經(jīng)前額葉皮層造瘺手術(shù)切除側(cè)腦室腫瘤對(duì)患兒認(rèn)知功能恢復(fù)的影響

余亞雄 李祉岑 陸崢 宮劍

有流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，兒童腫瘤已經(jīng)成為我國兒童第二大常見的死亡原因。僅排在意外傷害之后，極大影響著我國兒童的健康成長[1]。在兒童腫瘤中，中樞神經(jīng)腫瘤的發(fā)病率居第二位，位于白血病之后，且發(fā)病率近些年有增長的趨勢[2]。因此，與中樞神經(jīng)腫瘤相關(guān)的問題越來越得到社會(huì)各界的關(guān)注。既往文獻(xiàn)顯示，兒童側(cè)腦室內(nèi)的腫瘤以低級(jí)別腫瘤為主，主要病理類型為脈絡(luò)叢來源腫瘤，低級(jí)別膠質(zhì)瘤，室管膜瘤等[3]。側(cè)腦室內(nèi)腫瘤主要好發(fā)于側(cè)腦室前角、體部以及三角區(qū)位置[4]。位于側(cè)腦室前角、體部的腫瘤很適合通過前額葉皮層造瘺手術(shù)來加以切除[5]。這種手術(shù)方式僅涉及以往臨床體會(huì)中認(rèn)為較為安全的前額葉皮層，故不會(huì)在術(shù)后留下嚴(yán)重的殘疾如偏癱、失語等，因此，已經(jīng)被臨床醫(yī)生廣泛采用。認(rèn)知功能是指大腦接受外部信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲得經(jīng)驗(yàn)并加以應(yīng)用的過程[6]。它的最大變化發(fā)生在學(xué)齡早期，因?yàn)樵诖似陂g大腦具有很強(qiáng)的可塑性[7,8]。近年來，隨著對(duì)認(rèn)知功能的深入研究，額葉所擁有的高級(jí)認(rèn)知功能越來越達(dá)到重視，涉及前額葉的外科操作將不可避免的導(dǎo)致認(rèn)知功能受損[9,10]。低級(jí)別腦腫瘤完全切除后患兒可以獲得良好的預(yù)后，因此，患兒術(shù)后生活質(zhì)量的提高、認(rèn)知功能的恢復(fù)越來越得到重視。目前，鮮有關(guān)于前額葉皮層造瘺手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能變化的研究。因此，作者通過對(duì)患兒進(jìn)行2年的隨訪評(píng)估了經(jīng)前額葉皮層造瘺術(shù)后患兒認(rèn)知功能的自我修復(fù)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月至2017年12月，共有24例6～16歲的兒童患者就診于北京天壇醫(yī)院門診并接受影像學(xué)檢查顯示顱內(nèi)側(cè)腦室前角或體部占位，隨后在神經(jīng)外科小兒病區(qū)通過前額葉皮層造瘺手術(shù)切除了側(cè)腦室內(nèi)腫瘤。其中，4例術(shù)后病理回報(bào)為室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，由于這4例均伴有結(jié)節(jié)性硬化，在術(shù)前經(jīng)歷了不同程度的間歇性癲癇發(fā)作，智力低下，認(rèn)知障礙，因此將其排除在本研究之外。另外有2例術(shù)后病理回報(bào)為脈絡(luò)叢癌，并非良性腫瘤(WHO Ⅲ級(jí))[11]，因此也排除在外。經(jīng)過篩選后，共有18例患兒入組，男10例，女8例；年齡6～15歲，平均年齡9.00(7.00～12.25)歲。入院時(shí)一般狀態(tài)良好，步行進(jìn)入病房，未見意識(shí)障礙、活動(dòng)不能以及嚴(yán)重惡病質(zhì)等情況。通過門診磁共振平掃及增強(qiáng)掃描來觀察側(cè)腦室內(nèi)占位的最大直徑，所有患兒側(cè)腦室內(nèi)占位性病變的直徑22～47 mm，平均直徑(37.28±7.72)mm。所有的患兒中，左側(cè)腦室占位11例，右側(cè)腦室占位7例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡6～16歲；(2)具有適當(dāng)教育背景，視力和聽力正常；(3)右利手；(4)無顱腦外傷史；(5)無癲癇發(fā)作史并服用抗癲癇藥；(6)既往無其他精神疾病史如自閉癥等；(7)術(shù)后病理證實(shí)為良性腫瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ級(jí))，不進(jìn)行后續(xù)治療如放療者。

