含阿莫西林、呋喃唑酮四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃潰瘍的療效及安全性分析

劉宏偉 黃玉潔 楊劍英 彭國(guó)存 宋少敏 王麗云

胃潰瘍是消化內(nèi)科臨床的常見病，隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的不斷轉(zhuǎn)變以及社會(huì)壓力的增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，胃潰瘍的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。多項(xiàng)研究顯示，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染是胃潰瘍發(fā)病和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早在1994年世界衛(wèi)生組織已將H.pylori列為Ⅰ類致癌因子，與胃癌等消化道惡性腫瘤發(fā)病及進(jìn)程密切相關(guān)[2,3]。研究表明，目前我國(guó)成年人的H.pylori的感染率為40%～60%[4]，且我國(guó)是胃癌的高發(fā)國(guó)家，因此，有效控制和根除H.pylori不僅對(duì)改善胃潰瘍患者的預(yù)后，而且對(duì)于保護(hù)患者的生命健康安全均具有十分重要的臨床價(jià)值。目前臨床采用的H.pylori根除治療方案主要為質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)聯(lián)合兩種抗生素的三聯(lián)或四聯(lián)療法，但近年來隨著抗生素耐藥率的逐年升高，H.pylori根除率逐漸下降，有報(bào)道顯示，我國(guó)部分地區(qū)H.pylori對(duì)于甲硝唑的平均耐藥率高達(dá)75.6%，對(duì)于克拉霉素的耐藥率也已達(dá)到27.6%，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的H.pylori根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[5]。我國(guó)第四次全國(guó)H.pylori感染共識(shí)指出，三聯(lián)方案可能已經(jīng)不適合推薦為首選的H.pylori根除方案，由于H.pylori對(duì)呋喃唑酮的耐藥率尚處于較低水平，共識(shí)推薦可以將包含呋喃唑酮的四聯(lián)療法作為首次治療方案[6]。2016年5月至2018年5月本研究選取了開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院消化科收治的H.pylori相關(guān)性胃潰瘍患者作為研究對(duì)象，采用阿莫西林、呋喃唑酮、鋁碳酸鎂、蘭索拉唑四聯(lián)療法進(jìn)行治療，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2018年5月開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院消化科收治的胃潰瘍患者140例作為研究對(duì)象。140例患者采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組70例。研究組中，男38例，女32例；年齡28～71歲，平均(47.6±7.8)歲；病程3個(gè)月～4.5年，平均(2.7±0.9)年。對(duì)照組中，男36例，女34例；年齡29～72歲，平均(49.3±8.8)歲；病程4個(gè)月～5年，平均(2.9±0.8)年。2組患者的性別比、年齡、病程等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華消化雜志編委會(huì)消化性潰瘍?cè)\斷與治療規(guī)范2016年版中有關(guān)H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)胃鏡檢查確診；②尿素酶實(shí)驗(yàn)(RUT)14C尿素呼氣試驗(yàn)任意一項(xiàng)結(jié)果呈陽性；③既往未接受過H.pylori根除治療；④簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療開始前2周，服用過過抗菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑等藥物；②合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙者；③對(duì)本研究所用的藥物過敏者；④活動(dòng)性消化性潰瘍者、潰瘍處發(fā)生出血、穿孔等；⑤存在潰瘍惡變或者癌前病變、合并胃部及其他部位惡性腫瘤者；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦精神疾病患者；⑧病例資料不全，不能按時(shí)隨訪者等。

1.3 方法 對(duì)照組給予蘭索拉唑(湖南華納大藥廠股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20084414，規(guī)格：15 mg/粒，口服1次/d，2粒/次，服藥6周)+阿莫西林分散片(華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19991028，規(guī)格：0.25 g/片，口服2次/d，4粒/次，服藥2周)+呋喃唑酮(江蘇悅興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020158，規(guī)格：100 mg/片，口服2次/d，1片/次，服藥2周)三聯(lián)治療。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用鋁碳酸鎂20 mg(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20013410，規(guī)格：0.5 g/片，口服3次/d，2片/次，服藥6周)。2組患者的療程均為6周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 比較2組患者臨床療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：①痊愈：胃鏡檢查提示潰瘍完全消失，有瘢痕形成，周圍無炎癥，臨床癥狀完全消失；②顯效：胃鏡檢查提示潰瘍面積減少≥80%，臨床癥狀基本消失；③有效：胃鏡檢查提示潰瘍面積縮小≥50%，臨床癥狀有所減輕；④無效：胃鏡檢查潰瘍面積較治療前縮小<50%，臨床癥狀沒有改善或加重。總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

