質(zhì)量方面具有重要作用[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)中藥在老年肺癌患者的化療中起著保證西醫(yī)治療的完整性和持續(xù)性、減輕治療不良反應(yīng)、緩解臨床癥狀、提高抗腫瘤療效、改善生活質(zhì)量、提高生存率和逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥等作用，與西醫(yī)放化療存在很明顯的互補(bǔ)作用，這對(duì)于中晚期老年NSCLC 患者尤其重要。

1 中醫(yī)NSCLC 的病因病機(jī)及辨證分型

1.1 病因病機(jī)NSCLC 在中醫(yī)屬于“胸痛”、“咯血”和“咳嗽”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，其發(fā)病與人體正氣受損、邪氣入侵和臟腑功能失調(diào)有關(guān)。有學(xué)者[3]指出，NSCLC 的主要基礎(chǔ)在于正氣不足和臟腑陰陽(yáng)平衡失調(diào)，其常見(jiàn)的外邪因素包括吸煙、礦石和工業(yè)粉塵等，其病位在肺，但與腎、脾、心和肝等密切相關(guān)，其形成主要為氣陰兩虛及陰虛等虛癥和實(shí)證，包括痰凝、血瘀、氣滯和毒邪積聚等互相交錯(cuò)影響而成，多屬于本虛標(biāo)實(shí)之癥。還有學(xué)者[4]指出，晚期NSCLC 病位在肺，同時(shí)心、肝、脾和腎等均受損，其本為心、肺、肝和脾虛損，標(biāo)為瘀、痰和虛，其主要病機(jī)為肺氣宣發(fā)肅降失調(diào)。盡管肺癌的中醫(yī)辨證有氣陰兩虛、脾虛痰濕、氣滯血瘀、陰虛內(nèi)熱、腎陽(yáng)虧虛、痰瘀互滯、痰熱伏肺和陰虛肺燥等之分，但內(nèi)因和外因都會(huì)導(dǎo)致痰濕瘀毒內(nèi)伏。

1.2 辨證分型 中醫(yī)目前有關(guān)NSCLC 的辨證分型尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。筆者綜合國(guó)際通用的腫瘤TNM 分期方法[5]和學(xué)者們以往的研究，總結(jié)出NSCLC 的分型根據(jù)不同研究方法和標(biāo)準(zhǔn)分為以下幾種：（1）根據(jù)臨床表現(xiàn)分型：有學(xué)者[6]根據(jù)NSCLC 患者臨床表現(xiàn)將其進(jìn)行辨證分型，主要包括陰陽(yáng)兩虛、陰虛熱毒、氣陰兩虛、氣滯血瘀和痰濕蘊(yùn)肺等。（2）根據(jù)證型命名量表和調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果分型：有學(xué)者[7]根據(jù)310 例患者的調(diào)查問(wèn)卷初步將其分為陰虛內(nèi)熱證、肺脾氣虛證、痰濕蘊(yùn)肺證和腎陽(yáng)虛衰證等。（3）根據(jù)舌質(zhì)分型：有學(xué)者[8]對(duì)112 例肺癌患者根據(jù)其舌質(zhì)觀察進(jìn)行分型，其認(rèn)為腺癌所屬于陰虛毒熱證，鱗癌屬于痰濕蘊(yùn)肺證，NSCLC 多屬于氣滯血瘀證。（4）根據(jù)術(shù)后TNM 分型：趙東杰等[9]對(duì)120 例ⅢB-Ⅳ期NSCLC 患者進(jìn)行分析后指出，晚期NSCLC 患者中醫(yī)證型以脾虛痰濕為主，還包括陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、腎陽(yáng)虧虛和氣滯血瘀。（5）根據(jù)病理類(lèi)型分型：陳學(xué)武等[10]對(duì)240 例NSCLC 患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示腺癌主要以陰虛內(nèi)熱型為主，鱗癌多為痰濕阻滯型，而未分化癌主要為氣血瘀阻型。

