地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療對(duì)老年糖尿病患者血糖控制及體質(zhì)量指數(shù)的影響

林雪皎，吳小艾

四川大學(xué)華西醫(yī)院/華西護(hù)理學(xué)院核醫(yī)學(xué)科，四川成都610041

糖尿病是較為常見(jiàn)的疾病之一，起病緩慢，病因復(fù)雜，以“三多一少”（多飲、多食、多尿和體重減少）為典型臨床表現(xiàn)[1]。隨著生活水平的提高及醫(yī)療條件的改善，人均壽命延長(zhǎng)，老年糖尿病患病率逐年增加[2]。與年輕患者相比，老年糖尿病患者自身生理特點(diǎn)較為獨(dú)特，患者病程較長(zhǎng)，常常出現(xiàn)血糖控制差和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加等，且其對(duì)發(fā)生低血糖的預(yù)警能力和反應(yīng)能力較低，臨床使用胰島素進(jìn)行治療時(shí)還易出現(xiàn)低血糖癥狀，嚴(yán)重情況下還可誘發(fā)心腦血管疾病，威脅患者生命安全[3]。瑞格列奈是一種新型非磺脲類胰島素促泌劑，可促進(jìn)胰島素早時(shí)相的分泌來(lái)降低血糖，相比于磺脲類藥物促進(jìn)胰島素的晚時(shí)相分泌，瑞格列奈引發(fā)嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)要更低[4]。地特胰島素是新一代長(zhǎng)效胰島素類似物，可彌補(bǔ)人胰島素的局限性，作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)且具有較為平緩的時(shí)間-作用曲線，耐受性良好[5]。以往研究多關(guān)注于降糖藥物對(duì)血糖控制的療效，針對(duì)BMI 影響的研究相對(duì)較少。故本研究旨在觀察地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療對(duì)老年糖尿病患者血糖控制及BMI 的影響，以期更好地為老年糖尿病提供科學(xué)治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取四川大學(xué)華西醫(yī)院2017年8月～2019年8月收治的老年糖尿病患者100 例，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組50 例。觀察組男性24 例，女性26 例；年齡為60～88 歲，平均年齡為(70.8±3.6)歲；病程為 4～16年，平均病程為（8.35±3.24）年；平均BMI 為（26.34±3.37）kg/m2。對(duì)照組男性21 例，女性29 例；年齡為61～86 歲，平均年齡為（70.5±4.1）歲；病程為2～15年，平均年齡為（7.14±2.08）年；平均BMI 為（26.96±4.12）kg/m2。2 組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合老年糖尿病診療措施專家共識(shí)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]；（3）口服降糖藥治療3 個(gè)月以上仍未達(dá)標(biāo)[糖化血紅蛋白（HbAlc）＞7.0%]；（4）BMI 在（20～40）kg/m2范圍內(nèi)；（5）患者知情，自愿簽署同意書(shū)。符合上述全部選項(xiàng)的患者才納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1 型糖尿病或繼發(fā)性糖尿??；（2）嚴(yán)重心腦血管疾??；（3）嚴(yán)重心肝腎功能障礙；（4）合并腫瘤或其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。唬?）合并精神疾??；（6）合并酮癥酸中毒、高滲性昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥。具備上述任意1 項(xiàng)的患者不納入本研究。

1.3 治療方法2 組患者均保持原有生活方式不變，逐漸停止原來(lái)的降糖方案。對(duì)照組患者給予瑞格列奈（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000362）治療，每日3 餐前15 min 口服，0.5 mg/次，3 次/d，并根據(jù)餐后2 h 血糖（2 h PG）水平調(diào)整劑量，最大劑量控制在2 mg 以內(nèi)。觀察組采取瑞格列奈聯(lián)合地特胰島素（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140107）治療，每晚睡前皮下注射（0.1～0.2）U/kg，并根據(jù)患者空腹血糖（FBG）水平調(diào)整用量，單次調(diào)整幅度2～4 U。2 組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 治療前（入院檢查當(dāng)日）及治療3 個(gè)月后門診復(fù)查時(shí)檢測(cè)以下指標(biāo)變化：（1）監(jiān)測(cè)空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、24 h 平均血糖（MBG）及1日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）的變化。（2）抽取每位患者空腹?fàn)顟B(tài)及餐后2 h 外周靜脈血3 mL，采取免疫發(fā)光法分析空腹胰島素（FINS）、餐后2 h 胰島素（2 h PINS）及空腹C 肽（FCP）、餐后2 h C 肽（2 h PCP）。（3）計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島 細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA- )[7]。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；HOMA- =20×FINS/ (FPG-3.5)。（4）比較2 組治療前后BMI 變化。（5）觀察低血糖反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率或千分率表示，采用檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血糖控制情況比較 治療前2 組血糖指標(biāo)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05）；治療后觀察組FPG、2 h PG、MBG 和 MAGE 值均顯著低于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2 組胰島素相關(guān)指標(biāo)值比較 治療前2 組胰島素相關(guān)指標(biāo)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05）；治療后觀察組FINS、2 h FINS、FCP 和2 h PCP 值均顯著高于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2 組胰島 細(xì)胞功能比較 治療前2 組胰島 細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05）；治療后觀察組HOMA- 值顯著高于對(duì)照組＜0.05），HOMA-IR 值顯著低于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組胰島 細(xì)胞功能比較（±s）

表3 2 組胰島 細(xì)胞功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 HOMA- HOMA-IR觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后3.58±1.06 6.27±1.63△▲3.90±1.11 4.61±1.44△7.92±1.83 3.64±0.72△▲7.84±1.74 5.03±1.02△