1.3 手術(shù)方法 通過前額葉皮層造瘺手術(shù)切除了位于側(cè)腦室額角，室間孔，透明隔和側(cè)腦室主體的腫瘤?；純涸谛g(shù)前均進(jìn)行完整的影像學(xué)檢查，明確病變位置與毗鄰關(guān)系。在完成術(shù)前檢查及準(zhǔn)備工作后進(jìn)入手術(shù)室，全麻插管，取平臥位，切開單額頭皮，帽狀腱膜下分開，骨膜推開，顱骨鉆鉆一孔，使用銑刀銑下骨瓣。骨緣鉆孔，四周懸吊硬膜，弧形或十字剪開硬膜并牽開至暴露腦組織。選擇額中回中部，與額葉腦溝平行方向切開腦皮層。造瘺方向朝向室間孔，進(jìn)入側(cè)腦室。前額葉皮層造瘺手術(shù)的手術(shù)通道是固定的，損傷集中在額中回的后部(布羅德曼分區(qū)第8、9、46區(qū))。

1.4 認(rèn)知功能評(píng)估方法 (1)選擇WISC-Ⅳ作為認(rèn)知功能測試工具。在術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后1年3個(gè)時(shí)間節(jié)段采用韋氏兒童智力量表第4版(WISC-Ⅳ)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。由專業(yè)心理學(xué)家對(duì)每位入組患者進(jìn)行測試，測試進(jìn)行時(shí)間為90～120 min。總的測驗(yàn)順序是：積木-類同-背數(shù)-圖畫概念-譯碼-詞匯-數(shù)字排序-矩陣推理-理解-符號(hào)檢索-填圖-劃消-常識(shí)-算術(shù)。WISC-Ⅳ提供了從總智商中得出的一般情報(bào)，總共可以導(dǎo)出5個(gè)合成分?jǐn)?shù)。它說明兒童的總體認(rèn)知能力，也能導(dǎo)出另外四個(gè)指標(biāo)，即言語理解、知覺推理、工作記憶和加工速度，這些指標(biāo)反映了兒童在不同領(lǐng)域的認(rèn)知能力。由主試將患兒的得分記錄在專門的記分冊(cè)上并登錄專業(yè)網(wǎng)站，將患兒的有關(guān)信息和測驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)填入測驗(yàn)結(jié)果的網(wǎng)頁，由程序完成分析，并反饋計(jì)算和分析結(jié)果。WISC-Ⅳ的規(guī)范人口平均值為100。標(biāo)準(zhǔn)和效度令人滿意。(2)在手術(shù)前和手術(shù)后1年2個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)采用靜息狀態(tài)fMRI和DTI來測量共激活水平并探索大腦區(qū)域之間的功能連接，磁共振數(shù)據(jù)采集是在3.0T GE750磁共振掃描儀上完成的。通過DPABI工具箱，BrainNet Viewer(基于MATLAB R2014b)和醫(yī)學(xué)圖像工作站來進(jìn)行圖像后處理。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床信息 在該隊(duì)列中，共有8例術(shù)后病理診斷為脈絡(luò)叢乳頭狀瘤，這是本隊(duì)列中最常見的病理類型。見表1。

表1 18例經(jīng)前額葉皮層造瘺切除腫瘤患者臨床信息

2.2 患者手術(shù)前后WISC-Ⅳ指數(shù)和總智商比較 根據(jù)WISC-Ⅳ的標(biāo)準(zhǔn)水平，分?jǐn)?shù)<100分表示低于人群平均水平。在本研究隊(duì)列里，所有患兒在術(shù)前進(jìn)行WISC-Ⅳ測試，所得分?jǐn)?shù)均位于正常水平以上，總智商的平均值為105.44(SD=4.501)。在術(shù)后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行第2次認(rèn)知功能測試，作者發(fā)現(xiàn)患兒認(rèn)知功能明顯受損，總智商由M=105.44，SD=4.501下降至M=98.83，SD=5.261。通過重復(fù)測量方差分析對(duì)實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)患兒的知覺推理、加工速度和總智商的時(shí)間主效應(yīng)顯著(P<0.01)，言語理解，工作記憶的得分在時(shí)間上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)。18例各指標(biāo)的變化趨勢在3個(gè)月后也呈上升趨勢。見表2，圖1。

