維生素D對促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟的研究

孫志豪 吳東明 張榮華

中樞性性早熟(CPP)是由于下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，導(dǎo)致下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元過早分泌GnRH，從而引發(fā)性激素分泌、性腺發(fā)育、生殖器發(fā)育與第二性征呈現(xiàn)的一系列早熟癥狀，又被稱之為“GnRH依賴性性早熟”[1,2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CPP發(fā)病率為1/10 000～1/5 000，其中女孩為男孩的5～10倍。一般情況下，<8歲女童CPP發(fā)生率較高，近年來CPP發(fā)病年齡越來越小，患兒發(fā)病后不僅會出現(xiàn)“生長加速、骨骺提前融合”等癥狀，還會導(dǎo)致患兒最終身高受到影響[3]。目前，國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療CPP，但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在頗多爭議。最新研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與月經(jīng)初潮年齡密切相關(guān)，在調(diào)控生殖功能中發(fā)揮重要作用，認(rèn)為其可能與性早熟發(fā)生密切相關(guān)[4]。本研究中以80例CPP患兒作為研究對象，采用對比分析法對GnRHa+維生素D治療的應(yīng)用效果進(jìn)行探討，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)抽取2017年3月至2018年8月收治的80例CPP患兒(均為女童)作為觀察組，拋硬幣法將其分為觀察A組、觀察B組，每組40例。觀察A組年齡4.7～8.1歲，平均年齡(6.4±1.1)歲；病程2～8個月，平均(5.2±1.4)月。觀察B組年齡4.5～8.3歲，平均年齡(6.6±1.3)歲；病程3～9個月，平均(5.5±1.5)月。同時(shí)選取年齡、性別與觀察組相匹配的40例健康兒童作為正常對照組，年齡4.6～8.5歲，平均年齡(6.5±1.2)歲。3組上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組研究對象經(jīng)MRI檢查均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》中CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：A第二性征提前出現(xiàn)，患兒出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)；B線性生長加速；C骨齡超出實(shí)際年齡≥1歲；D HPGA功能啟動。②符合GnRHa治療指征；③臨床資料完整，方便追蹤隨訪；④簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨齡女孩>11.5歲；②靶身高低于同年齡、同性別正常兒童2個標(biāo)準(zhǔn)差；③女孩初潮后≥1年。

1.3 方法 觀察A組采用單純GnRHa治療：肌內(nèi)注射醋酸曲普瑞林(輝凌制藥FERRING生產(chǎn)，H20140123)，28 d 1次，首次劑量為100 μg/kg，維持量80 μg/kg，最大劑量1次≤3.75 mg,持續(xù)治療6個月。觀察B組在此基礎(chǔ)上添加維生素D滴劑[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司生產(chǎn)]治療，服用劑量根據(jù)患者維生素D水平確定，若維生素D水平<37.5 nmol/L，口服800 U/d；若50 nmol/L≤維生素D<250 nmol/L，口服400 U/d；若維生素D水平≥250 nmol/L，隔日口服400 U。注意維生素D每日服用量≤4 000 U，防止過量中毒。持續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療前、治療3個月后、治療6個月后空腹抽取外周血分離血清后，應(yīng)用德國西門子公司生產(chǎn)的ADVIA Centaur XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套原廠試劑，采用化學(xué)發(fā)光法檢測25-羥維生素D[25-(OH)-D]、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)水平。

1.4.2 治療3個月后、治療6個月后檢測觀察A組、B組患兒生長速率(GV)、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)。GV=(目前身高-n個月前身高)×12/n；HtSDS =[實(shí)際身高cm-同種族同年齡同性別平均身高(cm)]/同種族同年齡同性別人群平均身高標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4.3 治療前、治療6個月后檢測觀察A組、B組患兒骨齡(GM)：利用直接數(shù)字化X線攝影系統(tǒng)(DR)拍攝左側(cè)手腕部正位標(biāo)準(zhǔn)骨齡片，按照標(biāo)準(zhǔn)將骨齡片中骨化中心分期，采用《CHN骨齡評分系統(tǒng)》評價(jià)出CHN骨齡。

1.4.4 評價(jià)治療6個月后觀察A組、觀察B組的治療效果。判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患兒乳房發(fā)育、生長速率、骨齡生長速率與同齡兒童相仿；有效：上述指標(biāo)均略快于同齡兒童；無效：以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到者。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.5 應(yīng)用BMD-1000C 型超聲骨質(zhì)分析儀分析6個月后觀察2組骨密度下降情況。

