髓源性抑制細胞在腫瘤免疫治療中的研究近況

趙靜靜 張康

【關鍵詞】 腫瘤;腫瘤免疫;髓源性抑制細胞

中圖分類號：R730.51?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.013

腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療中起關鍵作用，髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是免疫微環(huán)境的主要組成部分，具有強大的免疫抑制作用，其通過多種機制使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[1]。去除或減弱其功能有可能恢復或部分恢復機體的免疫功能。因此MDSC是繼Treg細胞后另外一種備受關注的細胞，也有可能成為腫瘤免疫治療的靶點。本文就MDSC的產生、增殖及在腫瘤免疫治療中的作用等方面作闡述。

1 MDSC的概述

2007年，Gabrilovich等在研究癌癥患者免疫功能時發(fā)現患者體內存在一群具有免疫抑制功能的細胞群，這些細胞在免疫調節(jié)中起著關鍵作用，并將其命名為MDSC。MDSC來源于骨髓中的骨髓祖細胞和未成熟髓細胞。在機體穩(wěn)態(tài)條件下，MDSC可在骨髓中迅速分化為粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC），并進入組織器官發(fā)揮正常的免疫功能[2]。但當機體在病理條件下，如發(fā)生惡性腫瘤、器官移植、自身免疫性疾病和炎癥性疾病等，受某些細胞因子的作用，MDSC成熟受阻并且數量也會增加，在脾臟、癌組織、血液、外周血淋巴組織和炎癥部位均可檢測到MDSC[3～4]。這些具有免疫抑制功能的MDSC在體內大量擴增和積蓄，最終會影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

盡管有部分研究者提出很多關于MDSC的表面分子標志物，但是人類腫瘤相關標志物主要是HLA-DR-CD33+CDl4-CDllb+[5～6]。外周血單核細胞在環(huán)氧化酶-2（COX-2）、前列腺素類干細胞因子（SCF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-6、粒單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管內皮細胞生長因子（VEGF）等細胞因子作用下，通過激活兩面神激酶（JAK）蛋白家族成員和轉錄活化因子（STAT3）信號通路，促進單核細胞分化成MDSC增殖和活化，同時具有免疫抑制功能。另外在腫瘤的局部基質細胞及活化T細胞分泌的IFN-γ、Toll-受體（TLRs）的配體、IL-13、IL-4和轉錄生長因子-β（TGFβ）等因子誘導下，使MDSC通過許多不同的信號通路活化，也具有免疫抑制功能。

2 MDSC與腫瘤免疫

2.1 MDSC抑制T細胞的功能

MDSC能通過多種途徑抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫，促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展。研究報道，將腫瘤患者外周血分選的MDSC與CD8+T細胞進行體外共培養(yǎng)，發(fā)現CD8+T細胞凋亡的比例隨著MDSC比例的增加而顯著增加，而腫瘤細胞凋亡的比例顯著下降，說明MDSC具有誘導T細胞凋亡，導致T細胞數量減少，從而起到抑制免疫功能的作用。MDSC生成的活性氧（ROS）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）使細胞毒性T淋巴細胞（CTL）永久地失去活性并且抑制IFN-γ的合成，甚至破壞T細胞的應答能力[7]。L-精氨酸是T細胞增殖及活化所必需的氨基酸，MDSC可以通過高表達精氨酸酶-1（arginase 1，ARG1）消耗L-精氨酸，缺乏L-精氨酸使 CD3ζ鏈合成受阻，導致T細胞分化周期停滯于G0-G1期。但ARG1既不是在MDSC中固有表達的，也不是MDSC介導的抑制所必需的[8]，這有待進一步證實。也有研究顯示，MDSC還可使L-選擇素的表達減少，介導T細胞定向遷移到淋巴組織減少，抑制其抗腫瘤免疫效應。