2.4 2 組治療前后BMI 比較2 組治療前后BMI 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2 組安全性比較 對(duì)照組出現(xiàn)4 例低血糖，觀察組出現(xiàn)2 例低血糖，2 組低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.00%V4.00%，＞0.05）。

表1 2 組血糖控制情況比較（±s）

表1 2 組血糖控制情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbAlc（%）MBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后11.65±2.84 6.72±1.26△▲11.78±2.38 7.24±1.40△14.33±3.59 8.21±2.07△▲14.59±3.42 10.07±2.84△9.52±2.28 6.24±0.40△▲9.45±2.33 6.88±0.52△13.68±2.89 7.10±1.04△▲13.58±2.77 8.24±0.98△3.42±0.50 1.80±0.30△▲3.55±0.58 2.42±0.44△

表2 2 組胰島素相關(guān)指標(biāo)值比較（±s）

表2 2 組胰島素相關(guān)指標(biāo)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 FINS（ U/mL） 2 h PINS（ U/mL） FCP（nmmol/L） 2 h PCP（nmmol/L）觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后8.33±3.20 12.95±4.56△▲8.46±3.27 10.88±4.58△18.42±8.88 56.78±12.38△▲17.98±8.27 38.67±10.95△2.02±0.48 2.99±0.50△▲2.05±0.49 2.54±0.42△2.50±0.57 3.37±0.72△▲2.54±0.50 3.04±0.64△

表4 2 組治療前后BMI 比較（±s，kg/m2）

表4 2 組治療前后BMI 比較（±s，kg/m2）

組別 治療前 治療后images/BZ_90_1098_1404_1120_1428.png觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）images/BZ_90_254_1648_276_1672.png26.34±3.37 26.56±4.12 0.824 0.412 26.28±2.42 26.82±3.05 0.981 0.329 0.102 0.359 0.919 0.721

3 討論

糖尿病已成為繼心血管病及腫瘤之后危及患者身心健康和生命安全的第三大高危疾病，及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療至關(guān)重要[8]。目前臨床治療主要通過(guò)口服降糖藥控制患者血糖波動(dòng)，糾正其代謝紊亂，但由于患者需長(zhǎng)期服藥或聯(lián)合用藥，可能出現(xiàn)血糖控制不良，誘發(fā)冠心病、高血壓等多種并發(fā)癥[9]。因此，合理選擇糖尿病的治療用藥方案具重要的臨床意義。

瑞格列奈屬苯甲酸衍生物，可特異性與胰島 細(xì)胞膜上受體結(jié)合，關(guān)閉ATP 敏感性鉀離子通道，刺激胰島素的分泌。與以往采用的磺脲類胰島素促泌劑不同的是，瑞格列奈是通過(guò)發(fā)揮葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島細(xì)胞功能的，可特異性促進(jìn)早期胰島素分泌量，葡萄糖水平越高，其對(duì)胰島 細(xì)胞的作用越強(qiáng)[10]。且瑞格列奈在餐前口服可模擬生理性胰島素分泌，有效降低餐后血糖，保護(hù)胰島 細(xì)胞功能，減少空腹不必要的刺激，降低低血糖發(fā)生率[11]。地特胰島素是第一個(gè)采用化學(xué)修飾方法（酰化反應(yīng)）獲得的長(zhǎng)效可溶性胰島素類似物，其在皮下注射后可形成雙六聚體而延緩吸收，通過(guò)與肌肉和脂肪細(xì)胞及肌肉上的胰島素受體結(jié)合加快細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收和利用，抑制肝臟葡萄糖的輸入；此外，地特胰島素進(jìn)入外周血循環(huán)后，98%與白蛋白可逆性結(jié)合還可延緩靶器官擴(kuò)散速度[12]。因此，其作用時(shí)間可延長(zhǎng)至24h，只需每日使用1 次即可有效降低血糖[13]。本研究采用地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療，結(jié)果顯示治療后觀察組FPG、2hPG、MBG、MAGE 和HOMA-IR 均顯著低于對(duì)照組，治療后觀察組FINS、2hFINS、FCP、2hPCP 和HOMA- 均顯著高于對(duì)照組，提示該聯(lián)合方案治療可有效控制患者血糖，改善胰島素抵抗及胰島 細(xì)胞功能，與陳紅霞等[14-15]相關(guān)研究報(bào)道一致。分析原因在于地特胰島素可有效補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，抑制肝糖原輸出；而瑞格列奈可有效控制患者餐后血糖，二者聯(lián)合應(yīng)用可準(zhǔn)確模擬正常人體的胰島素分泌模式，起到平緩而持續(xù)的降糖效果，有效控制患者全天血糖。本研究結(jié)果也顯示，2 組低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因在于地特胰島素對(duì)糖尿病患者并無(wú)明顯作用高峰。除低血糖外，體重增加也是糖尿病患者采用胰島素治療的主要障礙，外源性胰島素補(bǔ)充可促進(jìn)全身組織對(duì)葡萄糖的吸收和攝取，抑制糖原分解和糖原異生，在發(fā)揮降血糖作用的同時(shí)還可促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪合成，并抑制其分解，導(dǎo)致脂肪沉積，從而使患者體重增加。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，與其他胰島素制劑相比，地特胰島素治療引起的體重增加較少。本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療前后BMI 均無(wú)明顯變化，提示短期應(yīng)用地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療并不會(huì)導(dǎo)致體重增加，可減少因體質(zhì)量變化給患者帶來(lái)的不良心理影響，避免其影響患者治療依從性。但本研究也存在一定不足之處，如觀察時(shí)間較短，樣本例數(shù)較少，其長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)體重是否會(huì)造成影響仍需后續(xù)研究。

綜上，地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療可有效控制老年糖尿病患者血糖，短期使用不導(dǎo)致BMI 增加，具有一定的臨床使用價(jià)值。