地衣芽孢桿菌活菌聯合雙歧桿菌三聯活菌治療老年慢性腹瀉的臨床研究

黃曉春，蔣大麗，顧建祥

淮安市第二人民醫(yī)院（徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院）消化科, 江蘇淮安223001

慢性腹瀉為臨床常見病，可由腸道感染性疾病、 腸道非感染性炎癥、全身性疾病和藥物等引起，患兒糞便稀薄，排便次數達3 次/d 以上，其中老年人慢性腹瀉發(fā)生率高，因其胃腸功能減退，免疫力低下，若未及時治療可危及生命[1]。腸道微生物為一類繁殖快、分布廣泛、體形微小和結構簡單的微小生物，超過99%腸道微生物為細菌，包括厭氧菌及需氧菌，其中厭氧菌占97%，如類桿菌屬、雙歧桿菌屬和真桿菌屬等[2]。益生菌能通過調節(jié)腸道菌群結構以改變腸黏膜的屏障與免疫功能，使抗炎因子分泌增多，其中雙歧桿菌三聯活菌膠囊能有效抑制致病菌生長、調節(jié)機體免疫系統(tǒng)和促進腸道屏障恢復，可為腸道提供厭氧環(huán)境[3]，而地衣芽孢桿菌活菌制劑中產生抗菌活性的物質有短桿菌肽、枯草桿菌、制霉菌素和頭孢菌素C，有以菌治菌作用[4]。本文主要分析老年慢性腹瀉患者應用地衣芽孢桿菌活菌與雙歧桿菌三聯活菌的效果，旨在為臨床治療老年慢性腹瀉提供新思路和方法。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2016年7月—2019年4月淮安市第二人民醫(yī)院住院的老年慢性腹瀉患者122 例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組61 例。觀察組男性38 例，女性23 例；年齡為68～83 歲，平均年齡為（75.6±7.1）歲；每日腹瀉次數為（3.59±0.42）次。對照組男性36 例，女性25 例；年齡為67～84 歲，平均年齡為（75.6±7.1）歲；每日腹瀉次數為（3.63±0.42）次。2 組在性別、年齡和每日腹瀉次數等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），有可比性。本研究獲得本院倫理學委員會批準。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）符合第12 版《實用內科學》[5]中慢性腹瀉診斷標準。腹瀉分級[6]：0 級為無腹瀉，大便正常，1～3 次/d；Ⅰ級為大便次數增加＜4 次/d，排出物輕度增加；Ⅱ級為大便次數增加4～6 次/d，排出物中度增加；Ⅲ級為大便次數增加≥7 次/d，大便失禁，排出物重度增加，影響日常個人活動，需住院治療；Ⅳ級為危及生命，緊急治療；Ⅴ級為死亡。本研究入組時患者腹瀉分級為Ⅰ～Ⅲ級；（2）臨床表現為腹瀉，且＞3 次/d，腹瀉病因為腸道菌群失調，大便常規(guī)發(fā)現無紅細胞、白細胞，涂片可見細菌總數減少；（3）對本研究內容知情，簽署知情同意書。符合上述全部標準的患者納入本研究。排除標準：（1）采用抗菌藥物所致的腹瀉；（2）急性腹瀉或長期口服瀉藥者；（3）合并嚴重心腦血管疾病、精神性疾病。具備任意1 項標準的患者不納入本研究。

1.2 治療方法 入院后2 組均予以瀉藥、維持電解質平衡和補液等基礎治療。對照組在基礎治療同時口服雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊（國藥準字S19993065，晉城海斯制藥有限公司，規(guī)格：210 mg/粒）治療，840 mg/次，2 次/d。觀察組在對照組治療基礎上加服地衣芽孢桿菌活菌（整腸生，國藥準字S20083112，浙江京新藥業(yè)，0.25 g/粒）治療，2 粒/次，3 次/d，早、中、晚各服1 次。2 組均治療2 周。

