援助+團結， 關注那群“與血為友”的人

車翀

【受訪專家】? 周榮富??南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院血液內科主任醫(yī)師、副教授、博士。中華醫(yī)學會血液分會血栓與止血學組委員、中國研究型醫(yī)院學會血栓與止血專委會常務委員、中國病理生理學會實驗血液學血管專業(yè)委員會血管生物學組委員、江蘇省免疫學會血液免疫專業(yè)委員會委員、江蘇省血液學專業(yè)委員會血栓與止血學組委員、江蘇省血友病診療專家組副組長、美國血液學會及國際血栓與止血學會會員。擅長治療各種類型的貧血、白細胞減少、各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤、出血性疾?。ㄈ缪巡?、各種血小板減少性疾病）與血栓性疾病。門診時間：周一、周四下午

昏暗的地下室中，當面對行刑隊的槍口，14歲的英俊少年阿列克謝難免回憶起他那富裕、榮耀卻又充滿痛苦的童年。無法控制的出血，隨時有生命危險，這位1904年8月12日出生的沙皇俄國太子牽扯了沙皇尼古拉二世與亞歷山德拉皇后太多的擔憂與精力。當阿列克謝6周時發(fā)生第一次肚臍出血，亞歷山德拉皇后絕望地意識到源于家族的不幸流入了羅曼諾夫王朝。這份不幸源于她的外婆——漢諾威王朝維多利亞女王，一位開創(chuàng)了“維多利亞時代”的女杰，“日不落”帝國的開創(chuàng)者，一位血友病基因攜帶者，歐洲“皇室病”的開端。

血友病在很長一段時間內作為皇室病而被人熟知，自維多利亞女王起，這種遺傳病隨著王室間的近親通婚，被幾乎散布至每一個歐洲王室家族，“傳男不傳女”，血友病對于那個年代繼承王位的男性繼承人的打擊是巨大的，這不可避免地影響了歷史的走向。阿列克謝太子的病情讓醫(yī)生束手無策，而成日的祈禱也不能為沙皇與皇后帶來一絲絲好消息，這兩位并不算智慧的統(tǒng)治者不可避免地滑向了“怪力亂神”的神秘主義深淵，迷信巫術、言靈、降神……當“妖僧”拉斯普京用催眠以及某些不知名的方法緩解了阿列克謝的癥狀時，沙皇一家給予了這位“神棍”匪夷所思的巨大權力與信任。自1907年進入宮廷至1916年死于刺殺，拉斯普京憑借沙皇夫婦的信任與愚昧禍亂俄國宮廷9年，極大地擾亂了俄國的內政，當沙皇夫婦沉溺于對拉斯普京的信任中時，不但是平民，甚至那些對王朝忠心耿耿的貴族也十分憤怒，當國外戰(zhàn)場上屢遭失敗之后，內憂外困的沙皇俄國不可避免地崩潰了，沙皇一家也于1918年7月16日被革命者處決于葉卡捷琳堡。如果說俄國的崩潰是“資本主義鏈條薄弱環(huán)節(jié)”的脆弱性使然，那阿列克謝太子的血友病至少將它的崩潰提前了十余年。

值得慶幸的是，隨著檢測手段、藥物干預手段的發(fā)展，幾乎可以說每一位接受了治療的患者都比曾經的沙俄皇太子要更加幸福，如今的患者不用再求助于祈禱、催眠，也不用在絕望中等待某次出血取走自己的生命。讓我們認識、關注這種相對有名的罕見病，關注“玻璃人”的群體。

出了故障的血液，難以凝固的生命

結痂，止血，在我們看來是受了傷以后“自然而然”“天經地義”的一個過程，對于血友病患者來說大抵是一種奢望。

起初，人們并沒有懷疑問題出在血液本身。易出血、難止血更直觀的理解是血管更容易被破壞、更通透容易漏出血液，向這個方向的研究一直在“死胡同”中打轉。直到19世紀末，科學家首次發(fā)現(xiàn)血友病患者的凝血速度要顯著低于正常人，才讓人們把目光轉移到有缺陷的血液上來。

