無創(chuàng)機(jī)械通氣串聯(lián)霧化吸入治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并II型呼吸衰竭的臨床觀察

粟玲，沈瑤，楊葉夢，張媛，朱先極

上海市浦東醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海201399

我國成人慢性阻塞性肺?。ê喎Q慢阻肺）患病率已超過27%[1]，每例慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重[2]，構(gòu)成我國重大疾病負(fù)擔(dān)。人口老齡化加劇，更加突出了有效治療和管理慢阻肺患者的重要性與迫切性[3-4]。終末期慢阻肺通常合并呼吸衰竭需要使用機(jī)械通氣，霧化吸入作為急性加重期全身治療的補(bǔ)充，其療效受到多種因素影響，如通氣模式與參數(shù)設(shè)置、通氣回路、霧化發(fā)生裝置、吸入器、藥物及患者因素等[5]。目前國內(nèi)外研究較多關(guān)注機(jī)械通氣及霧化吸入的療效，霧化吸入在機(jī)械通氣中應(yīng)用何種治療方式的研究較少。本研究評價無創(chuàng)通氣中2 種不同霧化吸入方式：采用T 管在無創(chuàng)機(jī)械通氣管路中串聯(lián)接入專用霧化吸入裝置同步或機(jī)械通氣與霧化吸入分開進(jìn)行，觀察2 種不同霧化吸入方式對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并II型呼吸衰竭患者的臨床癥狀改善、人機(jī)配合度和31 d 再次急性加重等指標(biāo)的影響，為終末期患者院內(nèi)外的治療與管理提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2019年4月在上海市浦東醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并II 型呼吸衰竭患者60 例，采用單雙日法隨機(jī)分為試驗組（=30）和對照組=30）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）中國專家共識》（2017年更新版）中AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查等資料綜合分析確定的AECOPD 男性住院患者；（3）既往無吸煙史或有吸煙史但戒煙1年以上；（4）血氣分析提示存在II 型呼吸衰竭，有無創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸指征，能接受面罩BIPAP；（5）患者和（或）家屬簽署知情同意書。符合上述全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情危重需有創(chuàng)機(jī)械通氣治療；呼吸道分泌物較多無法使用無創(chuàng)機(jī)械通氣者；近3 個月有過一次及以上肺性腦病或氣管插管者；合并有其他嚴(yán)重心、腦、腎、肝等疾病需住院期間治療；合并有哮喘、氣胸、肺栓塞、肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾??；未得到控制的甲狀腺毒癥、未經(jīng)治療的低鉀血癥及易患窄角性青光眼者；整體狀態(tài)較差，預(yù)計生存期不超過半年；精神病患者；臨床隨診有困難者；對布地奈德混懸液、硫酸特布他林霧化液無法耐受者。本研究經(jīng)上海市浦東醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 方法 試驗組：將無創(chuàng)呼吸機(jī)通用霧化連接裝置即T管的水平端兩側(cè)分別連接呼吸機(jī)口鼻面罩的呼氣閥遠(yuǎn)端和呼吸機(jī)軟管的患者端，垂直端連接貯液罐并與霧化泵相連接，霧化全程保持貯液罐垂直狀態(tài)，機(jī)械通氣與霧化吸入同步進(jìn)行。對照組：無創(chuàng)通氣間歇期進(jìn)行常規(guī)面罩式簡易噴霧器霧化吸入。2 組吸入藥物均由脈沖空氣泵驅(qū)動產(chǎn)生噴霧。2 組患者均進(jìn)入慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床路徑（2012年版）。治療方案包括短期全身用激素、靜脈或口服抗生素、化痰藥物，以及控制性氧療(維持動脈血氧飽和度在90%以上)等。霧化吸入聯(lián)合吸入布地奈德混懸液1mg及特布他林霧化液5 mg，2 次/d，10～20 min/次。霧化吸入結(jié)束后指導(dǎo)患者進(jìn)行漱口及顏面部清潔，對霧化裝置進(jìn)行清洗消毒。BIPAP 參數(shù)設(shè)置：模式為S/T，IPAP（16±3）cmH2O，EPAP（5±1）cm H2O，I: E 1.5～2.0，TV（8～10）mL/kg，吸氧濃度（4～5）L/min。藥品包括吸入用布地奈德混懸液：2 mL：1 mg/支，硫酸特布他林霧化液：2 mL：5 mg/支，均由阿斯利康制藥公司生產(chǎn)。霧化裝置有：（1）霧化泵:百瑞(PARI)SINUS 028G 型空氣壓縮泵；（2）百瑞LCPLUS 型簡易噴霧器；（3）無創(chuàng)呼吸機(jī)通用霧化連接裝置：EM06-003K（斯萊達(dá)醫(yī)療用品（惠州）有限公司）。使用萬曼VENTImotion 2 無創(chuàng)呼吸機(jī)。

1.4 觀察指標(biāo)與方法（1）住院期間觀察指標(biāo)：首次霧化吸入前及霧化吸入30min 后、第5 天行動脈血氣分析，入院時、第5 天分別記錄CAT 評分、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鉀濃度。低血鉀分度標(biāo)準(zhǔn)(mmol/L)：3.0≤輕度＜3.5；2.5≤中度＜3.0；重度＜2.5。第5 天觀察咽部不適或口腔粘膜白斑發(fā)生情況，有則記為陽性，反之為陰性。（2）急性加重次數(shù)：出院后第1 周和第31 d 電話隨訪，記錄隨訪期急性加重次數(shù)，包括門急診輸液及住院。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，采用獨立樣本 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.2 2 組血氣分析比較 治療前2 組pH 無明顯差異，首次霧化吸入30 min后和第5 天均較治療前明顯改善＜0.05）。與首次霧化吸入30 min 后比較，第5 天對照組pH 波動幅度較試驗組明顯（＜0.05）。治療前2組PCO2無明顯差異，首次霧化吸入30 min 后和第5天均較治療前明顯降低（＜0.001），治療后2 組間均無明顯差異。治療前2 組PO2無顯著差異（＞0.05），霧化吸入后不同時間點較治療前改善不明顯，無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

2.3 2 組炎癥指標(biāo)及血清鉀值比較 治療前2 組白細(xì)胞計數(shù)有差異，霧化前后無明顯差異；2 組治療后中性粒細(xì)胞比值均顯著降低；2 組同一時間點CRP 比較無顯著差異（＞0.05），治療后2 組CRP 均顯著下降＜0.001）。治療后2 組均未出現(xiàn)低鉀，血清鉀值較治療前均無明顯差異，組間比較無明顯差異（＞0.05）。見表2。

2.4 2 組CAT 評分、咽部不適及再發(fā)急性加重情況比較 治療前2 組CAT 評分比較無明顯差異，治療后均有明顯下降（＜0.001），試驗組治療后CAT 評分比對照組下降更明顯（＜0.001）；霧化吸入后，對照組有9 例（30%)出現(xiàn)咽部不適，試驗組有4 例（16.7%）出現(xiàn)咽部不適，2 組發(fā)生率無明顯差異（＞0.05）。31 d 急性加重情況包括再次住院或需要急診輸液治療，對照組有7 例（23.3%），試驗組有4 例（13.3%），2組均無明顯差異（＞0.05）。見表3。

3 討論

霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合無創(chuàng)機(jī)械通氣已被證實能有效緩解慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭患者的臨床癥狀, 改善其肺通氣功能和動脈血氣狀況, 有利于提高患者的臨床療效, 避免患者因治療無效而中轉(zhuǎn)有創(chuàng)機(jī)械通氣治療[6-7]。硫酸特布他林霧化液可選擇性激動2 受體，松弛支氣管平滑肌，降低氣道阻力的作用。布地奈德混懸液是霧化糖皮質(zhì)激素類藥物，能夠抑制局部炎癥細(xì)胞的募集以及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生釋放, 有利于減輕氣道炎癥反應(yīng)；還能夠增加氣道平滑肌中2 受體的敏感性,增強(qiáng)2 受體激動劑的作用[8]，二者合用可以更有效舒張支氣管，目前臨床多數(shù)采用機(jī)械通氣間歇期進(jìn)行霧化吸入，對于二氧化碳潴留明顯的患者因不能耐受短暫的脫機(jī)而導(dǎo)致霧化治療難以施行，并存在因停止機(jī)械通氣治療而產(chǎn)生呼吸肌疲勞加重等風(fēng)險。如何優(yōu)化機(jī)械通氣與霧化吸入連接方式成為提高此類呼吸衰竭患者療效與舒適度的關(guān)鍵。

