N末端B型利鈉肽原與急性肺血栓栓塞癥后血栓復發(fā)的相關(guān)性分析

王勇 趙亞丹 張洪亮 羅勤 趙智慧 趙青 柳志紅 熊長明 倪新海

100037 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室，肺血管病診治中心

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PE)是臨床常見疾病，美國每年新發(fā)PE人數(shù)超過60萬，住院患者PE的發(fā)生率為0.4%[1]。在我國，PE也并不少見，占尸檢總數(shù)的4%～11%[2]。急性PE最常見的后續(xù)并發(fā)癥是復發(fā)性靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolism VTE)，其3年的發(fā)病率至少在15%左右[3]。右心室功能不全(right ventricular dysfunction，RVD)是PE患者最常見的臨床表現(xiàn)，至少發(fā)生在25%的急性PE患者中[4]。大量研究顯示， 在急性PE患者中RVD與短期或長期的復發(fā)性VTE事件均相關(guān)[5]。因此，在急性PE患者的診療中，如何辨別RVD對于治療策略的選擇以及改善患者的預后就顯得尤為重要。彩色多普勒超聲心動圖是目前通用并行之有效的用來檢測RVD的方法。然而它的應用受到檢查速度較慢，費用相對昂貴而且準確性易受到操作者的技術(shù)影響等限制。

N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一種新型的血管活性激素，即RVD時心室壁受到牽張，心肌細胞受到刺激繼而產(chǎn)生釋放出一種肽類激素。在急性PE患者中，升高的血漿NT-proBNP水平是用來診斷RVD的敏感生物標記物[6]。同樣，也有大量研究顯示升高的血漿NT-proBNP水平與急性PE患者的短期臨床不良事件包括PE相關(guān)性死亡率以及復發(fā)性VTE事件具有很強的相關(guān)性[7]。雖然目前已有研究證實RVD是急性PE患者長期不良預后事件的一個預測因子，然而尚缺乏血漿NT-proBNP水平對于急性PE患者的長期預后價值的研究。因此，本研究旨在探討血漿NT-proBNP水平與復發(fā)性VTE事件的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

前瞻性入選并分析2005年1月至2010年10月期間就診于阜外醫(yī)院肺血管病房的急性癥狀性PE患者224例。入院后取血檢測其血漿NT-proBNP水平。根據(jù)檢測結(jié)果將入選患者分為兩組：血漿NT-proBNP正常組和血漿NT-proBNP升高組。納入標準：通過客觀的檢查手段確診為急性癥狀性PE患者。排除標準：(1)充血性心力衰竭；(2)慢性阻塞性肺部疾??；(3)之前確診過的急性PE或者下肢深靜脈血栓栓塞(deep vein thrombosis DVT)；(4)腎功能不全；(5)預期壽命小于6個月的患者。研究入選的所有患者均簽署知情同意書(V2.0 20040424)。

1.2 PE的診斷

所有的患者均進行病史采集、體格檢查，收集胸部X線檢查、12導聯(lián)心電圖、動脈血氣分析、彩色多普勒超聲心動圖檢查及下肢深靜脈加壓超聲檢查等資料。PE是根據(jù)其臨床表現(xiàn)及輔助檢查，最終通過多排螺旋肺血管增強CT檢查探測到至少一支肺血管充盈缺損來確診的。診斷標準嚴格按照標準診斷操作流程[8]或者同位素標記的肺灌注-通氣掃描現(xiàn)象依據(jù)PIOPED(prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis)方案進行[9]。繼發(fā)性PE定義為存在以下臨床狀況的患者，包括癌癥活動期，制動(臥床大于3 d或者長途旅行大于8 h)，近期創(chuàng)傷，外科手術(shù)，妊娠以及口服避孕藥或者激素替代治療。其他的患者歸類為原發(fā)性PE[10]。

1.3 PE的治療

對于確診為急性PE或者中、高度可能性的可疑PE患者立即應用普通肝素或者低分子肝素進行抗凝治療。部分患者進行溶栓治療(重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活物，rt-PA，50或100 mg 2 h內(nèi)靜脈輸注)，包括大面積或者高危PE患者表現(xiàn)為心原性休克和(或)持續(xù)性低血壓無溶栓禁忌證；部分非大面積或者中危的PE，出血風險較小的患者。后續(xù)的抗凝治療為口服華法林治療，將國際標準化比值控制在2.0～3.0之間[11]。根據(jù)目前已知的復發(fā)風險因素評估后，繼發(fā)性PE患者至少接受3個月的口服華法林治療，原發(fā)性PE至少6個月[12-13]。本研究的后續(xù)隨診方案為3、6和12個月以及其后每年一次的門診或入院復查。在每次隨診中，我們都對患者進行全面的PE相關(guān)的檢查并進行嚴格評估。在隨訪間期，我們教育患者如發(fā)現(xiàn)任何與復發(fā)性VTE事件相關(guān)的癥狀及體征應立即聯(lián)系研究小組人員。

1.4 血漿NT-proBNP水平檢測

一經(jīng)確診為急性PE患者，于肘正中靜脈采集其血樣并立即離心分離血漿。血漿檢測前凍存于-70℃低溫冰箱。負責檢測血樣的研究人員對于患者的各項基線或者臨床狀況保持盲態(tài)。試劑盒購于Biomedica(Vienna， 奧地利)，檢測最低濃度為12 pg/ml。

1.5 研究終點

本研究的主要研究終點是復發(fā)性VTE事件。次要研究終點為死亡(包括全因死亡和PE相關(guān)性死亡)。復發(fā)性VTE事件的確診是由4名阜外醫(yī)院的心臟內(nèi)科專家根據(jù)標準診斷流程進行評判，而且他們對于患者之前檢測得到的血漿NT-proBNP水平保持盲態(tài)。復發(fā)VTE事件的診斷性檢查主要包括PE相關(guān)癥狀及體征的收集，胸部X線檢查、12導聯(lián)心電圖、動脈血氣分析以及影像學檢查。肺血管增強CT示新發(fā)的充盈缺損或者核素肺通氣-灌注顯像示新發(fā)的肺血流灌注/通氣不匹配可以確診為復發(fā)PE。復發(fā)DVT的確診依賴于下肢深靜脈加壓超聲檢查示新發(fā)的不可壓縮的靜脈節(jié)段或者發(fā)現(xiàn)原有的血栓栓子直徑增大≥4 mm[14]。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 病例入選流程

本研究共篩選276例急性PE患者。根據(jù)排除標準共排除36例患者，包括15例充血性心力衰竭；7例慢性阻塞性肺部疾?。?1例之前發(fā)現(xiàn)過PE或者DVT以及3例腎功能不全。13例患者拒絕參加本研究，3例患者血樣損壞未能檢測到血漿NT-proBNP水平。最終，224例患者入選。

2.2 基線資料

入選患者的平均年齡(60.0±14.0)歲。所有入選本研究的患者均接受了至少3個月的口服華法林抗凝治療。血漿NT-proBNP升高組患者的年齡較大，更常并發(fā)心律失常，且溶栓治療率更高(表1)。

2.3 隨訪

經(jīng)過(31.0±19.0)個月隨訪，共21例(9.4%)患者發(fā)生癥狀性復發(fā)性VTE事件，無單發(fā)的復發(fā)性DVT事件?？诜A法林平均治療(18±16)個月，NT-proBNP升高組的復發(fā)性VTE事件的風險明顯高于NT-proBNP正常組(13%比2%，P=0.009)。兩組的死亡風險和主要出血事件發(fā)生率均無明顯差異(表2，圖1)。

2.4 危險因素分析

通過單因素Cox回歸分析顯示：NT-proBNP升高和原發(fā)性PE是急性PE患者發(fā)生復發(fā)性VTE事件的危險因素(表3)。PE患者伴發(fā)癌癥成為無論是全因死亡抑或PE相關(guān)性死亡的危險因素(HR=8.51，95%CI： 1.91～37.82，P=0.005；HR=9.10，95%CI：1.09～75.79，P=0.04)。Cox回歸模型進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，基線血漿NT-proBNP升高和原發(fā)性PE是急性PE患者發(fā)生VTE復發(fā)事件的獨立危險因素。另外，在NT-proBNP水平升高的患者當中，在隨訪期間全程口服華法林抗凝治療的患者比未全程口服華法林抗凝治療的患者發(fā)生復發(fā)性VTE事件的風險明顯降低(HR=0.23，95%CI：0.12～0.79，P=0.005)。