1.3 觀察指標和方法（1）治療效果[7]：顯效：糞便性狀和次數恢復至正常，全身癥狀（如渾身乏力、肌肉酸痛和發(fā)熱等）消失，大便逐漸成形，1～2 次/d；有效：糞便的性狀與次數及全身癥狀得到明顯改善，大便大約成形，＞2 次/d；無效：治療后糞便性狀、次數和全身癥狀均未見好轉，腹瀉等癥狀不減或加重。治療總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%；（2）腹瀉分級[6]）：本研究評估的腹瀉級別分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，分級越高腹瀉越嚴重；（3）內毒素：取治療前、治療結束后靜脈血3 mL，測定血清內毒素（對硝基苯胺合成基質偶氮顯色法[7]，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，貨號：XFNDS001）、D-乳酸（改良酶學分光光度法[7]，試劑盒購自德國拜發(fā)公司，貨號：E1112821）水平，嚴格依據試劑盒說明書操作；（4）菌種檢測：于治療前、治療后2 周，在無菌條件下將10 g 新鮮糞便迅速置入厭氧罐中立即送檢，采用光岡法[8]經細菌三級鑒定法將細菌鑒定至屬的水平，比較兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌和大腸桿菌數量，所得菌落數據以其對數表示LgN（CUF/g）；（5）不良反應：記錄惡心、腹脹、皮疹、便秘和白細胞減少例數等。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差s）表示，采用獨立樣本 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，采用2檢驗,等級資料的比較采取Wilcoxon秩和檢驗＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療有效率比較 觀察組治療總有效率較對照組高，差異有顯著性（＜0.05）。見表1。

2.2 2 組腹瀉分級比較 治療后2 組腹瀉分級均較同組治療前明顯改善0.05），且觀察組腹瀉分級明顯優(yōu)于對照組05）。見表2。

2.3 2 組血清內毒素和D-乳酸水平比較 治療后2 組血清內毒素和D-乳酸水平均較同組治療前明顯降低（＜0.05），觀察組血清內毒素和D-乳酸水平均明顯低于對照組（＜0.05）。見表3。

2.4 2 組腸道菌群檢測數量比較 治療后2 組乳酸桿菌和雙歧桿菌數量明顯高于同組治療前（＜0.05），觀察組乳酸桿菌和雙歧桿菌數量顯著高于對照組（＜0.05）；治療后2 組糞腸球菌和大腸桿菌數量明顯低于同組治療前（＜0.05），觀察組糞腸球菌和大腸桿菌數量顯著低于對照組（＜0.05）。見表4。

2.5 2 組治療不良反應發(fā)生率比較2 組治療不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表5。

3 討論

腹瀉為消化系統(tǒng)常見臨床癥狀之一，在老年患者中發(fā)生率高[9]。臨床治療腹瀉常用的藥物是氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素，因不良反應多和抗菌譜窄而不適于基礎疾病多且易發(fā)生不良反應的老年慢性腹瀉患者[10]。微生態(tài)制劑可促進慢性腹瀉患者體內有益的厭氧菌增多和定植，繼而與致病菌發(fā)生拮抗作用，其中由雙歧桿菌、乳酸桿菌和糞鏈球菌三者組成的雙歧桿菌三聯活菌可抑制致病菌生長，改善腸道屏障，調節(jié)免疫系統(tǒng)[11]，地衣芽孢桿菌活菌也是原籍菌，其對胃腸道環(huán)境的耐受性較雙歧桿菌更強，可有效促進有益菌繁殖，保護腸黏膜屏障[12]，但目前關于地衣芽孢桿菌活菌聯合雙歧桿菌三聯活菌治療老年慢性腹瀉的研究報道少見。

本研究發(fā)現，觀察組治療有效率明顯高于對照組，與報道[6]結果相符，表明地衣芽孢桿菌活菌聯合雙歧桿菌三聯活菌治療老年慢性腹瀉的療效較好。地芽孢桿菌聯合雙歧桿菌三聯活菌治療，經外源性直接補充人體腸道正常菌群與地衣芽孢桿菌促進內外源性雙歧桿菌、乳酸桿菌與消化道鏈球菌等正常菌群生長繁殖、抑制致病菌活性，維持患者腸道正常菌群平衡，抑制致病菌對腸黏膜的損害，從而較好減輕腹瀉[13]。動物實驗研究[14]也表明地衣芽孢桿菌可有效預防其敏感抗生素造成的腸道菌群失調。

表2 2 組腹瀉分級比較[例(%)]

表3 2 組血清內毒素和D-乳酸水平比較（±s）

表3 2 組血清內毒素和D-乳酸水平比較（±s）

注：△＜0.05，與同組治療前比較；▲＜0.05，與對照組治療后比較

組別 內毒素（EU/mL）治療前 治療后D-乳酸（mg/L）治療前 治療后觀察組（n=61）對照組（n=61）0.46±0.05 0.47±0.04 0.28±0.03△▲0.35±0.06△17.19±1.83 16.96±1.78 8.97±0.94△▲12.68±1.36△