表1 2 組血氣分析比較（±s）

表1 2 組血氣分析比較（±s）

注：PCO2：二氧化碳分壓；PO2：氧分壓；與同組霧化吸入前比較，*＜0.05；與同組首次霧化吸入后比較，◇＜0.05；

組別 時間 pH PCO2（Kpa） PO2（Kpa）對照組（n=30）試驗組（n=30）霧化吸入前首次霧化吸入后霧化吸入第5 天霧化吸入前首次霧化吸入后霧化吸入第5 天7.30±0.10 7.38±0.07*7.42±0.04*◇7.33±0.06 7.39±0.06*7.40±0.03*10.2±2.48 8.88±1.92*7.83±1.43*9.64±1.78 8.48±1.23*7.81±1.06*15.33±6.7 14.59±5.46 14.36±4.45 13.73±5.78 11.69±5.56 11.74±3.91

表2 2 組炎癥指標(biāo)及血清鉀值比較

表3 CAT 評分、咽部不適及再發(fā)急性加重情況

本研究中串聯(lián)霧化吸入組在無創(chuàng)機(jī)械通氣管路中采用T 型連接裝置串聯(lián)接入霧化吸入裝置，機(jī)械通氣與霧化吸入同步進(jìn)行；間歇霧化吸入組則在機(jī)械通氣的間歇期進(jìn)行面罩霧化吸入，治療時需暫停機(jī)械通氣治療，霧化發(fā)生裝置2 組相同。結(jié)果表明，無論機(jī)械通氣與霧化吸入串聯(lián)同步還是非同步治療，首次霧化吸入30 min 后均可觀察到動脈血氣pH 值明顯好轉(zhuǎn)和PCO2下降，進(jìn)一步證實了無創(chuàng)機(jī)械通氣聯(lián)合霧化吸入治療的有效性。間歇霧化吸入組各時間點PO2均高于串聯(lián)霧化吸入組，考慮為醫(yī)源性因素，治療中未能根據(jù)血氣分析實時結(jié)果及時調(diào)整供氧流量。本研究連接呼吸機(jī)所使用口鼻面罩均不自帶呼氣閥，需額外連接呼氣閥，串聯(lián)霧化吸入組將T 管放置在呼氣閥與呼吸機(jī)軟管患者端之間，在治療早期即有血氣分析pH值的明顯改善，證實該回路設(shè)置是可靠有效的。對比首次霧化吸入后30 min，在治療第5 天觀察到2 組pH值均處于正常范圍，但串聯(lián)霧化吸入組pH 值波動較間歇霧化吸入組小，提示串聯(lián)霧化吸入組患者體內(nèi)酸堿水平波動較小，機(jī)體功能趨于逐漸穩(wěn)定狀態(tài)早于間歇霧化吸入組，反向證實串聯(lián)霧化吸入可盡快調(diào)整酸堿失衡并能有效維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。出現(xiàn)這種結(jié)果的可能原因，一方面因為減少頻繁摘機(jī)，延長有效通氣時間，不需要患者主動配合，從而減少呼吸功耗，提高患者的舒適度及依從性；另一方面根據(jù)患者二氧化碳潴留的嚴(yán)重性可通過調(diào)整呼吸頻率、潮氣量從而增加霧化作用時間，在機(jī)械通氣同時可將霧化形成的3～5m液滴隨氣流送入呼吸道，增加了氣溶膠微粒在終末支氣管和肺泡的沉降。然而一項重癥哮喘的隨機(jī)化研究中發(fā)現(xiàn)，偶聯(lián)霧化吸入和無創(chuàng)機(jī)械通氣，雖然受試者肺功能得到臨床改善，但并沒有觀察到放射性氣溶膠肺沉積的提高[9]。由于研究者未指出偶聯(lián)的具體方式及霧化吸入和機(jī)械通氣是否同步進(jìn)行，因而氣溶膠沉積在串聯(lián)霧化吸入中是否有增加，慢阻肺患者是否存在與重癥哮喘患者不一樣的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

慢阻肺的急性加重主要是由于呼吸道感染誘發(fā)，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原水平聯(lián)合檢測可反應(yīng)體內(nèi)炎癥嚴(yán)重性程度。本研究中所有患者治療前均存在一定程度的感染，治療后白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、C 反應(yīng)蛋白均顯著下降，這種結(jié)果更多考慮抗菌素的使用。無論串聯(lián)霧化吸入還是間歇霧化吸入，2 組患者體內(nèi)感染均得到有效控制，而良好的感染控制利于二氧化碳的排出，有助于肺功能的改善，與機(jī)械通氣產(chǎn)生協(xié)同作用共同改善患者臨床癥狀，2 種霧化吸入連接方式在感染控制方面并未表現(xiàn)明顯差異。