1.4.2 比較2組患者治療前、治療后6周以及停藥4周的消化道綜合癥狀評(píng)分，包括：上腹部疼痛、腹脹、噯氣、反酸、胃灼熱5項(xiàng)，采用計(jì)分方式評(píng)估，癥狀完全消失計(jì)0分；癥狀明顯改善、經(jīng)提醒回憶有癥狀出現(xiàn)，不影響正常生活計(jì)1分；癥狀有所改善，但影響正常生活計(jì)2分；癥狀明顯影響正常生活計(jì)3分。

1.4.3 H.pylori清降率：患者停藥4周后，采用14C-尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT)檢查H.pylori清除率，陰性為H.pylori根除成功。

1.4.4 血清胃泌素(GAS)和內(nèi)皮素(ET)水平：患者于治療前與治療6周后，清晨采集空腹靜脈血，以4 000 r/min離心，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定GAS和ET水平，具體操作方法根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.5 不良反應(yīng)：根據(jù)“藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)定”要求，比較2組用藥過程中及用藥結(jié)束后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括與服用藥物相關(guān)的惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、頭暈、肝功能異常等，記錄癥狀發(fā)生的時(shí)間、頻率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否停藥及藥物干預(yù)情況等[2]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 2組患者臨床療效分級(jí)情況以及總有效率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=70,例(%)

2.2 2組患者治療前、治療后6周、停藥4周的消化道綜合癥狀評(píng)分比較 隨治療時(shí)間的推移，兩組患者消化道綜合癥狀評(píng)分均顯著下降(F時(shí)間=43.26，P<0.05)，研究組綜合癥狀評(píng)分下降幅度顯著大于對(duì)照組(F時(shí)間×組間=6.83，P<0.05)，研究組綜合癥狀評(píng)分整體水平顯著低于對(duì)照組(F組間=5.77，P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療后H.pylori根除率比較 對(duì)照組58例患者H.pylori根除，根除率為82.9%，研究組61例患者H.pylori根除，根除率為87.1%。研究組的H.pylori根除率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.50，P>0.05)。

表2 2組患者治療前、治療后6周、停藥4周的消化道綜合癥狀評(píng)分比較 n=70,分,

2.4 2組患者治療前后血清GAS和ET水平比較 2組治療后GAS水平明顯升高，組間比較，研究組GAS水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后ET水平明顯降低，組間相比，研究組ET水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

組別GAS(pmol/L)治療前治療后t值P值ET(ng/L)治療前治療后t值P值研究組107.7±28.5173.4±34.710.57<0.0583.4±13.162.1±8.212.15<0.05對(duì)照組105.2±25.3135.3±32.27.48<0.0585.1±12.671.9±9.77.34<0.05t值0.556.730.786.46P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者治療過程中和治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.10，P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=70，例

3 討論

多項(xiàng)研究顯示，H.pylori感染在胃潰瘍的發(fā)病和進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，能夠產(chǎn)生多種毒素、酶及引發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胃黏膜組織受損，引發(fā)疾病惡化[8,9]。2015年京都全球關(guān)于幽門螺桿菌的共識(shí)中已將H.pylori感染相關(guān)胃潰瘍列為感染性疾病，建議對(duì)所有的H.pylori感染者進(jìn)行H.pylori根除治療[10]。因此根除H.pylori，抑制胃酸的過度分泌，減輕胃黏膜損傷，并有效提高胃黏膜的保護(hù)功能至關(guān)重要。

H.pylori是一種專門定植于胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌，我國(guó)是H.pylori感染高發(fā)國(guó)家，流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國(guó)60歲以上的老年人群中，H.pylori感染率已高達(dá)50%～60%[11]。胃癌的發(fā)病率也居高不下，根除H.pylori不僅是治療胃潰瘍、預(yù)防其復(fù)發(fā)的重要手段，也是預(yù)防胃癌的重要措施。我國(guó)第四次全國(guó)幽門螺桿感染共識(shí)指出，盡管傳統(tǒng)的三聯(lián)或四聯(lián)療法在根除H.pylori的過程中曾起到非常重要的作用，但由于H.pylori對(duì)抗生素耐藥不斷加劇及部分H.pylori相關(guān)性胃潰瘍患者盡管根除了H.pylori，但消化道癥狀持續(xù)存在等問題，因此，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案可能已經(jīng)不適合被推薦為根除H.pylori的首選治療方案，并推薦含呋喃唑酮的四聯(lián)方案作為抗H.pylori治療的首選方案之一[6]。目前，含呋喃唑酮、阿莫西林的四聯(lián)療法已成為治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的新型療法。