表4 2 組腸道菌群檢測數量比較（±s，CFU/g）

表4 2 組腸道菌群檢測數量比較（±s，CFU/g）

注：△＜0.05，與同組治療前比較；▲＜0.05，與對照組治療后比較

組別 乳酸桿菌治療前 治療后雙歧桿菌治療前 治療后糞腸球菌治療前 治療后大腸桿菌治療前 治療后觀察組（n=61）對照組（n=61）6.25±0.65 6.26±0.64 6.94±0.67△▲6.67±0.68△8.37±0.87 8.40±0.89 9.12±0.94△▲8.77±0.88△6.88±0.67 6.90±0.69 6.34±0.68△▲6.72±0.65△7.78±0.76 7.80±0.79 6.73±0.67△▲7.01±0.72△

表5 2 組治療不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

治療后觀察組腹瀉分級低于對照組，表明地衣芽孢桿菌活菌聯合雙歧桿菌三聯活菌對老年腹瀉改善效果較佳。地衣芽孢桿菌活菌有生物奪氧作用，可維持腸道低氧環(huán)境，調節(jié)腸道內菌群，減少腸源性毒素的產生及吸收，促進機體對營養(yǎng)物質的分解、吸收，激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)防御功能，使機體達到免疫穩(wěn)態(tài)[15]。此外，地衣芽孢桿菌也有產酶作用，可分泌多種消化酶，促進腸道分泌消化酶，協同提升消化能力，在調節(jié)腸道菌群與桿菌數量、重塑腸道菌群平衡后，其可安全排出體外[16]。將地衣芽孢桿菌活菌與雙歧桿菌三聯活菌聯用后能起到協同增效作用，因而觀察組腹瀉改善效果較對照組更好。

觀察組治療后血清內毒素和D-乳酸水平低于對照組，與寧方穎等[7]的研究結果一致，說明地衣芽孢桿菌活菌聯合雙歧桿菌三聯活菌能較好改善老年慢性腹瀉患者腸黏膜屏障功能。外源性補充雙歧桿菌三聯活菌三聯活菌可使生理性菌群在腸黏膜表面大量繁殖，從而形成生物學屏障，并阻止致病微生物黏附和入侵腸黏膜，使腸黏膜上皮防御力得以提高，較好地保護腸黏膜結構及功能[17]。而地衣芽孢桿菌為微生態(tài)活菌制劑，雙歧桿菌三聯活菌聯合地衣芽孢桿菌可保護腸黏膜細胞，減少腸黏膜的通透性，下調血清內毒素及D-乳酸水平，使患者腸功能得到盡快恢復[18]。

本研究也發(fā)現，治療后觀察組的乳酸桿菌和雙歧桿菌三聯活菌數量較對照組顯著高，糞腸球菌和大腸桿菌數量較對照組低，與譚悅等[8]的研究結果相似，表明雙歧桿菌三聯活菌聯用地衣芽孢桿菌可較好調節(jié)老年慢性腹瀉患者腸道菌群。雙歧桿菌三聯活菌膠囊可直接補充正常生理性菌群，減少致病菌繁殖，改善腸道菌群紊亂狀態(tài)，而地衣芽孢桿菌為耗氧、兼性耗氧益生菌制劑，對胃腸道耐受性較乳桿菌或雙歧桿菌三聯活菌等發(fā)酵而來的益生菌更好，常溫即可儲存，患者服藥方便，因此患者服藥依從性也較好，對患者腸道菌群紊亂改善效果更佳。

本研究也顯示，地衣芽孢桿菌活菌與雙歧桿菌三聯活菌聯用安全性好，沒有明顯增加不良反應。

然而，本研究也存在一定不足之處，如研究樣本量小，且為單中心研究，可能導致本研究結果存在片面性；此外老年患者多合并有較多基礎性疾病，引起慢性腹瀉的因素較多，可能導致研究對象選擇和數據結果存在偏倚，后期需要擴大樣本量進一步開展多中心研究和分析。

綜上所述，地衣芽孢桿菌活菌聯合雙歧桿菌三聯活菌治療老年慢性腹瀉效果滿意，能有效改善患者腸黏膜屏障和調節(jié)腸道菌群，安全性好，具有較好的臨床應用價值。