時(shí)間言語理解知覺推理工作記憶加工速度總智商術(shù)前 110.220±6.540106.720±4.012100.780±5.766102.830±8.853105.440±4.501術(shù)后3個(gè)月106.330±6.82699.830±4.01897.890±5.86094.440±8.51598.830±5.261術(shù)后1年 108.000±5.881103.720±4.50999.280±5.98899.500±7.950102.890±4.874F值18.214148.44344.27924.67993.747P值>0.05<0.01>0.05<0.01<0.01

2.3 磁共振檢查 所有患兒在手術(shù)前和術(shù)后1年時(shí)接受了靜息態(tài)磁共振檢查，從高分辨率的T1圖像中獲得了轉(zhuǎn)換矩陣，并轉(zhuǎn)換了感興趣區(qū)域以生成圖像。靜止?fàn)顟B(tài)fMRI顯示手術(shù)前后的共激活水平和功能連接性。暖色(+)和冷色(-)表示種子點(diǎn)和不同大腦區(qū)域間同時(shí)存在的血氧水平相關(guān)信號(hào)波動(dòng)的相關(guān)性。術(shù)后1年時(shí)手術(shù)損傷腦區(qū)與其他腦區(qū)共激活水平出現(xiàn)明顯代償，主要出現(xiàn)在術(shù)區(qū)對(duì)側(cè)和毗鄰區(qū)。見圖1。

圖1 靜息狀態(tài)fMRI證實(shí)了經(jīng)前額葉皮層造瘺手術(shù)后的共激活水平和功能連接性；可以發(fā)現(xiàn)，切開額中回后1年，雙側(cè)大腦半球的激活增加。在術(shù)前，可以看到前額葉與雙側(cè)半球之間的功能連接正常(a);術(shù)后觀察到手術(shù)損傷區(qū)域與雙側(cè)大腦半球之間的功能聯(lián)系消失，認(rèn)知功能受損。但是在毗鄰區(qū)與對(duì)側(cè)腦區(qū)出現(xiàn)了代償?shù)墓δ苓B接(b)

2.4 DTI檢驗(yàn) DTI檢查在手術(shù)前和手術(shù)后一年時(shí)進(jìn)行，DTI可以在無創(chuàng)條件下顯示腦白質(zhì)纖維束的形態(tài)及走形情況。在圖像的右下方，可以看到由單個(gè)字母組成的標(biāo)識(shí)，分別為A(前)、P(后)、L(左)、R(右)、H(頭)、F(足)。根據(jù)2個(gè)字母標(biāo)識(shí)，就可以明確圖像的方位。圖2a和圖2b顯示了一位左側(cè)腦室占位的患兒在術(shù)前和術(shù)后接受DTI檢查的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)前額葉腦白質(zhì)纖維束在手術(shù)1年后仍可見明顯手術(shù)損傷痕跡。見圖2。

圖2 DTI直觀地顯示了腦白質(zhì)纖維束的位置；選擇前額葉作為感興趣區(qū)域;白質(zhì)纖維束的術(shù)前結(jié)構(gòu)(a);經(jīng)前額葉皮層造瘺手術(shù)后(b)，可以清楚地看到左側(cè)前額葉腦白質(zhì)纖維被破壞(紅圈處)

3 討論

認(rèn)知功能指大腦接受并處理外部信息后的內(nèi)部心理行為[6]。面對(duì)復(fù)雜的社會(huì)工作，認(rèn)知功能可以幫助人們做出最佳選擇，并在早期教育和長期培養(yǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12]。一旦認(rèn)知功能出現(xiàn)損傷，注定會(huì)給患者帶來巨大的痛苦和生活的不便，因此，對(duì)認(rèn)知功能損傷的研究越來越得到關(guān)注。