2 NSCLC 的治療

2.1 NSCLC 的西醫(yī)治療進(jìn)展

2.1.1 老年晚期NSCLC 患者的化療1 項(xiàng)多中心前瞻性研究[11]納入了70 歲及以上的ⅢB-Ⅳ期老年患者共計(jì)191 例，將其隨機(jī)設(shè)為最佳支持治療組和長(zhǎng)春瑞濱（NVB）化療組，結(jié)果顯示化療組患者的中位生存期（MST）相比最佳支持治療組明顯延長(zhǎng)（21～28 周，＜0.05），同時(shí)患者的生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）也顯著升高，其相關(guān)肺癌臨床癥狀得到有效緩解。該臨床研究是目前唯一的1 項(xiàng)針對(duì)老年晚期NSCLC患者證實(shí)化療效果更優(yōu)的多種性、前瞻性和隨機(jī)化的3 期研究，但其存在的一個(gè)不足在于應(yīng)用QoL 作為主要終點(diǎn)，并不是總生存期。但此后也有一些前瞻性的研究證實(shí)該研究的結(jié)果。國(guó)外還有學(xué)者[12]對(duì)晚期NSCLC 患者應(yīng)用卡西他濱+紫杉醇、卡西他濱+卡柏、卡柏+紫杉醇3 種化療方案的效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，老年患者應(yīng)用其治療的生存獲益為7.9 個(gè)月，與8.6 個(gè)月的年輕患者無(wú)較大差異，而且患者基本能夠耐受住雙藥聯(lián)合化療。該研究進(jìn)一步證實(shí)了老年晚期NSCLC 患者應(yīng)用化療能夠延長(zhǎng)其生存期，同時(shí)其也指出患者的體能狀況評(píng)分（ECOG PS）是選擇患者時(shí)的重要考慮因素之一。

在比較單藥和雙藥化療哪一優(yōu)勢(shì)更大的方面，MILES試驗(yàn)[13]結(jié)果指出，雙藥化療與單藥化療相比并不會(huì)獲得更明顯的生存受益，同時(shí)還會(huì)顯著增加患者的化療不良反應(yīng)，因此其認(rèn)為對(duì)老年晚期NSCLC 患者而言單藥化療更為合適。但相反，另外對(duì)451 例70 歲以上老年NSCLC 患者的研究[14]發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合卡柏的雙藥聯(lián)合化療患者的MST可達(dá)到10.3 個(gè)月，相比吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱單藥化療6.2個(gè)月的MST 明顯延長(zhǎng)（＜0.01），其指出雙藥化療引起的毒性反應(yīng)總體上患者可以耐受。筆者認(rèn)為其結(jié)論存在差異的原因主要與患者化療方案和納入的老年晚期NSCLC患者的身體情況有關(guān)。

在選擇藥物方面，有學(xué)者[15]對(duì)182 例年齡在70 歲及以上的老年NSCLC 患者進(jìn)行研究，比較長(zhǎng)春瑞濱和多西他賽治療的效果和安全性，結(jié)果顯示長(zhǎng)春瑞濱組患者的MST為9.9 個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PTS）為3.1 個(gè)月，而多西他賽組分別為14.3 個(gè)月和5.5 個(gè)月（＜0.05），同時(shí)長(zhǎng)春他塞組患者疾病的客觀緩解率（ORR）相比較也明顯升高，但其中重度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率相比也明顯提高。還有學(xué)者[16]也對(duì)65 歲以上老年NSCLC 患者應(yīng)用長(zhǎng)春瑞濱和多西他賽雙藥治療的療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示兩組患者生存獲益無(wú)明顯差異，但多西他賽組中ECOG PS 評(píng)分在0～1 分的患者其MST（7.83 個(gè)月）相比長(zhǎng)存瑞濱（3.97 個(gè)月）明顯延長(zhǎng)（＜0.05），這說(shuō)明身體狀況評(píng)分較好的老年NSCLC患者選擇多西他賽單藥化療的效果更優(yōu)。

2.1.2 老年晚期NSCLC 患者的靶向治療 研究[17]指出，對(duì)出鱗癌以外的晚期NSCLC患者在應(yīng)用卡柏和紫杉醇化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗能有效延長(zhǎng)患者的生存期（10.3～12.3個(gè)月，＜0.01），但其在老年組患者中并未發(fā)現(xiàn)有明顯的生存獲益。另有1 項(xiàng)比較吉西他濱和吉西他濱+貝伐珠單抗的臨床研究[18]顯示，對(duì)65 歲以上老年NSCLC 患者聯(lián)合應(yīng)用低劑量貝伐珠單抗能顯著延長(zhǎng)PFS（＜0.05），且患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與年輕患者比較無(wú)明顯差異，但聯(lián)合高劑量的貝伐珠單抗并未見(jiàn)明顯生存獲益。EGFR-TKI 已經(jīng)被證實(shí)在EGFR 基因突變的患者中有明顯優(yōu)勢(shì)，而且其也已經(jīng)被應(yīng)用于晚期NSCLC 患者的臨床治療中，同時(shí)因?yàn)槠鋵?duì)腫瘤細(xì)胞有高選擇性的優(yōu)點(diǎn)，因此相比其他靶向治療藥物，患者的不良反應(yīng)更少，耐受性更好，同時(shí)生存質(zhì)量改善也更明顯，此類(lèi)藥物已經(jīng)成為晚期老年NSCLC 患者比較好的選擇[19]。