2 結(jié)果

2.1 血清指標(biāo)比較 觀察A組、觀察B組治療前25-(OH)-D水平明顯低于對照組(P<0.05)，治療后3、6個月與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者治療前LH、FSH、E2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個月觀察A組、觀察B組上述指標(biāo)均有所降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組B組FSH、E2明顯低于觀察A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后6個月觀察A組、觀察B組上述指標(biāo)均有所降低，LH、FSH與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察B組FSH、E2明顯低于觀察A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

項(xiàng)目觀察A組觀察B組對照組t1值P1值t2值P2值t3值P3值25-(OH)-D(nmol/L) 治療前43.11±9.5443.09±9.6952.05±8.764.3660.0004.3380.0000.0090.993 治療后3個月49.54±6.3548.87±8.271.4670.1461.6690.0990.4060.685 治療后6個月51.24±10.5150.23±10.120.3740.7090.8600.3920.4380.663LH(mU/ml) 治療前22.08±5.1422.11±5.890.98±0.5325.8260.00022.5980.0000.0240.981 治療后3個月1.28±0.751.31±0.782.0660.0422.2130.0300.1750.861 治療后6個月1.04±0.581.08±0.690.4830.6300.7270.4690.2810.780FSH(mU/ml) 治療前16.05±3.7416.11±3.851.74±0.9123.5130.00022.9730.0000.0710.944 治療后3個月4.38±0.842.61±0.9513.4820.0004.1830.0008.8280.000 治療后6個月3.55±1.132.11±0.897.8900.0001.8380.0706.3320.000E2(pg/ml) 治療前43.54±12.7143.78±13.8515.54±5.9312.6260.00011.8550.0000.0810.936 治療后3個月19.23±5.1216.14±5.672.9790.0040.4630.6452.5580.012 治療后6個月17.52±4.1815.36±4.881.7260.0880.1480.8832.1260.037

注；t1，P1是不同時(shí)期觀察A組與對照組的比較；t2,P2是不同時(shí)期觀察B組與對照組的比較；t3,P3是不同時(shí)期觀察A組與B組的比較

2.2 2組患兒骨齡及生長速率、HtSDS比較 治療前觀察A、B組與對照組骨齡及生長速率、HtSDS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后6個月觀察B組骨齡與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前2組骨齡及生長速率、HtSDS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后6個月觀察B組骨齡和HtSDS均明顯優(yōu)于觀察A組(P<0.05)。見表2。

組別骨齡(歲)治療前治療后6個月生長速率(cm/年)治療前治療后6個月HtSDS治療前治療后6個月對照組 6.58±1.347.02±1.295.65±1.695.72±1.621.05±0.420.98±0.39觀察A組7.42±1.317.88±0.997.10±1.866.68±1.33-1.45±0.39-1.25±0.31觀察B組7.32±1.427.42±0.947.25±1.586.55±1.17-1.39±0.45-1.09±0.34t1值2.8353.3453.6492.89727.58728.310P1值0.0060.0010.0000.0050.0000.000t2值2.3971.5854.3742.62725.07025.303P2值0.0190.1170.0000.0100.0000.000t3值0.3272.1310.3890.4640.6372.199P3值0.7440.0360.7000.6440.5260.031

注；t1，P1是不同時(shí)期觀察A組與對照組的比較；t2,P2是不同時(shí)期觀察B組與對照組的比較；t3,P3是不同時(shí)期觀察A組與B組的比較

2.3 2組治療效果及骨密度下降情況 觀察B組治療總有效率、骨密度下降率分別為95.00%、2.50%，均明顯優(yōu)于觀察A組75.00%、27.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療效果、骨密度下降情況比較 n=40，例(%)

3 討論

性早熟主要是指青春期前，小兒過早出現(xiàn)與年齡不相符合的第二性征并促進(jìn)體格發(fā)育，以“生長突增、生殖器官及性征提前發(fā)育成熟”等為主要臨床特征[6]。據(jù)報(bào)道，全球性早熟發(fā)病率為0.2‰～1/萬，僅次于肥胖癥，已成為現(xiàn)階段臨床最為常見的兒科內(nèi)分泌疾病之一[7,8]。