我們會看到的結痂、止血僅僅是表象，而背后發(fā)揮作用、完成這一切的是人體非常重要的一個生理機制——凝血過程。血液在體內呈液態(tài)流淌，承載著我們的生命，而如果組織、血管發(fā)生了損害，我們便需要血液盡快凝結，封堵住傷口，這便需要凝血系統(tǒng)的激活。現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，凝血過程是一個多種因子、蛋白逐級激活的過程，而這個過程正常狀態(tài)下非?？焖?、迅猛，學者們十分形象地將其稱為“凝血瀑布學說”。雖然缺乏最根本的數(shù)學模型，這種學說仍然只是假說，但不妨礙我們發(fā)現(xiàn)如果其中某些環(huán)節(jié)的中間物質出現(xiàn)了異常，這個聯(lián)級反應便根本無法推進下去，患者自然也就無法凝血。

到了1937年，兩位哈佛大學的醫(yī)生率先從人血漿中分離出抗血友病球蛋白（凝血因子Ⅷ），而大部分血友病患者的體內這種蛋白的水平極低甚至不存在。研究證明缺乏這一凝血因子正是導致血友病凝血障礙的直接原因。至此，人類發(fā)現(xiàn)血友病的部分真相了。正當全世界都在為這一發(fā)現(xiàn)驚嘆時，阿根廷卻注意到了另一個現(xiàn)象：一個血友病患者的血液竟然可以糾正另一個血友病患者的凝血障礙，反之亦然。毫無疑問，兩份缺失了同樣物質的異常血液，不可能實現(xiàn)兩位患者的相互治愈，由此他大膽猜測可能存在另外一種與抗血友病球蛋白無關的凝血異常。1952年，醫(yī)生在一位5歲血友病男童史蒂芬·克里斯默斯（Stephen Christmas）的血液樣本中發(fā)現(xiàn)，他的抗血友病球蛋白水平卻完全正常，反而是另一種未知蛋白質（凝血因子Ⅸ）的水平異于常人。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)這種類型的血友病患者也存在一定比例。隨著更加完善的凝血機制研究，人們發(fā)現(xiàn)了大致的凝血機制和參與其中的重要物質，這些凝血因子被用羅馬數(shù)字命名，其中影響血友病的兩種凝血因子分別被命名為凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ，也就是患者和醫(yī)生口中常提到的“8因子”“9因子”，相對應的兩種血友病被命名為A型血友病和B型血友病。

凝血因子本質是一種蛋白質，而蛋白質的產生來源于基因模板的轉錄、翻譯，結合明顯的遺傳性與性別遺傳差異，專家們很快就發(fā)現(xiàn)問題出現(xiàn)在基因層面，而且與性染色上的基因有關，也就是說，這種病與人的性別有關。該病的基因就位于細胞中的X染色體上。男性的性染色體是XY型，于是會發(fā)病。而女性的性染色體是XX，病變的X染色體被另外一條健康的X染色體所代償，所以并不發(fā)病。但是盡管她個人不發(fā)病，但這條有病變的染色體會繼續(xù)遺傳下去，遺傳給她們的子女。在下一代中，男性中有1/2的人會發(fā)病，而她們的女兒中又有1/2的人成為血友病的基因攜帶者，于是就會繼續(xù)向下遺傳，這就是伴性遺傳病的遺傳規(guī)律。

值得注意的是，在總數(shù)并不多的血友病患者中，有近1/3并不是來源于遺傳，這種就是突變型的血友病。這種患者的發(fā)現(xiàn)較為困難，大都是在診斷出疾病后回顧其家系沒有找到血友病基因的攜帶，提前發(fā)現(xiàn)的主要途徑還是依賴于產檢。

由艱難求生，到尋求生活質量

沒有人想過達摩克利斯之劍每日高懸的生活，但在很長一段時間內，血友病患者只能拖著病痛的身軀去等待隨時到來的死神。在有效的輸血治療被使用之前，大多數(shù)患者在年幼時期就因為身體重要器官的出血（腦出血等）而死亡，幸存的患者通常也面臨著關節(jié)反復出血導致的殘疾，并且隨時存在被某次受傷奪取生命的風險，哪怕那些養(yǎng)尊處優(yōu)的貴族，也難逃壯年離世的命運，沒有辦法可以改變他們的命運。幸運的是，醫(yī)生們從未停止治療血友病的努力。

其實治療的思路非常樸素：缺什么，補什么?；颊唧w內缺少特定的凝血因子，而健康人的血液中肯定有，那么輸注血漿至少能夠緩解一時之需。實驗室有效的，在患者自發(fā)性出血后的輸血確實加快了患者的凝血。但是患者長期缺失大量的凝血因子，若僅靠輸全血或新鮮冰凍血漿，即使輸入機體無法承受的血液量，也不能滿足患者對凝血因子的需求。時至1960年，人類已經能將動物送入近地軌道，但血友病患者的預期壽命仍只有11歲。

