Nd∶YAG激光聯(lián)合曲安奈德口腔軟膏治療急性放射性口炎的效果

項海東 王一龍 劉從娜 周明莉 范歡歡 高琪

頭頸部惡性腫瘤由于其所在部位的特殊性，周圍組織結構復雜，手術后治療風險較大，手術根治較為困難，因此放射治療成為頭頸部惡性腫瘤常用治療方法之一。頭頸部惡性腫瘤的放射治療雖可殺滅腫瘤細胞，但副作用也較多，如急性放射性口炎等[1]。急性放射性口炎病情較輕時多表現(xiàn)為口腔疼痛，影響進食、吞咽、語言等，較嚴重時可影響放射治療，不利于腫瘤控制，故需加強早期預防和治療[2]。既往臨床多采用曲安奈德口腔軟膏治療，研究表明曲安奈德口腔軟膏可改善放射性口炎患者局部癥狀[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)， Nd∶YAG激光可治療口腔潰瘍等多種口腔黏膜疾病，且效果顯著，毒副作用低[4,5]。其原理是使激光精準到達病變部位，經(jīng)高熱效能發(fā)揮殺菌消炎作用，還可增強機體免疫力，促進局部細胞增殖，激活相應部位免疫活性細胞，改善代謝，在多種口腔疾病治療中效果理想[6,7]。但臨床就急性放射性口炎患者中Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)用的效果的相關臨床研究仍不多，有研究指出Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)用可改善放射性口炎患者口腔癥狀[8]，但對炎性因子水平研究尚屬空白。為探索并證實Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)用對放射性口炎患者的局部體征、疼痛感覺及炎性因子的影響，本研究選取78例急性放射性口炎患者設計雙盲試驗進行驗證。使用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組與研究組，其中，研究組治療中聯(lián)合應用Nd： YAG激光和曲安奈德口腔軟膏，通過統(tǒng)計觀察2組疼痛狀況，治愈狀況和炎性因子水，重點分析其近期療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2018年10月至2019年10月就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院口腔內(nèi)科78例頭頸部惡性腫瘤放射治療所致急性放射性口炎患者，并對患者進行編號。由專業(yè)統(tǒng)計人員用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組與研究組，每組39例。對照組中，男23例，女16例；年齡35～78歲，平均(50.03±2.16)歲；鼻咽癌26例，牙齦癌5例，舌癌4例，扁桃體癌4例。其中鼻咽癌分期均為T2N0M0，口咽癌分期均為T1N0M0[9]，39例患者均無遠方臟器及淋巴結轉移。研究組中，男25例，女14例；年齡34～77歲，平均(49.95±2.12)歲；鼻咽癌23例，牙齦癌6例，舌癌5例，扁桃體癌5例。其中鼻咽癌分期均為T2N0M0，口咽癌分期均為T1N0M0，39例患者均無遠方臟器及淋巴結轉移。所有納入研究患者為頭頸部惡性腫瘤初次在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院放療科接受放射治療，放射治療方法為使用三維適形放療計劃系統(tǒng)設計治療方案，患者皆使用直線加速器照射，2 Gy/次，5次/周，療程共7周，納入患者皆完成療程治療，靶區(qū)累計放射量為60～75 Gy。2組基線資料保持同質性(P>0.05)。此次臨床研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會審核通過，納入患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合《放射性口腔炎診斷標準》[10]中急性放射性口炎診斷標準；②放射治療總吸收劑量60～75 Gy；③放療前無其他口腔黏膜疾??；④首次接受放療；⑤未使用其他引起口腔炎藥物；⑥患者具有自主意識且自主配合治療。

1.2.2 排除標準:①妊娠、哺乳期女性；②患有明確其他口腔疾病；③合并較嚴重系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤；④合并嚴重精神疾??；⑤治療依從性差或研究期間脫落病例；⑥張口困難者；⑦抽煙、酗酒成癮者。

1.3 方法

1.3.1 對照組:對患者進行口腔衛(wèi)生宣教，使患者保持口腔衛(wèi)生，并以適量曲安奈德口腔軟膏劑(Bristol-Myers Squibb Australia Pty Ltd，國藥準字H20090232)涂抹于口腔內(nèi)病損處，3次/d，治療5 d。所有治療均由專業(yè)口腔內(nèi)科主治醫(yī)師獨立完成。

1.3.2 研究組:對患者進行口腔衛(wèi)生宣教，囑患者保持口腔衛(wèi)生，在使用曲安奈德口腔軟膏基礎上加用Nd∶YAG激光治療，儀器為四川航天世都制導有限公司生產(chǎn)的HSM-Ⅲ型脈沖Nd∶YAG激光治療機，輸出功率3 W，工作波長1 064 nm，光纖直徑0.5 mm，能量110 mJ/脈沖，每秒10個脈沖，照射3 min。1個單位病區(qū)為1 cm×1 cm，保持激光出口與病變區(qū)距離1～2 mm，自中央到周邊行同心圓均勻照射。以患者感覺到熱感，或輕微疼痛但能忍受為標準，1次/d，治療5 d。所有治療均由專業(yè)口腔內(nèi)科主治醫(yī)師獨立完成。

1.4 觀察指標 (1)依據(jù)文獻[11]擬定療效標準：治療后病損面積較治療前縮小≥90%，疼痛消失，口腔無不適感，充血、糜爛消失，為基本痊愈；病損面積縮小50%～90%，疼痛程度減輕，口腔充血、糜爛明顯改善，為顯著改善；病損面積縮小20%～50%，疼痛程度有所減輕，口腔充血、糜爛有所好轉，為好轉；病損面積縮小<20%，疼痛無減輕或加重，為無效?？傆行?(基本痊愈+顯著改善+好轉)/總例數(shù)×100%。(2)比較2組治療前、治療后疼痛程度。以視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估疼痛程度，取一條有刻度的10cm直線，0端表示無痛，10端表示劇痛，由患者自行根據(jù)疼痛感在直線相應位置上做標記[12]。VAS評估的癥狀包括疼痛或灼痛、醒時疼痛、飲酒時疼痛、說話時疼痛、吞咽時疼痛、口干、使用研究藥物時灼痛等。(3)2組治療前后抽取清晨空腹靜脈血，采用美國Backman公司流式細胞儀檢測炎性因子含量，包括高敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)。(4)統(tǒng)計2組治療期間不良反應。(5)所有指標的檢測均由兩名專業(yè)口腔內(nèi)科醫(yī)師(試驗前進行2周培訓)進行檢測，填寫檢測結果記錄表。記錄表中患者姓名以分組編號代替，檢查醫(yī)師不知具體分組及具體治療方式。

2 結果

2.1 2組治療效果比較 研究組治療效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 n=39，例

2.2 2組疼痛程度比較 2組患者疼痛均減輕，并且研究組治療后放射性口炎患者疼痛大幅度減輕，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組炎性因子比較 治療后研究組與對照組相比，其hs-CRP、IL-6和TNF-α均減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組與對照組治療后與治療前相比，其hs-CRP、IL-6和TNF-α均減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組VAS評分比較 n=39,分,

2.4 安全性 2組治療期間未發(fā)現(xiàn)患者有過敏、感染等不良反應。

組別hs-CRP(mg/L)治療前治療后IL-6(μg/L)治療前治療后TNF-α(μg/L)治療前治療后研究組7.76±0.681.88±0.67*#54.25±7.2524.69±3.57*#28.69±3.0316.18±3.24*#對照組7.78±0.694.72±0.81*54.31±7.1638.26±4.15*28.64±2.9820.87±2.87*t值0.12916.8720.03715.4810.0376.767P值0.4490.0000.4850.0000.4850.000

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

Nd∶YAG激光聯(lián)合曲安奈德口腔軟膏可改善放射性口炎患者癥狀，增強療效，緩解患者疼痛及炎性反應，不良反應小。頭頸部惡性腫瘤約占全身惡性腫瘤30%[13]，由于頭頸部結構復雜，集中許多重要神經(jīng)、血管及器官，這些重要結構相互交錯，一旦出現(xiàn)惡性腫瘤，手術切除可能損傷周圍結構或不能切除干凈，因此放射治療成為頭頸部惡性腫瘤的重要治療手段。有研究表明，持續(xù)放射治療3周后患者口腔黏膜上會逐漸出現(xiàn)小斑點，繼而形成黏膜炎，當放射治療繼續(xù)，患者罹患放射性口炎幾率大大增加，炎性反應加重，疼痛增加，影響患者疾病發(fā)展[14,15]。急性放射性口炎為頭頸部惡性腫瘤患者放射治療期間常見副作用之一，為放射線電離輻射損傷靶區(qū)口腔黏膜基底細胞及周圍組織所致，可導致出現(xiàn)潰瘍、黏膜炎癥。輻射損傷還可激活大量促炎因子，如IL-6、TNF-α等，引發(fā)黏膜組織損傷。該病可導致出現(xiàn)口腔出血、糜爛、潰瘍、疼痛等癥狀，且可伴口臭、吞咽困難、語言困難等，劇烈疼痛可能導致患者拒絕放療，影響腫瘤治療進程。因此，臨床治療關鍵為盡早減輕疼痛程度，控制炎性反應，促進炎癥愈合，緩解臨床癥狀。

當前，臨床尚無特效急性放射性口炎治療藥物，既往多采用曲安奈德口腔軟膏治療。曲安奈德口腔軟膏是一種中效皮質類固醇，它具有增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞的穩(wěn)定性，抑制免疫反應，抗炎、抗過敏及止痛等作用。在口腔黏膜類疾病中，它可迅速緩解口腔疼痛，促進創(chuàng)面愈合[16]。Pakravan等[3]研究表明，局部應用曲安奈德口腔軟膏可促進放射性口炎患者創(chuàng)面愈合，緩解疼痛，起效快，且未見明顯不良反應。

近年來，臨床醫(yī)學治療目標逐漸向無痛、微創(chuàng)轉化，而激光成為最符合這兩大要素的設備之一，常用口腔疾病激光治療包括CO2激光、Nd∶YAG激光等[17]。其中，Nd∶YAG激光可深入到達口腔黏膜各個部位，改變或破壞微生物大分子原有結構，致其死亡，消炎殺菌作用強，且可加快病損區(qū)局部血液循環(huán)，增強組織代謝，減輕黏膜受刺激后引發(fā)的充血水腫癥狀，促進病變組織愈合[18]。Nd∶YAG激光可有效殺滅口腔念珠菌，經(jīng)瞬間產(chǎn)生的高熱效應，促使局部病變炎癥表面組織凝固壞死，減輕疼痛程度，且能對局部組織合成5-羥色胺等致痛物質進行抑制，達到迅速控制疼痛目的[19]。隨著臨床研究人員對Nd∶YAG激光深入探索，其已逐漸應用于口腔臨床各個方面，如：復發(fā)性口腔潰瘍、牙周炎、牙周美容整形及手術等，且取得極佳的臨床療效。因此，有專家學者提出Nd∶YAG可能對放射性口炎有較好的療效。

為探索放射性口炎的積極治療方法，改進現(xiàn)有治療方案，有效控制患者疼痛，促進愈合，筆者意圖使用Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏治療放射性口炎患者。但筆者查閱知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)臨床就急性放射性口炎治療中Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)用的研究仍較少，特別是權威文獻。基于此，筆者設計該臨床試驗，對該研究的研究組放射性口炎患者治療中聯(lián)用Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏，重點觀察與對照組相比其疼痛狀況，治愈狀況和炎性因子水，重點分析其近期療效。調查發(fā)現(xiàn)，研究組治療后總有效率高達89.74%，顯著優(yōu)于對照組的61.54%(P<0.05)，這說明兩種方法聯(lián)用可增強療效，控制病損面積，促進創(chuàng)面愈合，與鄧凱凱等[8]研究結果相符。該研究在30例急性放射性口炎患者中聯(lián)用Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏，發(fā)現(xiàn)總有效率為90.0%，高于單純Nd∶YAG激光組的46.7%、單純曲安奈德口腔軟膏組的43.3%。與該實驗研究相比，本試驗加入對炎性因子及疼痛程度的統(tǒng)計觀察，發(fā)現(xiàn)Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)用可降低放射性口炎患者炎性反應水平，緩解疼痛。通過對表2數(shù)據(jù)挖掘，我們發(fā)現(xiàn)對照組患者單獨應用曲安奈德口腔軟膏可緩解放射性口炎疼痛，這與Pakravan等[3]研究相符。該研究表示單獨應用曲安奈德口腔軟膏患者從第3周開始疼痛大幅度減輕(P<0.01)，證實曲安奈德口腔軟膏對放射性口炎患者有效。

相比于這兩篇研究，本試驗創(chuàng)造性加入Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)合應用對放射性口炎患者炎性因子的療效的研究。自表2、表3 可以看出，研究組治療后VAS評分、炎性因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)改善效果更佳(P<0.05)，說明Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)合應用可達到快速止痛目的，減輕炎性反應的目的。分析可能是因為Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)合治療可自不同機制發(fā)揮協(xié)同作用，經(jīng)曲安奈德口腔軟膏外用，在局部病損區(qū)迅速達到有效濃度，增強免疫抑制作用，并經(jīng)Nd∶YAG激光改善局部血液循環(huán)，增強抗炎作用，迅速緩解疼痛，促進創(chuàng)面愈合。此外，2組治療期間均無過敏、感染等不良反應，說明兩種方法均具有一定安全性，毒副作用較小，也可能與治療周期短有關。Nd∶YAG激光無創(chuàng)傷，不良反應少，但也可能因激光頭距離過近，或患者生理、心理對激光照射較為敏感，引發(fā)局部照射區(qū)黏膜疼痛[20,21]。故治療期間一旦出現(xiàn)照射區(qū)疼痛，均及時調整照射距離或停止照射。曲安奈德口腔軟膏在唾液的中溶解度低，故不必擔心系統(tǒng)吸收，但因其具有免疫抑制作用，長期使用可能引起口腔念珠菌感染，必要時可局部使用抗真菌藥物[22]。

本研究評估Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)合治療放射性口炎在短期治愈率、疼痛控制和炎性因子指標，發(fā)現(xiàn)其效果顯著。但我們還應認識到本研究尚有些許不足，例如：納入病例較少，誤差較大；治療周期及觀察時間較短，未能有效評估其長期療效；未對患者進行隨訪觀察，未能觀察其長期治愈率及復發(fā)狀況；研究中未設置單獨Nd∶YAG治療放射性口炎的分組，未評價其單獨效果。受限于時間及精力，這些不足成為該研究的缺憾。故今后仍需加大研究力度，設計更為精密臨床研究，進行更深層次調查分析。本試驗重點評價兩種治療方法聯(lián)合應用的臨床效果，但具體機制尚不明確，今后的研究可將重點置于Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)合治療放射性口炎的具體機制，Nd∶YAG激光對放射性口炎患者局部免疫分子的影響等方面，以此進一步明確其治療機制，改善臨床治療方案。

綜上所述，急性放射性口炎采用Nd∶YAG激光與曲安奈德口腔軟膏聯(lián)合治療，可短時間內(nèi)緩解疼痛，降低炎癥水平，提升治愈率，值得研究者對此進行深入研究并在臨床上推廣。