除上述治療方法以外，免疫療法也開(kāi)始應(yīng)用于NSCLC的治療中，而且被認(rèn)為是當(dāng)前乃至以后很長(zhǎng)一段時(shí)間最具有潛力的治療方法，其能使得某些晚期患者5年生存率提高到15%以上[11,15]，甚至有望使其成為一種慢性疾病，其已被認(rèn)為是分子靶向治療之后一大革命性進(jìn)展。

2.2 NSCLC 的中醫(yī)治療進(jìn)展

2.2.1 提高近期療效和PFS、總生存期（OS） 朱麗華等[20]對(duì)211 例70 歲以上應(yīng)用中藥干預(yù)的晚期NSCLC 患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患者的MST 為17.7 個(gè)月，1年生存率為60%，2年生存率為42.2%，3年生存率為25.58%，其進(jìn)一步通過(guò)多因素分析證實(shí)中醫(yī)綜合治療是患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。因此，對(duì)老年晚期NSCLC 患者采用長(zhǎng)期中藥辨證治療能明顯延患者的生存期，尤其對(duì)無(wú)法耐受其他西醫(yī)治療的患者，可首選中醫(yī)藥治療方案。

2.2.2 減輕化療不良反應(yīng)和改善生活質(zhì)量 肖欽文等[21]按照單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照和單盲的方法，將納入的96 例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，前者應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)化療治療，后者聯(lián)合益氣補(bǔ)腎復(fù)方治療，時(shí)間為4 個(gè)月，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總體療效比單純西醫(yī)化療更優(yōu)，其在中晚期NSCLC 的化療中具有增強(qiáng)和減毒的效果。陳陣等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)晚期NSCLC 患者應(yīng)用中醫(yī)辨證復(fù)方治療后患者呼吸困難、食欲喪失、失眠和疲乏等軀體癥狀積分和角色、軀體、情緒功能及總體生活質(zhì)量評(píng)分相比化療的患者分別明顯降低和升高。

2.2.3 預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 何佩珊等[23]對(duì)86 例接受氬氦刀冷凍治療的老年晚期NSCLC患者根據(jù)其意愿分為給予最佳對(duì)癥支持治療的西醫(yī)組和聯(lián)合養(yǎng)肺方劑最佳對(duì)癥治療的中西醫(yī)結(jié)合組，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組患者術(shù)后癥狀改善情況要明顯優(yōu)于西醫(yī)組，患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)也被抑制?？椎戮_等[24]指出術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)藥干預(yù)患者的的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)得到明顯延緩，而且這種延緩作用隨著療程的增加會(huì)愈發(fā)明顯，同時(shí)在辨證口服中藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈制劑會(huì)進(jìn)一步使患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低超過(guò)25%，因此其推薦對(duì)晚期NSCLC 患者在NCCN 推薦的術(shù)后輔助治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)藥辨證治療能明顯促進(jìn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的降低。

3 小結(jié)

SCLC 的目的主要為腫瘤的控制，但常規(guī)化療會(huì)隨著明顯的全身不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的降低，特別是對(duì)老年晚期NSCLC 患者而言，其存在晚期腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移、多線化療無(wú)效、靶向治療耐藥及合并多器官功能損傷等問(wèn)題，目前西醫(yī)在這些問(wèn)題的解決上面還未尋找到有效的維持治療手段，但隨著免疫治療研究的開(kāi)展，其可能會(huì)取得突破性進(jìn)展。與此同時(shí)，中醫(yī)藥作為NSCLC 臨床治療的重要組成部分的效果不斷被證實(shí)，筆者認(rèn)為中醫(yī)對(duì)NSCLC 治療的研究應(yīng)該更多集中在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一些薄弱的地方，如聯(lián)合西醫(yī)提高患者的生存期；多線化療后的維持治療；降低西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量；聯(lián)合靶向藥物降低耐藥性，減輕不良反應(yīng)等方面。今后要重點(diǎn)對(duì)中醫(yī)治療NSCLC，尤其是老年晚期患者中的減毒增效和提高生活質(zhì)量等方面的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行深入研究，以繼續(xù)突出其在NSCLC 治療中的潛能。