近年來，額葉皮層在認(rèn)知功能中的作用越來越被重視。前額葉可占整個(gè)額葉皮層的一半，是高級(jí)認(rèn)知功能存在的基礎(chǔ)[13,14]。有研究發(fā)現(xiàn)額葉損傷的患者執(zhí)行功能障礙較其他患者更為嚴(yán)重，因此判斷額葉損傷后執(zhí)行功能會(huì)收到明顯打擊[15]。但是，前額葉皮層可細(xì)化為許多小的分區(qū)，而顱腦損傷或者腦卒中的患者，其損傷面積較大，致傷因素也較多，因此很難明確具體腦區(qū)對(duì)應(yīng)的具體認(rèn)知功能。

因此，本研究借助經(jīng)前額葉皮層造瘺手術(shù)對(duì)前額葉的損傷來研究額葉認(rèn)知功能。這種手術(shù)方式手術(shù)通道固定，直接。僅僅損傷額中回區(qū)域(布羅德曼分區(qū)8，9，46區(qū))，因此可以建立可重復(fù)的手術(shù)損傷模型。并且，通過該手術(shù)方式切除的腫瘤位于側(cè)腦室內(nèi)，這類腫瘤多漂浮于腦室內(nèi)的腦脊液中，本身沒有對(duì)額葉腦實(shí)質(zhì)產(chǎn)生破壞[16]。所以術(shù)后產(chǎn)生的認(rèn)知功能損傷可以認(rèn)為全部是由手術(shù)對(duì)額葉皮層的損毀導(dǎo)致的。所以可以依靠這個(gè)成熟的手術(shù)損傷模型，對(duì)受損區(qū)域展開針對(duì)性的研究。

通過對(duì)所有入組患兒的隨訪跟蹤，我們發(fā)現(xiàn)，前額葉皮層造瘺術(shù)會(huì)對(duì)患兒造成明顯的認(rèn)知功能損傷。WSIC-IV的五項(xiàng)指標(biāo)在手術(shù)后均較術(shù)前降低，尤其是知覺推理、加工速度兩個(gè)指標(biāo)?？紤]到前額葉皮層與其他腦區(qū)存在著獨(dú)特的纖維和功能連接，比如與丘腦、基底節(jié)存在投射系統(tǒng)，所以其余兩項(xiàng)認(rèn)知功能指標(biāo)雖然下降不明顯，但是也出現(xiàn)了一定程度的受損[17]。這也間接說明，額葉是人類大腦不可或缺的重要組成部分，對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能的存在及調(diào)控起著重要的作用。

經(jīng)過1年時(shí)間的自然恢復(fù)，所有患兒的WSIC-IV指標(biāo)均得到了明顯提高。在術(shù)后1年進(jìn)行認(rèn)知測試所得的結(jié)果與術(shù)后3個(gè)月所得結(jié)果相比，所有認(rèn)知功能測試指標(biāo)均大幅度提高。這說明在因手術(shù)造成認(rèn)知功能損傷的這些患兒身上，盡管沒有接受外界輔助的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，但其認(rèn)知功能仍得到了修復(fù)。因此，作者推斷，手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的患兒其認(rèn)知功能存在自修復(fù)能力。既往也有研究表明，人類的大腦具有可塑性，所謂可塑性，是指大腦在成熟、學(xué)習(xí)、環(huán)境挑戰(zhàn)或病理過程中改變其結(jié)構(gòu)和功能的能力，即人腦的結(jié)構(gòu)和功能可以隨著外界環(huán)境的變化而修飾或重組[18]。兒童時(shí)期，尤其是學(xué)齡早期，是腦生長發(fā)育的黃金時(shí)期，這一時(shí)期腦組織的結(jié)構(gòu)和功能都趨于完善，神經(jīng)突觸的數(shù)量和能量代謝都發(fā)生著較大的變化，認(rèn)知功能迅速增加[19]。因此，在患兒腦組織出現(xiàn)損傷后，大腦會(huì)進(jìn)行重構(gòu)，以實(shí)現(xiàn)功能代償。影像學(xué)檢查的結(jié)果也間接證明了這一推斷。