呋喃唑酮屬于硝基呋喃類抗生素，能夠抑制細(xì)菌內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)H.pylori代謝紊亂，發(fā)揮抗菌作用。多項(xiàng)研究也證實(shí)了含呋喃唑酮方案用于治療H.pylori感染，H.pylori根除率較理想[2,5,12]。Ma等[13]的研究表明，將含呋喃唑酮、左氧氟沙星的四聯(lián)療法用于H.pylori根除的一線治療，其PP和ITT分析的根除率分別為94%和86%。此外，有報(bào)道顯示，呋喃唑酮能夠有效抑制單胺氧化酶(MAO)活性，增強(qiáng)胃黏膜的多巴胺(DA)活性，增加胃黏膜的血流量，此外還能促進(jìn)碳酸氫鹽和黏液的合成與分泌，發(fā)揮保護(hù)胃黏膜的作用[14]。阿莫西林是臨床常用的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，殺菌及穿透細(xì)胞膜的能力較強(qiáng)，具有強(qiáng)效溶菌的作用。

在胃潰瘍的治療過程中，質(zhì)子泵抑制劑發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。蘭索拉唑作為在奧美拉唑的基礎(chǔ)研發(fā)的第二代PPI，進(jìn)一步提高了其生物利用率和親脂性，通過有效抑制胃壁細(xì)胞中H+-K+-ATP 酶的活性，抑制胃酸分泌。有報(bào)道表明，蘭索拉唑在腺體密度、腺管形態(tài)恢復(fù)、潰瘍愈合等方面較奧美拉唑更具有優(yōu)勢(shì)[15]。

鋁碳酸鎂作為新型的強(qiáng)效抗酸及胃黏膜保護(hù)藥物，能夠迅速、穩(wěn)定地中和胃酸，抑制胃蛋白酶的活性，還能促進(jìn)胃黏膜合成前列腺素E2，預(yù)防胃黏膜損傷。此外，鋁碳酸鎂還能可逆性結(jié)合胃內(nèi)膽酸汁并吸附溶血磷酸酰膽堿，同時(shí)阻止其他侵襲因素對(duì)潰瘍創(chuàng)面的損傷，并釋放相關(guān)活性成分，形成由HCO3-構(gòu)成的層狀網(wǎng)格結(jié)構(gòu)覆蓋于潰瘍面，增強(qiáng)胃黏膜屏障的保護(hù)功能及抗酸能力，并且有效改善胃內(nèi)微環(huán)境。還有研究表明，鋁碳酸鎂能夠上調(diào)胃黏膜防御修復(fù)因子的表達(dá)水平，增強(qiáng)黏膜修復(fù)作用[16]。

本研究中，2組患者均給予阿莫西林、呋喃唑酮、蘭索拉唑，研究組患者在此基礎(chǔ)上，聯(lián)用鋁碳酸鎂，結(jié)果顯示，2組患者臨床總有效率相當(dāng)，2組患者治療后，隨著治療時(shí)間的推移，消化道綜合癥狀評(píng)分均明顯下降，組間比較，研究組消化道綜合癥狀評(píng)分的下降幅度顯著高于對(duì)照組，且研究組消化道癥狀評(píng)分的整體水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。2組患者的H.pylori根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.50，P>0.05)。

GAS 是胃竇和十二指腸分泌的調(diào)節(jié)胃腸道功能的重要激素，能夠刺激胃腸黏膜上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管與腺體生成，而且還可以刺激表皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)以及膠原產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道潰瘍面的修復(fù)，在預(yù)防胃黏膜損傷方面發(fā)揮重要作用，胃潰瘍的患者病情進(jìn)展時(shí)腺體萎縮，嚴(yán)重影響了GAS 的分泌，GAS水平降低，與此同時(shí)GAS 水平降低也會(huì)影響潰瘍面的愈合，影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。ET 是促進(jìn)血管收縮的重要因子，血管收縮后導(dǎo)致胃內(nèi)微循環(huán)障礙，加重胃黏膜的損傷，其水平越高，提示胃黏膜的損傷程度越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后GAS水平明顯升高，ET水平明顯降低，組間相比，研究組的GAS升高幅度和ET降低幅度更顯著(P<0.05)，提示鋁碳酸鎂能夠有效抑制胃黏膜損傷，促進(jìn)新生血管生成，刺激上皮細(xì)胞與表皮細(xì)胞增殖，對(duì)于潰瘍面具有較好的保護(hù)作用，且會(huì)促進(jìn)潰瘍面的愈合。

本研究對(duì)藥物的安全性進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者治療過程中及治療后均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，2組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.1%和8.5%，P>0.05)。但本研究也存在一定的局限性，首先樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，未對(duì)復(fù)發(fā)情況進(jìn)行觀察和分析。此外，未對(duì)藥物作用機(jī)制進(jìn)行探討，日后仍需開展多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

綜上所述，鋁碳酸鎂、蘭索拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮四聯(lián)方案治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍，具有較好的臨床療效，能夠明顯緩解和減輕患者的消化道癥狀，且能夠增強(qiáng)胃黏膜防御功能，具有較好的保護(hù)胃黏膜作用，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣。