褪黑素預(yù)防老年腹部大手術(shù)患者術(shù)后譫妄的效果觀察

陳 梅，梁燕霞 （廣東省吳川市人民醫(yī)院 . 外科；2. 重癥科，廣東湛江 524500）

術(shù)后譫妄是老年外科患者的常見手術(shù)并發(fā)癥，發(fā)生率為10%～70%[1]，臨床表現(xiàn)是注意力和認(rèn)知功能障礙、意識和精神活動改變、睡眠-覺醒周期紊亂，并具有急性、波動發(fā)作的特點[2]，增加死亡風(fēng)險[3]。術(shù)后譫妄的藥物治療主要包括抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、抗膽堿能藥等[4]，但在老年特殊人群，尤其是剛接受了外科大手術(shù)的患者應(yīng)用以上藥物的安全性尚無明確結(jié)論。褪黑素是由大腦松果體內(nèi)分泌產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠-覺醒周期、季節(jié)與晝夜節(jié)律功能的激素[5]，為改善睡眠保健品，口服褪黑素在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用。為了解老年外科腹部大手術(shù)患者口服褪黑素對預(yù)防術(shù)后譫妄的效果，本文作了觀察，結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

按醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則的要求開展本次前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗。全部患者經(jīng)詳細(xì)醫(yī)療咨詢，對本次研究表示充分知情理解，書面簽署入組知情同意書。2016年1月－2018年6月，在我院外科病房住院且接受腹部大手術(shù)的老年患者中招募了90例患者，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 腹部大手術(shù)限于術(shù)中組織器官分離范圍廣泛、腸襻翻動多和組織損傷重的腹部手術(shù)，本研究僅納入肝癌根治術(shù)、胃癌根治術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、結(jié)腸癌根治術(shù)；(2) 年齡>60歲；(3) 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前存在意識、認(rèn)知功能障礙；(2) 抑郁癥等精神疾病史；(3) 長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥；(4) 器官功能障礙；(5)長期飲酒個人史；(6)曾服用褪黑素史。90例中男49例，女41例，年齡60～84 歲，平均(72.08±7.16)歲。通過電腦軟件生成90個隨機(jī)數(shù)字，以單數(shù)為觀察組(45例)，雙數(shù)為對照組(45例)，采用信封法進(jìn)行分組隱匿。兩組的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、手術(shù)方式等情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

1.2 方法

兩組患者在研究期間不給予鎮(zhèn)靜藥物，即手術(shù)前晚不服用艾司唑侖片等鎮(zhèn)靜藥物，全部患者在術(shù)前30 min給予阿托品注射液。全部患者在全麻氣管插管下接受腹部切開手術(shù)治療。麻醉及手術(shù)由同一組主任醫(yī)師級別的麻醉醫(yī)師和手術(shù)主刀醫(yī)師完成。麻醉藥物選用舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚、維庫溴銨方案。在上述基礎(chǔ)上，觀察組給予褪黑素片(湯臣倍健股份有限公司生產(chǎn)，國食健字G20150889，含褪黑素280 mg/片)，每夜22時服用，每次服1片。服用療程包括手術(shù)前連續(xù)服用5 d，手術(shù)后連續(xù)服用5 d，常規(guī)術(shù)前禁食不禁藥(包括褪黑素片)。由不參與本次研究的夜班護(hù)士核對、發(fā)藥、監(jiān)督服藥。對照組不給予褪黑素治療。

表1 一般資料的組間分布

在術(shù)前及術(shù)后第3、5、7天清晨采集靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清S100B 蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。采用意識混亂評估法(CAM)診斷譫妄[6]，包括：(1)患者存在有別于日常的急驟精神、行為改變；(2) 患者的精神、行為改變時發(fā)時止、時輕時重；(3) 患者難以集中注意力，如難以關(guān)注于談話內(nèi)容；(4) 患者思維紊亂，如談話內(nèi)容漫無邊際、沒有邏輯，談話主題不定；(5)意識狀態(tài)改變，如譫妄、嗜睡、昏睡、昏迷。具備前3項內(nèi)容，以及第(4)或(5)項的任1項，診斷為譫妄。采用記憶譫妄評定量表(MDAS)[7-8]進(jìn)行譫妄嚴(yán)重程度評價，包括意識障礙、定向障礙、短時記憶損害、數(shù)字記憶廣度障礙、注意障礙、思維混亂、知覺障礙、妄想、精神運動性興奮或抑制、睡眠-覺醒周期紊亂共10個項目，每個項目按無、輕、中、重分別賦值0～3分，最高分30分。將MDAS評分中的睡眠-覺醒周期紊亂項目作為安全性評價之一，評價標(biāo)準(zhǔn)為：夜間睡眠良好，日間保持清醒(正常)；夜間入睡困難，有別于常的短暫夜間清醒，需要藥物以維持良好睡眠，日間困倦但訪談時能保持清醒(輕度)；夜間長時間的清醒，日間有別于常的睡眠，需要喚醒才能完成訪談(中度)；夜間不能入睡，日間睡眠，不能完成訪談(嚴(yán)重)。由主管醫(yī)師、主管護(hù)士和陪護(hù)人員各1名連續(xù)在術(shù)后7 d每天協(xié)同完成CAM、MDAS、睡眠-覺醒周期紊亂的評價。記錄兩組患者在住院期間出現(xiàn)的延遲拔除氣管插管、轉(zhuǎn)入ICU、死亡、二次手術(shù)的病例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用(校正)卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后譫妄