CAT 評分是一種多維的評估方法，它通過咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力和心理等8 個方面綜合性的監(jiān)測患者的健康狀況，2 次測試時間的差異≥2 分，即可提示疾病加重或者癥狀改善[10-11]。本研究中所以研究對象入院時CAT 評分均較高，經(jīng)治療后2 組患者CAT 評分均有明顯下降，而串聯(lián)霧化吸入組CAT 評分下降更明顯，提示串聯(lián)霧化吸入組癥狀改善較間歇霧化吸入組更明顯。2 組患者均采用口鼻面罩進(jìn)行霧化吸入，串聯(lián)霧化吸入組為機(jī)械通氣專用面罩，間歇霧化吸入組為常規(guī)霧化吸入面罩，均不要求患者必須采取經(jīng)口吸氣、用鼻子呼氣的呼吸方式。2 組患者的面罩在顏面的貼合度不一樣，由于機(jī)械通氣的壓力需求，機(jī)械通氣用面罩密封性更好，同時串聯(lián)霧化吸入組還存在氣道的壓力支持，隨氣流送入呼吸道的液滴更多，但并未觀察到串聯(lián)霧化吸入組咽部不適發(fā)生率高于間歇霧化吸入組。

曾有研究者報道特布他林霧化液聯(lián)合布地奈德混懸液霧化吸入有低血鉀發(fā)生[12]，早期有研究者利用2受體激動劑降低血鉀的機(jī)理治療高鉀血癥[13]，可能原因為2 受體激動劑可使K+從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)降低血鉀。糖皮質(zhì)激素具有一定鹽皮質(zhì)激素的作用，可促進(jìn)腎臟排鉀，2 受體激動劑聯(lián)合使用布地奈德混懸液可能加重低鉀血癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)特布他林聯(lián)合霧化組與特布他林單藥組均以輕度低鉀血癥為主[14]，說明布地奈德對血鉀影響甚微，且特布他林影響體內(nèi)血鉀的分布，而尿鉀的排出并不增多，不影響血鉀的數(shù)量[13]。引起低鉀血癥原因很多，慢阻肺急性加重期通常存在攝入不足，利尿劑的使用可加重電解質(zhì)紊亂。本研究中無論采取何種霧化連接方式，特布他林霧化液聯(lián)合布地奈德混懸液霧化吸入均未引起低血鉀血癥，說明2 種霧化藥物聯(lián)合使用安全性尚可，但仍需注意其他引起低鉀血癥發(fā)生的因素。

體外研究發(fā)現(xiàn)，在某些條件下, 不同霧化位置和驅(qū)動氣流對無創(chuàng)通氣有顯著的影響[15]，影響無創(chuàng)機(jī)械通氣輸送氣溶膠的最主要因素是霧化器和漏氣口的位置[16]，距離太短可能導(dǎo)致氣溶膠過多溢出，而太長會導(dǎo)致氣溶膠過多損失在呼吸回路中或向呼吸機(jī)內(nèi)部反流[17]。本研究將T 管放置在呼氣閥與呼吸機(jī)軟管患者端之間，若T 管放置在面罩與呼氣閥之間，相對縮短的霧化路徑、無呼氣閥的影響對藥物沉積及治療效果的影響如何還未知。出院后31 d 隨訪，串聯(lián)霧化吸入組急性加重再發(fā)率與對照組無明顯差異，提示機(jī)械通氣同步霧化吸入未增加31 d 再發(fā)急性加重發(fā)生率。但患者癥狀的評估僅局限于住院期間，隨訪時間較短，霧化吸入同步無創(chuàng)機(jī)械通氣對患者臨床癥狀的改善是否能在院外或社區(qū)治療中進(jìn)一步延續(xù)并延長急性加重發(fā)作間期進(jìn)而減少再發(fā)次數(shù)還有待進(jìn)一步研究。

總之，無創(chuàng)機(jī)械通氣串聯(lián)霧化吸入較間歇通氣霧化吸入能更好的改善并穩(wěn)定動脈血氣，顯著改善臨床癥狀，不增加咽部不良反應(yīng)及31 d 再發(fā)急性加重率，可作為合并II型呼吸衰竭慢阻肺急性加重期患者的治療首選，值得臨床推廣使用。