表1 兩組患者的基線臨床資料

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原

表2 兩組患者的臨床結(jié)局比較

注：VTE：靜脈血栓栓塞；PE：肺血栓栓塞癥；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原

圖1 兩組患者的復發(fā)性VTE事件的生存曲線

3 討論

在急性PE患者中，血漿NT-proBNP水平升高較常見，其發(fā)生率為51%～83%[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP水平升高發(fā)生率為70.5%，與以往的研究結(jié)果大致相當。此外，VTE復發(fā)事件的發(fā)生率(9.4%)明顯低于之前的研究 (22.9%)[15]，可能與兩個研究的隨訪時間和口服抗凝時間不同有關(guān)。

本研究首次前瞻性地觀察了急性PE患者的血漿NT-proBNP水平與VTE復發(fā)事件相關(guān)性。結(jié)果顯示，在血漿NT-proBNP水平升高的急性PE患者中，VTE事件的復發(fā)風險明顯增高。雖然本研究僅為單中心的經(jīng)驗，可能在其他機構(gòu)或者中心的普及應用上存在一定的局限性。但我們的研究結(jié)果表明，急性PE患者的基線血漿NT-proBNP水平升高與其VTE復發(fā)風險升高具有相關(guān)性，檢測血漿NT-proBNP水平對急性PE患者有一定的臨床應用價值。

然而，這種相關(guān)性具體原因尚不清楚。根據(jù)目前已有的研究，我們推測可能的原因：(1)在這些基線血漿NT-proBNP水平升高患者當中，可能存在各種原因引起的潛在的血液高凝狀態(tài)。既往研究中指出，原發(fā)性PE的患者發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的風險比繼發(fā)性PE的患者明顯增高[16-17]。(2)RVD所引起的血流動力學變化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，基線血漿NT-proBNP水平升高的急性PE患者比基線血漿NT-proBNP水平正常的患者更多的伴發(fā)各類心律失常。但仍需更多研究分析其相關(guān)機制。

表3 基線特征與VTE復發(fā)事件關(guān)聯(lián)性的Cox回歸模型分析

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；PE：肺血栓栓塞癥；DVT：深靜脈血栓栓塞

此外，本研究發(fā)現(xiàn)基線血漿NT-proBNP水平升高的PE患者進行全程的口服華法林抗凝治療比那些進行較短口服華法林抗凝治療的患者發(fā)生VTE復發(fā)事件的風險更低且出血風險并未增加。因此，血漿NT-proBNP水平升高可能用來識別這些有高危VTE復發(fā)風險的患者，他們可能會從更長期的口服華法林抗凝治療中獲益。另外在血漿NT-proBNP水平升高以及確診為原發(fā)性PE的患者當中，進行更長時間的口服華法林抗凝治療可能是有益的，因為在本研究中發(fā)現(xiàn)這兩項基線特征是VTE復發(fā)事件的獨立危險因素。這些患者比其他患者VTE復發(fā)事件的發(fā)生風險要高出近10倍。

本研究也存在一些局限性：(1)本研究為在單中心進行的前瞻性研究。其次，研究樣本量相對較小，研究結(jié)果的證據(jù)說服力并不足夠大。(2)在患者進入本研究之前，并未對他們的口服華法林抗凝治療期進行標準化，這樣可能會在患者停用口服抗凝藥物之后對VTE事件的復發(fā)率產(chǎn)生一定影響。(3)根據(jù)指南要求，所有的患者均接受了至少3個月的口服華法林抗凝治療，而且對那些原發(fā)性PE的患者，均進行了至少6個月的口服華法林抗凝治療。(4)根據(jù)排除標準，那些伴有充血性心力衰竭，慢性阻塞性肺部疾病，之前有PE或者DVT發(fā)病史，腎功能障礙以及預期壽命小于6個月的患者被排除于本研究之外，所以本研究的結(jié)果并不適用于這些患者。

綜上，急性PE，特別是原發(fā)性PE患者血漿NT-proBNP水平升高與VTE事件的復發(fā)明顯相關(guān)，這類患者似乎可以從更長期的口服華法林治療中獲益，且出血風險并未增加。但是確切結(jié)論尚需要更大樣本量的、設計嚴密的研究來加以驗證。

利益沖突：無