曙光出現(xiàn)在1965年，朱迪斯·普爾（Judith Pool）博士發(fā)現(xiàn)了“冷沉淀”，她的研究表明冰凍血漿融解時頂層的沉淀物中含有豐富的凝血因子Ⅷ，這個發(fā)現(xiàn)讓人們第一次可以輸注足夠的凝血因子Ⅷ來控制嚴重的出血，甚至實施外科手術也成為可能。20世紀70年代，人們在冷沉淀物的基礎上研制出了更神奇的凝血產品——濃縮凝血因子。這些可以在家中保存、任意使用的凍干粉末狀濃縮物變革了血友病的護理，使患者不再依賴醫(yī)院，預期壽命也開始接近普通人群。但是，隨著血源性傳染疾病的增多，當時很多血友病患者都因為不安全的血液制品與頻繁輸血受害。后來的研究則改變了這一點。20世紀80年代中末期的時候，讓血漿制取的濃縮因子更安全的方法找到了。人們采用加熱或化學處理的方法來使類似HIV的病毒失去活性。這些方法的使用再一次改善了血友病治療的前景。到了20世紀90年代初，由基因工程（重組體）制造的濃縮凝血因子終于在市場上出現(xiàn)了。這種生產方式類似“借雞下蛋”，就是將產生“8因子”與“9因子”的基因轉染到質粒中，使其感染大腸桿菌，這樣的大腸桿菌就會在體內合成“8因子”和“9因子”，進行提純后就可以給人使用，這基本杜絕了血源性感染的可能性。

目前的患者基本都需要在出血后或是定期接受凝血因子注射，每周往返數(shù)次醫(yī)院甚是不便，這主要是因為凝血因子的半衰期并不長，在血液中只能持續(xù)一段時間。延長凝血因子的半衰期便成了一個重要的研究方向。目前國外的制藥公司已經研制出了基因修飾后的凝血因子?！罢５摹?因子是8～12小時，基因修飾的可以延長到18～19小時，最長的可以延長到42～46小時。‘9因子正常半衰期是24小時，國外最長可以延長到106小時，”周主任介紹道，“這減少了患者的注射周期與頻率。目前國內還未上市相關產品，主要都在臨床實驗的過程中。”非凝血因子藥物也是一個選擇，比如2018年末在國內上市的艾美賽珠單抗，“這種單克隆抗體可以繞過‘8因子，將‘9因子與‘10因子結合在一起然后激活，這樣即使患者‘8因子缺乏，仍然可以依賴藥物激活后續(xù)的凝血過程，使凝血途徑進行下去。”這種療法目前對于血友病產生抑制物的并發(fā)癥控制很好，同時主要是皮下注射，注射周期也更長，減少了患者許多痛苦與不便。

可以說，如果從小及時發(fā)現(xiàn)就接受預防性的治療，并且后續(xù)保持規(guī)范治療、監(jiān)測，血友病患者的預期壽命已從多年前的不足20歲上升到與正常人無異。得益于藥物的發(fā)展，血友病患者保持運動能力、遠離殘疾，像正常人一樣運動、工作都已成為可能。

由正常地生活，到可能被治愈

人們一刻也沒有放棄攻克血友病的想法與努力。近20年，專家們將治愈血友病的希望寄托在快速發(fā)展的基因技術上。

血友病的“根”出在基因上，專家們在20世紀80年代就準確地定位了病變的基因，也知道將什么基因導入患者體內可以有治療效果，也具備了進行基因編輯的手段和方法，針對基因的治療很可能實現(xiàn)一勞永逸的成果。但是，早期的進展并不樂觀。

基因治療的主要載體是腺相關病毒，通過基因修飾的病毒進入人體轉染目標細胞，使治療基因代替病變的基因發(fā)揮作用，類似“送一位健康的工人去生產線上替換病倒的工人”。當病毒載體攜帶著基因進入人體，它對于機體來說就是“異物”，如果量過大，會引起機體強烈的免疫應答，受到免疫系統(tǒng)的打擊。而低劑量的治療雖然能避免免疫反應，但也很難發(fā)揮足夠的效果。問題的焦點很明確：找到一個合適的劑量，既能躲過免疫系統(tǒng)攻擊，又能使凝血因子水平大為提高。轉機來自意大利北部的帕多瓦，當?shù)匾晃荒行詳y帶的一個突變基因讓他可以生成正常水平12倍的“9因子”。如果使用這個基因，病毒載體可以減少4倍！針對“9因子”缺乏的血友病B的基因治療研究順利地進行了，利用這個方法Spark公司開發(fā)了基因療法SPK-9001，在最初接受治療的4名患者體內升高的凝血因子Ⅸ水平維持了7～22周，如果接受傳統(tǒng)替代療法，在同樣的時間段內他們將需要接受100多次輸液來補充凝血因子！2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認定。

