比較目測法和T/Lratio-ROC法在68Ga-DOTATATE PET/CT顯像中對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷效能

麻廣宇，關(guān)志偉，張曉軍，張錦明，徐白萱

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 核醫(yī)學(xué)科，北京 100853

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NETs)是一類來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，好發(fā)于胃腸道、胰腺和肺，較少見的部位包括胸腺和其他具有內(nèi)分泌功能的器官，如腎上腺髓質(zhì)、垂體、甲狀旁腺和甲狀腺。大多數(shù)NETs表達(dá)生長抑素受體(somatostatin receptors，SSTR)，以SSTR-2型為主。SSTR不僅是放射性核素成像的靶點，還可用于NETs的放射性核素治療，因此核醫(yī)學(xué)在NETs診斷和靶向治療中發(fā)揮著重要作用。以SSTR為靶點的生長抑素類正電子藥物68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)-生長抑素受體靶向肽PET顯像與SPECT成像相比能夠獲得更好的空間分辨率，此外68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽PET顯像時間早且持續(xù)時間短，患者具有更好的依從性[1]。目前最常用的68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽包括68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC和 68Ga-DOTATATE[2-4]。68Ga-DOTATATE對SSTR-2親和力最高[1]，因此68Ga-DOTATATE PET顯像對NETs顯像靈敏度最高。本研究的目的是比較目測法和T/Lratio-ROC分析法在68Ga-DOTATATE PET/CT顯像中對NETs的診斷效能。

資料與方法

1 資料來源 選取2018年7月- 2019年1月于我中心行術(shù)前68Ga-DOTATATE PET/CT檢查的32例患者，其中男18例，女14例，年齡15 ～ 84歲，平均年齡(45.9±17.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT、MR或腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腹、盆腔占位性病變，且懷疑NETs，接受68Ga-DOTATATE PET/CT檢查并經(jīng)病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦及哺乳期患者。

2 藥物制備68Ga-DOTATATE標(biāo)記前1 d使用4 ml 0.05 mol/L HCl處理發(fā)生器(itG Ge-68/Ga-68

Generator)。標(biāo)記時反應(yīng)管預(yù)先加入130 μl 1 mol/L乙酸鈉和20μg DOTATATE(已溶于20μl高純水)。使用2 ml 0.05 mol/L HCl沖洗發(fā)生器，廢液棄去；再用2 ml 0.05 mol/L HCl淋洗Ga-68至反應(yīng)管；將反應(yīng)管密封后90℃反應(yīng)10 min，冷卻后加入10 ml水稀釋混勻，混合液通過Vac C-18小柱，10 ml水清洗小柱，0.5 ml乙醇將產(chǎn)品洗脫，加入5 ml注射用水，溶液過無菌濾膜得到最終注射液。

3 PET/CT檢查 患者空腹4 ～ 6 h，在安靜環(huán)境中休息 10 ～ 15 min，經(jīng)靜脈注射 3 ～ 5 mCi68Ga-DOTATATE后安靜休息45 ～ 50 min，使用德國西門子Biograph 64型PET/CT行5床位軀干采集。CT的管電流為100 mAs，管電壓為120 kV，旋轉(zhuǎn)時間為0.5 s，螺距為0.9，層厚為5 mm。CT圖像用于隨后PET衰減校正。PET采用三維發(fā)射采集，3 min/床位。PET重建為點擴(kuò)散技術(shù)的迭代法(TureX)，使用3次迭代和21個子集，圖像矩陣為172 mm×172 mm，4 mm半高寬的高斯濾波，加散射校正。

4 圖像分析 由2名高級職稱核醫(yī)學(xué)醫(yī)師在不知患者病理分級的情況下對PET/CT圖像進(jìn)行分析并測定病灶最大SUV值(SUVmax)、正常肝平均SUV值(SUVmean)及病灶大小。SUVmax、SUVmean及病灶大小取2名醫(yī)師所得數(shù)值的平均值。1)目測法：以肉眼觀察PET圖像上代謝高于正常肝組織的病灶判定為陽性[5]。如意見不一致通過共同討論判定病灶陽性或陰性。PET顯像未見放射性異常濃聚者，根據(jù)同機(jī)CT或其他影像學(xué)資料確定病灶位置，用視覺融合的方法在相對應(yīng)部位勾畫與病灶相同大小的感興趣區(qū)。2)T/Lratio-ROC分析法：將腫瘤/肝比值(T/Lratio)定義為病灶部位SUVmax與肝實質(zhì)SUVmean的比值，對T/Lratio進(jìn)行ROC分析，以大于cut-off值為陽性標(biāo)準(zhǔn)。

5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以表示。以手術(shù)及活檢病理為金標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為NETs和非NETs兩組?；颊哂卸鄠€病變時，取病變的最大SUVmax值及T/Lratio。統(tǒng)計68Ga-DOTATATE目視法及T/Lratio-ROC分析法診斷NETs的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度。雙側(cè)α=0.05。

圖 1 嗜鉻細(xì)胞瘤68Ga-DOTATATE PET/CT顯像。55歲女性，右腎上腺占位，病理診斷嗜鉻細(xì)胞瘤 A： 68Ga-DOTATATE PET MIP圖(圖中箭頭為68Ga-DOTATATE陽性病灶)；B： CT示右腎上腺腫塊(箭頭)最大橫截面積約3.6 cm×2.4 cm； C： PET(箭頭)示右腎上腺病變異常放射性攝??； D： PET與CT融合圖(箭頭)示右腎上腺病變異常放射性攝取，SUVmax：28.2Fig. 1 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging of pheochromocytoma. A fi fty-f i ve years old female with right adrenal pheochromocytoma A: 68Ga-DOTATATE PET MIP image (the arrow in the figure shows 68Ga-DOTATAT positive lesion); B: CT image shows that the maximum cross-sectional area of the right adrenal mass (arrow) is about 3.6 cm× 2.4 cm; C: PET image (arrow) shows abnormal radioactive uptake of right adrenal lesions; D： The fusion image of PET and CT (arrow)shows abnormal radioactive uptake of right adrenal lesion，SUVmax： 28.2

圖 2 孤立性纖維瘤68Ga-DOTATATE PET/CT顯像。 83歲男性，左腰大肌占位，病理診斷：孤立性纖維瘤 A： 68Ga-DOTATATE PET MIP圖(圖中箭頭為68Ga-DOTATATE陽性病灶)； B： CT示左腰大肌低密度腫塊(箭頭)最大橫截面積約3.4 cm×2.6 cm；C： PET(箭頭)示左腰大肌病變異常放射性攝取; D： PET與CT融合圖(箭頭)示左腰大肌病變異常放射性攝取， SUVmax：9.1Fig. 2 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging of solitary fi brous tumor.An eighty-three years old male with solitary fibrous tumor in left psoas major muscle A: 68Ga-DOTATATE PET MIP image (the arrow in the figure shows 68Ga-DOTATAT positive lesion); B: CT image shows a low-density mass of the left psoas major (arrow) with a maximum cross-sectional area of about 3.4 cm×2.6 cm; C： MIP image (arrow) shows abnormal radioactive uptake of left psoas major muscle lesions; D： The fusion image of PET and CT (arrow) shows abnormal radioactive uptake of left psoas major muscle lesion, SUVmax: 9.1

結(jié) 果

1 術(shù)后病理結(jié)果 病理結(jié)果顯示NETs 26例，其中嗜鉻細(xì)胞瘤10例，嗜鉻細(xì)胞瘤合并副神經(jīng)節(jié)瘤2例，副神經(jīng)節(jié)瘤3例，胰腺NETs 5例，直腸NETs 2例，嗜鉻細(xì)胞瘤合并甲狀腺髓樣癌1例，肝門區(qū)神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例，肝及十二指腸NETs各1例；非NETs 6例，其中腎上腺皮質(zhì)腺癌、腎神經(jīng)源性腫瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腎上腺節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤、孤立性纖維瘤及骨纖維不良各1例。

2 兩種方法診斷效能參數(shù)及診斷結(jié)果 1)目測法：診斷結(jié)果為68Ga-DOTATATE陽性23例，其中22例為NETs(圖1)，1例孤立性纖維瘤(圖2)為假陽性；68Ga-DOTATATE陰性9例，4例為假陰性(副神經(jīng)節(jié)瘤2例，肝門區(qū)及十二指腸NETs各1例)(表1)。目測法診斷NETs的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為84.62%、83.33%、84.38%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為95.65%、55.56%(表2)。2)T/Lratio-ROC分析法：本研究資料中，NETs和非NETs兩組的T/Lratio水平數(shù)據(jù)分別是5.88±5.96和0.68±0.38。以NETs患者資料為陽性樣本(n=26)，以非NETs組為陰性樣本(n=6)，建立ROC診斷分析模型。參考臨床實踐，將T/Lratio劃分成若干個組段。經(jīng)ROC分析知：該指標(biāo)具有較高的診斷價值，ROC曲線下面積為0.904，95% CI：0.798 ～1.000，P=0.000(圖3)。理論閾值(T/Lratiocut-off值)為1.48。T/Lratio-ROC分析法以T/Lratio＞1.48為陽性標(biāo)準(zhǔn)，診斷NETs。結(jié)果：68Ga-DOTATATE陽性21例，均為NETs。68Ga-DOTATATE陰性11例，5例為假陰性。T/Lratio-ROC分析法診斷NETs的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為80.80%、100%、84.38%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100%、54.55%(表 2)。

表1 32例患者病理結(jié)果Tab. 1 Pathological results of 32 patients

圖 3 T/Lratio診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的ROC曲線Fig. 3 ROC curve for T/Lratio to diagnose neuroendocrine tumors

表2 目測法及T/Lratio-ROC分析法診斷NETsTab. 2 Diagnosis of NETs by visual interpretation and ROC analysis

討 論

正電子核素68Ga早在20世紀(jì)50年代開始用于臨床，近年來隨著PET技術(shù)及放射性核素標(biāo)記多肽在臨床的廣泛應(yīng)用，其重新被重視，并主要用于多種新型多肽類顯像劑(尤其是SSTR顯像劑)的標(biāo)記合成[6]。68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽PET/CT成像主要用于高表達(dá)SSTR的NETs，對于非NETs不作為第一選擇進(jìn)行顯像，除非有SSTR表達(dá)[1]。68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽PET/CT顯像可用于原發(fā)NETs的診斷及分期，去勢抵抗的前列腺癌診斷及療效評估等[7-13]。有研究表明68Ga-DOTATATE對NETs的成像具有很高的敏感度和特異度，與111In-戊曲肽閃爍掃描相比具有更高的準(zhǔn)確度[14-16]。

本研究針對臨床懷疑NETs的患者進(jìn)行68Ga-DOTATATE PET/CT顯像，比較目視法和T/Lratio-ROC分析法對NETs的診斷效能，結(jié)果顯示兩種方法對NETs均具有較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度(＞80%)。兩種方法對NETs的陽性預(yù)測值均大于95%，T/Lratio-ROC分析法為100%；但兩種方法的陰性預(yù)測值較低，約為55%。

目測法假陰性病例共4例(表1)，其中直腸NETs 1例，該病例可能是由于病變較小(＜1 cm)或不表達(dá)SSTR而導(dǎo)致假陰性。假陰性病例中還包括腹部副神經(jīng)節(jié)瘤2例，病變均為囊實性伴出血、壞死，直徑4.7 ～ 8.6 cm。本文共3例腹部副神經(jīng)節(jié)瘤，其中2例為假陰性，假陰性率較高，這印證了之前有關(guān)腹部副神經(jīng)節(jié)瘤不推薦首先使用68Ga-DOTATATE PET顯像的結(jié)論[1]。此外，肝門區(qū)神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例為假陰性，目前尚無關(guān)于肝門區(qū)原發(fā)NETs68Ga-DOTATATE PET顯像的報道，導(dǎo)致其假陰性發(fā)生機(jī)制需進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)報道對于嗜鉻細(xì)胞瘤不推薦首先使用68Ga-DOTATATE PET顯像[1]，本研究結(jié)果(表1)顯示13例嗜鉻細(xì)胞瘤及嗜鉻細(xì)胞瘤合并其他腫瘤的患者均為陽性，靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度均較高，該結(jié)果與文獻(xiàn)報道不一致，其原因可能是本研究總病例數(shù)較少，還需進(jìn)一步證實。目測法假陽性病例1例為發(fā)生在左腰大肌的孤立性纖維瘤。非NETs生長抑素受體高表達(dá)腫瘤包括交感-腎上腺髓質(zhì)腫瘤和腦膜瘤；非NETs生長抑素受體低表達(dá)或不同程度表達(dá)的腫瘤及非腫瘤包括乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、肉瘤、腎細(xì)胞癌、分化型甲狀腺癌、星形細(xì)胞瘤、骨纖維異常增殖、前列腺增生、炎癥[1]。目前已有關(guān)于胸膜孤立性纖維瘤及鼻咽孤立性纖維瘤68Ga-DOTATOC及TATE PET/CT顯像的個案報道[17-18]，但腰大肌孤立性纖維瘤68Ga-DOTATATE PET顯像尚屬首次。本病例及文獻(xiàn)報道有助于將孤立性纖維瘤定性為生長抑素受體表達(dá)腫瘤。

綜上，本研究結(jié)果表明68Ga-DOTATATE PET/CT顯像目測法和T/Lratio-ROC分析法對NETs均具有較好的診斷效能，可用于NETs的定位及定性診斷，能夠為臨床診斷及治療NETs提供可靠依據(jù)。本研究不足之處為單一病種的病例數(shù)較少，未能實現(xiàn)對單一病種的系統(tǒng)分析。下一步研究組將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步深入研究。