2.2 MDSC抑制NK細胞和巨噬細胞的活性

MDSC可以抑制NK細胞和巨噬細胞介導的固有免疫。CD247是天然細胞毒性受體（NCR）NKp46、NKp30和FcγRIII（CD16）的關鍵亞基。MDSC通過下調NK細胞表面CD247表達，介導NK細胞無反應性與抑制NK細胞的功能，直接影響腫瘤微環(huán)境[9～10]。在腫瘤組織中巨噬細胞的數量雖然較大，但并不具有殺傷腫瘤的作用，而是通過多種途徑誘導免疫失能，造成腫瘤細胞的免疫逃逸。在劇烈炎癥刺激下可誘導MDSC分泌大量的IL-10，使巨噬細胞分泌的IL-12顯著下調，導致T細胞和NK細胞分泌IFN-γ減少，最終使得免疫功能低下，從而促進了炎癥和腫瘤的發(fā)展[11]。

2.3 MDSC促進調節(jié)性T細胞的增殖

MDSC也可通過多種途徑誘導調節(jié)T細胞（Treg）增殖，使腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)[12]。MDSC可通過相關效應分子、受體配體結合方式和利用抗原提呈作用誘導Treg的產生。但在不同的腫瘤中，MDSC上調Treg的機制各不相同。在人類非小細胞肺癌中發(fā)現了一類高表達CD40的MDSC，與Treg的產生密切相關。早期研究發(fā)現，從新鮮乳腺癌組織中分離出的MDSC使腺苷、吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）表達顯著增加，這與Treg在腫瘤中的浸潤增多和患者淋巴結轉移密切相關。

3 MDSC在腫瘤免疫治療中的應用

目前免疫治療已成為腫瘤治療的新方法，在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用，治療效果也取得了廣泛的認可。免疫抑制是影響腫瘤患者治療效果、預后的重要原因。而且越來越多的證據提示MDSC可能是腫瘤免疫抑制形成的重要基礎。近年來成為研究腫瘤免疫逃逸作用的熱點。

3.1 判斷腫瘤預后

臨床治療前，對患者的預后判斷顯得很重要。有學者在研究AML時發(fā)現，AML患者在診斷時骨髓中的MDSC（CDllb+CD33high HLA-DR low/-）百分比顯示出高度異質性，并且它們可能對患者的臨床病程和預后有影響[13]。在結直腸癌患者臨床預后評估方面，外周血MDSC水平的變化有一定的價值[14]。在腫瘤進展期間，大量免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境（TME），其中包括MDSC，處于TME中的MDSC可以解釋腫瘤免疫治療抵抗的原因，并且也是化療后預后不良的原因[15]。如今，MDSC的特性已逐漸被人們所知，且正在成為抗腫瘤免疫應答的關鍵調節(jié)因子。此外，大量的臨床研究認為MDSC可以作為反映腫瘤進展的有價值的預測標志物。

3.2 靶向MDSC

目前在多種腫瘤患者體內可檢測到MDSC細胞明顯升高，比如在非小細胞肺癌患者[16]、乳腺癌患者[17]、胃癌患者[18]的MDSC數量明顯高于正常人群外周血中的細胞數量，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療密切相關。抑制或阻止MDSC的增殖就可以恢復或部分恢復具體的免疫功能。主要包括以下幾方面。

3.2.1 誘導MDSC正?；?/p>

干細胞因子（SCF）能促使MDSC從骨髓祖細胞中產生和進一步誘導MDSC分化為成熟DC和巨噬細胞，因而SCF是關鍵靶標之一。在結腸癌、肺癌和骨髓細胞鼠模型中，發(fā)現用酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼和舒尼替尼抑制SCF信號，可以降低MDSC數量，并且這與增強抗腫瘤反應性、腫瘤消退和延長存活時間相關。視黃酸是一類維生素A的代謝產物，它能夠誘導細胞分化，將干細胞轉化為各種類型的細胞。視黃酸是一種特定類型的全反式維甲酸（ATRA），能夠誘導MDSC分化成熟，進而將免疫抑制類特性向免疫促進類特性轉變[19];聯合ipilimumab與ATRA治療的結果顯示，接受了聯合ATRA治療組病人MDSC的數量明顯下降。此外，CD8+T細胞的激活程度也明顯增強。

