難治性藥物過量性頭痛患者的臨床特征分析

李天驕，李 業(yè)，于生元

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853

藥物過量性頭痛(medication overuse headache，MOH)是一種過度使用鎮(zhèn)痛藥物導致的慢性繼發(fā)性頭痛，常由原發(fā)性頭痛發(fā)展而來[1]。藥物過量性頭痛年患病率為0.5% ～ 7.2%，在不同的研究中有一定差異。我國年患病率約為0.6%，目前全球約有6 000萬人受到藥物過量性頭痛的困擾。MOH患者有著明顯的性別差異(男女比例約為1∶4)[2-3]。MOH是一種嚴重的致失能性疾病，在柳葉刀雜志公布的全球疾病負擔排名中位列致失能性疾病的第20位[4]。MOH常造成嚴重的社會經(jīng)濟和家庭經(jīng)濟負擔，歐洲一項調(diào)查表明在將病假、生產(chǎn)效率下降、疾病治療費用納入分析后，MOH造成的費用損失是偏頭痛的3倍[5]。MOH治療比較困難，目前無標準的治療方案，即使MOH戒斷成功也有很高的復發(fā)率[6-7]。MOH患者的治療多在門診進行，治療手段包括禁止或限制急性鎮(zhèn)痛藥物使用、預防頭痛發(fā)作等，但一些患者病情比較復雜，門診的手段不能控制頭痛發(fā)作，或者戒斷成功后多次復發(fā)。不同的研究“難治性”的標準不盡相同，到目前為止“難治性”還沒有統(tǒng)一的標準，大多數(shù)研究定義難治性標準包括：門診戒斷失??；嚴重影響患者正常生活的頭痛，門診鎮(zhèn)痛治療無效[8]。難治性藥物過量性頭痛有著戒斷難度大、復發(fā)率高的特點，國內(nèi)關于這方面的報道很少，臨床資料尚不完善。本研究旨在總結難治性MOH的臨床特征，提示國內(nèi)難治性MOH人群的特點，幫助理解及認識難治性MOH，提高診療水平。

資料與方法

1 資料來源 選取2014年6月- 2019年6月在我中心神經(jīng)內(nèi)科住院診治的難治性藥物過量性頭痛患者。納入標準：符合國際頭痛分類第三版(International Classification of Headache Disorders 3rd edition，ICHD-3)藥物過量性頭痛的診斷標準：1)原發(fā)性頭痛患者每個月頭痛發(fā)作的時間≥15 d；2)規(guī)律服用過量的頭痛急性治療或癥狀性治療藥物≥3個月；3)不能用ICHD-3中其他診斷更好地解釋[1]。符合難治性標準：1)門診規(guī)律治療后藥物戒斷失??；2)重度疼痛嚴重影響患者生活，門診治療手段無效。排除標準：1)伴有其他繼發(fā)性頭痛；2)合并認知功能障礙或嚴重精神疾?。?)病史資料不完善。

2 分析指標 1)人口學資料：姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量；2)頭痛的臨床特征：病程、部位、程度、頻率、伴隨癥狀；3)頭痛共病情況：使用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)評價患者焦慮狀況，SAS(標準分)評分≥50分為焦慮標準；使用抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)評價患者焦慮狀況，SDS(標準分)評分≥50分為抑郁標準；失眠定義為入睡困難(入睡時間超過30 min)，睡眠維持困難(整夜覺醒次數(shù)≥2次)或總睡眠時間減少(＜6 h/d)，并造成日間功能損害；4)藥物過量相關信息：鎮(zhèn)痛藥物的種類、成分、服用年限；5)按照性別分組，比較兩組人口學資料和臨床資料。

3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，經(jīng)正態(tài)檢驗符合正態(tài)分布的計量資料以-x±s描述，組間比較使用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)(四分位數(shù))描述，組間比較使用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 一般及臨床資料比較 共有31例納入分析，其中男性10例(32.3%)，女性21例(67.7%)，男女比例1∶2。平均年齡(49.4±8.6)歲。平均體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)(23.5±4.1) kg/m2。 頭 痛平均病程(24.0±14.0)年；頭痛程度VAS中位評分8.5 (8，10)。合并焦慮23例(74.2%)，合并抑郁21例(67.74%)，合并失眠28例(90.3%)。藥物過量使用的中位時間5.0(2.0，10.0)年。服用鎮(zhèn)痛藥物的中位頻率30(30，30) d/月。2種以上藥物過量的18例(58.1%)。住院中位時間9(13，15) d。23例(74.2%)未規(guī)律針對原發(fā)性頭痛進行預防治療。女性VAS評分高于男性(P＜0.05)，男性未規(guī)律使用預防藥物的比例高于女性(P＜0.05)，其他指標無明顯差異。見表1。

2 原發(fā)性頭痛情況 31例中原發(fā)性頭痛為偏頭痛25例(80.6%)，緊張型頭痛4例(12.9%)，混合型或其他類型頭痛2例(6.5%)。

3 過量藥物種類 31例患者過量使用鎮(zhèn)痛藥物情況：復方鎮(zhèn)痛藥28例(90.3%)，曲普坦7例(22.6%)，阿片類藥物5例(16.1%)，普通鎮(zhèn)痛藥物6例(19.4%)，麥角胺類1例(3.2%)?！?種藥物過量的患者18例(58.1%)。見表2。