康復(fù)訓(xùn)練現(xiàn)在已經(jīng)成為一套獨(dú)立的醫(yī)療體系，對(duì)創(chuàng)傷或自然衰老所帶來的嚴(yán)重殘疾或認(rèn)知障礙都有很大的幫助[20,21]。已經(jīng)由研究證明，進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練，比如運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等，有助于腦卒中幸存者恢復(fù)其認(rèn)知功能[22]。所以，研究者建議，對(duì)于條件允許的適齡兒童，一旦接受了顱腦腫瘤或外傷的開顱手術(shù)，術(shù)后存在明顯的認(rèn)知功能障礙者，都可以在手術(shù)應(yīng)激期結(jié)束后盡早進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。因?yàn)橥饨绲拇碳た梢源龠M(jìn)腦內(nèi)突觸的重構(gòu)[23]，加快患兒認(rèn)知功能恢復(fù)的進(jìn)程。

目前，適合切除側(cè)腦室前角和體部腫瘤的手術(shù)方式除了經(jīng)前額葉皮層造瘺，還有經(jīng)胼胝體入路。這種手術(shù)方式雖然可以避免因前額葉毀損而導(dǎo)致的認(rèn)知損害，但是往往會(huì)出現(xiàn)記憶障礙以及許多與胼胝體損傷有關(guān)的癥狀[24-26]。這些因素往往會(huì)影響手術(shù)醫(yī)師對(duì)手術(shù)入路的選擇。根據(jù)本研究的結(jié)果。手術(shù)后患兒即使出現(xiàn)了明顯的認(rèn)知功能障礙，但是經(jīng)過長時(shí)間的恢復(fù)，其認(rèn)知功能往往會(huì)出現(xiàn)很大程度的提升。因此，對(duì)于切除側(cè)腦室腫瘤來說，對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)固然重要，但是在選擇手術(shù)入路時(shí)，仍然要根據(jù)對(duì)腫瘤的暴露情況，腫瘤的血供來源，腫瘤的質(zhì)地，腫瘤與周圍腦組織的毗鄰關(guān)系以及腫瘤與腦室內(nèi)深部靜脈的關(guān)系來綜合選擇[27]。在保證手術(shù)安全的前提下盡可能全切腫瘤仍然是手術(shù)的首要目標(biāo)。最后，在手術(shù)安全的基礎(chǔ)上，外科醫(yī)生應(yīng)充分考慮對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)，這是因?yàn)?，即使手術(shù)后出現(xiàn)了一定程度的認(rèn)知功能障礙，只要患兒一般狀況良好，患兒的認(rèn)知功能存在自修復(fù)的可能，若加以康復(fù)訓(xùn)練，患兒的認(rèn)知功能很有可能恢復(fù)到正常水平。

當(dāng)然，本研究存在局限性。這項(xiàng)研究是在一個(gè)神經(jīng)外科中心進(jìn)行的；本研究招募的合適患者人數(shù)較少，很難避免選擇偏倚；隨訪次數(shù)有限，只能觀察幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)患兒認(rèn)知功能情況，無法具體描述入組患兒在術(shù)后認(rèn)知功能變化的具體軌跡。并且本研究進(jìn)行認(rèn)知功能測試的量表單一，無法對(duì)更細(xì)致的認(rèn)知功能加以測試。因此，未來的實(shí)驗(yàn)可以增加患兒人數(shù)，選擇更多的認(rèn)知功能測試工具，增加隨訪次數(shù)，對(duì)患兒進(jìn)行長期大規(guī)模的隨訪，由此來充分描述經(jīng)前額葉皮層造瘺術(shù)后患兒認(rèn)知功能的變化趨勢，尋找認(rèn)知功能障礙修復(fù)的黃金時(shí)期，為神經(jīng)外科醫(yī)師選擇手術(shù)入路、評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)提供理論支持。

總之，經(jīng)前額葉皮層造瘺手術(shù)會(huì)對(duì)患兒認(rèn)知功能造成影響，但認(rèn)知功能存在自修復(fù)現(xiàn)象，在術(shù)后1年已經(jīng)明顯修復(fù)。因此，盡管保護(hù)認(rèn)知功能應(yīng)作為手術(shù)方式選擇的依據(jù)之一，但手術(shù)方法的選擇取決于各個(gè)方面，而不是僅考慮保護(hù)認(rèn)知功能。神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)，綜合考慮各方面因素來選擇。