針對血友病A的基因治療相對困難一些，造成“8因子”生成異常的編碼基因格外“大”，用作載體的腺相關病毒無法承載足夠“大”的治療基因，研究一度陷入困境。好在經過15年的努力，研究人員終于通過剪切掉治療基因中不必要的部分，將它縮小到能夠加載到病毒載體中的程度，相關的臨床研究終于有所進展。至今，國際上已有至少6個研究小組報道了血友病基因治療臨床試驗，在病毒載體、靶細胞選擇、實驗動物模型及臨床治療試驗方面取得了突破性進展。

但是，基因治療的進展離攻克血友病還有很長一段路要走。目前的臨床研究主要針對成人患者，兒童患者的問題還有待研究解決。其次，腺相關病毒作為載體優(yōu)勢明顯，但其本身要求患者不能存在特異性抗體，即不能發(fā)生過腺相關病毒感染，“雖然沒有具體統(tǒng)計，但這種感染發(fā)生率并不低，這部分有抗體的患者如何接受基因治療也是需要研究的”。除此以外，副作用、遠期安全性，也都是需要進一步觀察與評估的?！斑€有一個問題就是價格極為高昂，”周主任說道。目前國內的基因治療全部都是免費的研究性、實驗性治療，僅有個別患者參與，費用并不明朗。“進入臨床運用，至少早期的價格會維持相對高昂的水平?！?h3>援助+團結， 關注罕見病群體

近十年來，我國的血友病防治工作局面的改變是明顯的?！拔覈巡≡\療中心建設是從十年前起步的，當時只有6家，后來逐漸發(fā)展到現(xiàn)在的120家左右，覆蓋了全部的一二線城市”，這對血友病患者的就診與就近治療意義十分重大?，F(xiàn)在更是在推進治療、宣傳網(wǎng)絡進入基層與社區(qū)，這將使基層以及偏遠地區(qū)患者大大受益。目前血友病患者的藥物開銷仍然不菲，但是隨著衛(wèi)健委對于罕見病的關注與醫(yī)保政策的傾斜，患者的負擔較以前大大減輕，“門診就診時按照輕中重分型給予不同的報銷額度，血友病患者住院報銷額度比較高，當然不同省份之間還存在一定差異”。

但問題仍然存在，周主任坦言，目前最大的困境仍然是就診率、發(fā)現(xiàn)率過低。20世紀80年代曾做過一次血友病普查，發(fā)現(xiàn)發(fā)病率2.73/10萬人，以此推算目前國內應該有10萬人左右的血友病患者。前年開始，依托于各血友病診療中心開展了全國范圍的血友病登記?！熬驮\自動登記或個人主動登記，這樣到2019年12月，登記不到2萬名患者?！焙芏喟Y狀輕的患者被誤診、漏診，沒有得到及時的干預，而無癥狀的輕型患者更難發(fā)現(xiàn)，導致已登記與發(fā)現(xiàn)的血友病患者并不符合調查顯示的發(fā)病率數(shù)據(jù)，“這是相對危險的。我們希望是通過5年左右的時間，促使全國患者基本完成登記，這樣我們與職能部門、慈善組織都可以知道具體有多少患者，每年的用藥量是多少，需要進口多少、生產多少藥物，這樣各方可以更好地努力，合理規(guī)劃醫(yī)保使用和進口藥物談判。有了這些數(shù)據(jù)就能制定比較好的政策，患者也會因此獲益?！?/p>

血友病患者與健康的我們不一樣，他們可能需要定期去接受注射，才能得到一些我們與生俱來的“生命因子”;血友病患者又與我們一樣，有著一樣的智慧與悲歡，分享著同樣的水與土。他們只是更加脆弱，生命更加“易碎”。我們可以做什么？也許是獻一次血，也許是成為志愿者，也許是轉發(fā)相關的知識，但更重要的，還是平等地對待。

（編輯? ? 王? ? 崠、王? ? 幸）