3.2.2 殺滅MDSC能提高免疫抗腫瘤效應

在惡性黑色素瘤小鼠模型的研究中發(fā)現：給予5-氟尿嘧啶或吉西他濱[20]、二烯丙基三硫化物[21]可以選擇性減少MDSC數量[22]。這些消耗MDSC的化療劑量對其他白細胞亞群沒有毒性作用，但抗腫瘤功效卻明顯增強。在路易斯肺癌（LLC）荷瘤小鼠模型中注射Gr-1抗體刪除荷瘤小鼠血液中的MDSC能解除其對CD8+T細胞的抑制，減緩腫瘤生長，延長小鼠生存期[23]。FULTANG等[24]在對多種不同類型的惡性腫瘤的研究中，發(fā)現MDSC均表達CD33蛋白，利用Gemtuzumab Ozogamicin單抗能夠特異性毒性消除MDSC，解除免疫抑制，T細胞攻擊腫瘤細胞的能力也因此得到了恢復。抑制腫瘤細胞的TRAIL-R干擾CCL2的產生，消除腫瘤內MDSC，也能抑制腫瘤生長[25]。

3.2.3 抑制MDSC功能，提高免疫抗腫瘤效應

研究發(fā)現[26]，西地那非、他達拉非和伐地那非等藥物可通過減少MDSC內環(huán)鳥苷酸的濃度，導致iNOS和ARGl的活性升高，達到抑制MDSC的免疫抑制功能。小劑量DOX應用也可有效抑制NB荷瘤小鼠體內MDSC，繼而同步抑制CXCLl2及其受體CXCR4表達，提高效應細胞殺傷效果，有效控制腫瘤生長和轉移[27]，最近的研究發(fā)現，免疫檢查點抑制劑+MDSC抑制劑聯合應用治療原發(fā)性和轉移性CRPC，均收到明顯的緩解效果[28]。

3.2.4 其他

此外，一些阻止MDSC遷移到腫瘤的藥物如硝化阿司匹林、COX2抑制劑也可以通過抑制COX2活性和PGE2的產生減少MDSC運輸;抑制MDSC介導的免疫抑制[29]。中藥黃芪多糖也能夠明顯降低肺癌患者外周循環(huán)MDSC水平，改善免疫功能，有效提高臨床療效，而且又能降低化療毒副反應[30]。最近有研究報道，KRAS突變通過抑制IRF2促進CXCL3的表達，后者可結合MDSC上的CXCR2，以促進MDSC向腫瘤微環(huán)境中遷移與浸潤;使得結直腸癌患者對抗PD-1藥物產生耐藥，如果抑制MDSC向腫瘤微環(huán)境遷移，可以提高IRF2的表達水平，抗PD-1治療的應答越強，取得的效果就越好[31]。

4 結語

免疫治療的時代已經來臨，它所取得的效果，為癌癥治療方法的探索提供了一個新的思路，但免疫抑制的問題仍待解決。MDSC在腫瘤免疫抑制中占據重要的角色，越來越多的研究表明MDSC與腫瘤免疫治療效果密切相關，因而通過抑制MDSC功能來改善腫瘤免疫抑制具有非常重要的意義。雖然目前國內外對MDSC進行了廣泛的研究，取得了重大進展。但一些問題尚待解決：恢復正常機體免疫功能時，需要減少MDSC數量或抑制活性到什么程度，具體的定量如何？MDSC在腫瘤局部是否可以轉變?yōu)橛锌乖f呈功能的DC？腫瘤局部的MDSC和外周血的MDSC哪個與腫瘤生長關系更密切等等?？傊?，MDSC在腫瘤臨床治療中還存在各種各樣的問題，仍需進一步研究探索。

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（收稿日期：2019-12-12 修回日期：2020-02-24）

（編輯：潘明志）

基金項目：右江民族醫(yī)學院校級科研課題（yy2019ky017）

作者簡介：趙靜靜，女，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤學。E-mail：2572796490@qq.com

通信作者：張康。E-mail：zlk2827120@126.com

[本文引用格式]趙靜靜，張康.髓源性抑制細胞在腫瘤免疫治療中的研究近況[J].右江醫(yī)學，2020，48（4）：300-303.