表1 MOH患者的人口學特點及臨床特點Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of MOH patients

表2 過量藥物種類Tab. 2 Overused medication categories

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，難治性MOH好發(fā)于中年女性，病程長，疼痛程度重，大多繼發(fā)于偏頭痛。藥物過量類型以復方鎮(zhèn)痛藥物最為常見，超過半數(shù)的患者兩種以上鎮(zhèn)痛藥物使用過量。本研究中，男女比例約為1∶2，這與國內(nèi)及國外的MOH報道類似。Dong等[9]對我國的MOH患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)MOH患者中男女比例約為1∶3.4。一項上海MOH患者的研究中男女比例約為1∶3[10]。世界范圍內(nèi)MOH患者男女比例約為1∶4[3]。原因可能是MOH患者多是在原發(fā)性頭痛尤其是偏頭痛基礎上過度服藥轉(zhuǎn)化而來，而偏頭痛本身就有明顯的性別差異。對比劉歡賢等[11]報道的普通MOH患者男女比例1∶3，發(fā)現(xiàn)本研究患者中男性比例偏大，同時我們的研究表明男性未規(guī)律進行原發(fā)性頭痛預防治療比例高于女性(男性100%，女性61.9%，P=0.023)，提示男性MOH患者規(guī)律預防用藥的比例可能更低，更易轉(zhuǎn)化為難治性，但本組患者樣本量較小，結果只有一定提示性意義。

MOH患者原發(fā)性頭痛以偏頭痛多見，這可能是因為在原發(fā)性頭痛中偏頭痛和緊張型頭痛比例最高[12]。其次相比緊張型頭痛，偏頭痛的疼痛程度更重，患者為了維持正常的工作和生活可能更傾向于反復使用鎮(zhèn)痛藥物。對比我中心門診的普通MOH患者，發(fā)現(xiàn)難治性MOH患者中偏頭痛比例更高(67.9% vs 80.6%)，提示繼發(fā)于偏頭痛的MOH可能更加難以治療及控制。

本研究中難治性MOH患者合并焦慮23例(74.2%)、抑郁21例(67.74%)、失眠28例(90.3%)，而以我國華南地區(qū)為主的一項報道中MOH患者合并焦慮、抑郁、失眠的比例分別為17.65%、20.59%、44.12%，這提示難治性MOH患者焦慮、抑郁和失眠發(fā)生率可能更高。MOH與焦慮抑郁等情緒障礙明顯相關[13]。意大利的一項研究表明基線期合并焦慮抑郁等情緒障礙的MOH患者戒斷治療更加復雜[14]。合并情緒障礙的患者治療效果較差，戒斷的效果及復發(fā)率與焦慮抑郁等情緒障礙密切相關[15-16]。本組患者失眠頻率較高(90.3%)，失眠與頭痛明顯相關，一方面嚴重頭痛本身可以干擾睡眠，從而導致失眠，另一方面頭痛合并情緒障礙也可導致失眠或影響患者睡眠質(zhì)量。失眠是偏頭痛慢性化及藥物過量使用的重要危險因素，并且失眠顯著降低MOH患者的生活滿意度[17]。張美辰等[18]進行的一項靜息態(tài)腦功能核磁研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比MOH患者存在腦功能異常，這可能有助于解釋MOH患者與焦慮抑郁等情緒障礙及失眠的共病關系。

國外報道美國人群中單方非甾體類抗炎藥是最常使用的，歐洲人群則以曲普坦類多見[19]。本研究人群藥物過量成分以復方鎮(zhèn)痛藥物為主，這是因為在我國常用的鎮(zhèn)痛藥物如去痛片、索密痛、抗感冒藥等均為非處方藥，相比于曲普坦更容易獲得且更加便宜，患者經(jīng)濟負擔較輕。同時曲普坦類藥物主要針對偏頭痛，而非甾體類抗炎藥則對多種頭痛有效，患者可能更傾向于選擇后者。在難治性MOH患者中，2種以上藥物過量的18例(58.1%)，這可能因為本研究患者疼痛程度較重[幾乎所有患者均為重度疼痛，VAS：8.5(8，10)]，單一鎮(zhèn)痛藥物難以控制患者疼痛。Pini等[20]發(fā)現(xiàn)一種藥物過量的MOH患者比多種藥物過量患者治療效果好，提示多種藥物過量的MOH患者治療更加困難。

本研究不足之處：1)因本數(shù)據(jù)來源于單中心，樣本量小，只能提示難治性MOH的臨床特點，不能反映難治性MOH的總體特征；2)本研究為回顧性研究，收集資料局限于當時的病史描述，不能反映疾病總體的發(fā)展變化過程；3)本研究著眼于我中心住院治療的難治性MOH患者，可能遺漏掉門診治療失敗拒絕入院治療或轉(zhuǎn)診其他醫(yī)療機構的難治性MOH患者，有一定的選擇偏倚。

總體來講我們發(fā)現(xiàn)難治性MOH患者原發(fā)性頭痛以偏頭痛居多，好發(fā)于中年女性。難治性MOH患者多合并焦慮、抑郁及失眠。難治性MOH以復方鎮(zhèn)痛藥物過量最為常見，大多存在多種藥物過量。