早熟具體病因尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與環(huán)境激素、不良生活習(xí)慣、飲食、營養(yǎng)狀態(tài)等因素存在相關(guān)性[9,10]?，F(xiàn)階段，國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，其是通過取代促性腺激素釋放激素第六位、第十位點(diǎn)的氨基酸得到的一種合成物，相比GnRH具有更長的半衰期及更強(qiáng)的受體結(jié)合能力，能有效抑制垂體分泌促性腺激素，目前臨床常用的曲普瑞林、亮丙瑞林制劑藥效是天然GnRHa的15～200倍[11]。吳靜等[12]研究中發(fā)現(xiàn)，采用GnRHa治療CPP不會對患兒卵巢功能及生殖功能造成影響，停藥后下丘腦-垂體-性腺軸功能會迅速恢復(fù)，并可提升腺激素以及雌激素表達(dá)水平，促進(jìn)子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。但也有多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，部分患者給予GnRHa治療后存在血管運(yùn)動性癥狀、引導(dǎo)干燥、骨密度下降等毒副作用，影響整體療效[13,14]。故筆者認(rèn)為，在深一步探討CPP發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上研究輔助治療方案具有重要價(jià)值。

維生素D是人體內(nèi)一種固醇類衍生物，由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而形成，在體內(nèi)以維生素D3形式儲存，經(jīng)25-羥化酶作用會轉(zhuǎn)變?yōu)?5-羥膽骨化醇[25-(OH)-D3]，然后于體內(nèi)腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為1，25-二羥膽骨化醇[1，25-(OH)2-D3]后生物活性極大增強(qiáng)，并可經(jīng)血液循環(huán)作用于腸、腎及骨等遠(yuǎn)處靶器官[15]。最新研究發(fā)現(xiàn)，CPP患兒血清中維生素D水平均顯著低于正常兒童，給予醋酸亮丙瑞林治療可致患者血清維生素D水平提升，提示CPP發(fā)病與維生素D缺乏密切相關(guān)[16]。鑒于此，筆者認(rèn)為補(bǔ)充維生素D可以改善GnRHa的治療效果，在理論上具有可行性。為了驗(yàn)證這一假說，本研究以80例CPP患兒作為研究對象進(jìn)行對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2觀察組治療前25-羥維生素D水平明顯低于對照組(P<0.05)，這與上述分析相一致。治療后2觀察組25-羥維生素D水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且總有效率達(dá)95.00%，證實(shí)GnRHa+維生素D治療方案在CPP治療中效果更為顯著，能夠有效提升患者體內(nèi)維生素D水平，這與陳華琴等[17]研究結(jié)果相一致。薛崢峰等[18]研究中，對CPP患兒臨床癥狀與維生素D水平的相關(guān)性進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPP患兒骨齡普遍偏高，乳房發(fā)育年齡、LH、E2水平與正常兒童比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而身高、體重、骨齡、卵巢體積和FSH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為維生素D缺乏可能與CPP女童乳腺發(fā)育、Tanner分期、E2升高密切相關(guān)。本研究給予CPP患者GnRHa+維生素D治療后3個月，2組LH、FSH、E2指標(biāo)均有所降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后6個月LH、FSH與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，E2指標(biāo)基本恢復(fù)至正常人群水平，說明單一方案、聯(lián)合方案指標(biāo)均可起到改善中樞性早熟患者激素水平的作用。為了進(jìn)一步分析兩種方案的優(yōu)勢及不足，本研究對觀察A組、觀察B組激素水平變化進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)治療后3個月、6個月B組FSH、E2明顯低于觀察A組，說明聯(lián)合方案具有更為理想的激素調(diào)節(jié)作用。但LH組間數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與樣本選取不典型、樣本選取量少有關(guān)。另外治療后6個月觀察組骨齡、生長速率、HtSDS明顯下降，其中觀察B組下降程度更明顯，證實(shí)聯(lián)合治療方案在改善患兒激素水平及生長發(fā)育方面具有理想效果。值得注意的是，雌激素生成受到抑制的狀態(tài)下，更年期女性停經(jīng)和用GnRHa治療的絕經(jīng)期女性，都存在骨密度下降的臨床表現(xiàn)，故認(rèn)為相對于生理年齡，GnRHa治療前即使患者具有較高骨密度，治療后均會減少但仍處于正常范圍之內(nèi)；從骨齡角度而言，GnRHa治療前后骨密度均顯著低于正常值[19,20]。本研究中，80例CPP患兒由于病情重、病程長，治療早期均給予大量GnRHa治療，觀察組40例患兒在此基礎(chǔ)上輔助維生素D治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組骨密度下降率明顯較高，觀察組礦化不足得以糾正，骨密度未發(fā)生大幅度降低，這與王景等[21]研究結(jié)果相一致。

綜上所述，CPP患兒存在維生素D缺乏，GnRHa治療CPP能改善患兒維生素D水平，在GnRHa治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D治療能夠有效增強(qiáng)療效，明顯優(yōu)于單一GnRHa治療，值得臨床推廣。