觀察組術(shù)后譫妄發(fā)生率比對照組少(P<0.05)。在發(fā)生術(shù)后譫妄的病例中，觀察組病例在術(shù)后第3天和術(shù)后第5天的MDAS評分低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 術(shù)后譫妄病例及嚴(yán)重程度的組間比較

2.2 血清S100B和NSE

術(shù)前兩組血清S100B或NSE水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組在術(shù)后第3、5、7天的血清S100B水平均低于對照組(P<0.05或0.01)。而僅在術(shù)后第3天，觀察組血清的NSE水平低于對照組(P<0.01)。對照組在術(shù)后第3天可以觀察到S100B、NSE升高達(dá)到峰值，隨后逐漸下降到接近術(shù)前水平。而觀察組的S100B、NSE更快地下降至接近術(shù)前水平。見表3～4。

表3 血清S100B的組間比較 (±s，ng/L)

表3 血清S100B的組間比較 (±s，ng/L)

images/BZ_112_221_2466_1150_2537.png術(shù)前術(shù)后第3天術(shù)后第5天術(shù)后第7天112.97±33.18 206.42±32.00 145.26±26.21 118.61±21.28 109.01±31.89 222.48±36.49 158.06±30.80 131.40±24.27 0.565 0.029 0.037 0.009

表4 血清NSE的組間比較 (±s，μg/L)

表4 血清NSE的組間比較 (±s，μg/L)

images/BZ_112_221_2895_1150_2966.png術(shù)前術(shù)后第3天術(shù)后第5天術(shù)后第7天11.33±1.68 13.29±1.92 11.99±2.01 11.13±1.74 11.83±1.87 14.95±1.97 12.88±2.50 11.81±2.01 0.186 0.000 0.066 0.093

2.3 主要相關(guān)并發(fā)癥

在睡眠-覺醒周期紊亂、延遲拔除氣管插管、轉(zhuǎn)入ICU、二次手術(shù)、死亡等主要相關(guān)并發(fā)癥方面，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。兩組均未觀察到其他的并發(fā)癥。

表5 主要相關(guān)并發(fā)癥的組間比較 例(%)

3 討論

雖然術(shù)后譫妄是老年外科大手術(shù)的常見手術(shù)并發(fā)癥，并在近年獲得廣泛關(guān)注，但目前尚無明確的預(yù)防及治療方法。增齡、中風(fēng)、心血管病、糖尿病、貧血、腹部手術(shù)、術(shù)中出血均為術(shù)后譫妄的危險因素[9]，而這些危險因素又均為老年人常見且不可消除的合并因素，使得從危險因素入手預(yù)防術(shù)后譫妄變得不符合臨床實際。

高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥損害是術(shù)后譫妄的關(guān)鍵病理生理機(jī)制[10]。外科大手術(shù)直接啟動了機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)，外周血液中急劇升高的炎癥因子水平可通過級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)腦內(nèi)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，也可直接損害腦血管內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞損害一方面增加血腦屏障通透性，促使炎癥因子向腦組織聚集，加重腦組織的炎癥損害，如海馬結(jié)構(gòu)損害，出現(xiàn)記憶與學(xué)習(xí)能力下降；另一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可引發(fā)腦微血管的血栓形成，改變腦內(nèi)血流速度，造成腦組織的缺血損害。另外在術(shù)后譫妄患者中可觀察到明顯的睡眠-覺醒周期紊亂[11]，但是睡眠-覺醒周期改變在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損害-術(shù)后譫妄發(fā)病機(jī)制中的內(nèi)在聯(lián)系尚不明確。

褪黑素由大腦松果體分泌，作用于視交叉上核的褪黑素受體(MT1和MT2)的激素，MT1抑制神經(jīng)元活動從而調(diào)節(jié)睡眠，MT2誘導(dǎo)睡眠相位改變；此外褪黑素分泌水平受光刺激呈晝夜節(jié)律改變，日間分泌量較低，夜間達(dá)到高峰值，其高峰值與低谷值的節(jié)律性交替是睡眠-覺醒周期的生物學(xué)基礎(chǔ)[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后譫妄發(fā)生率較對照組少(P<0.05)；且在發(fā)生術(shù)后譫妄的病例中，觀察組病例在術(shù)后第3、5天的MDAS評分低于對照組(P<0.01)，可以認(rèn)為褪黑素可以降低老年腹部大手術(shù)患者的術(shù)后譫妄發(fā)生率，同時降低術(shù)后譫妄患者的病情嚴(yán)重程度。

S100B是由腦組織星型膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一種特異蛋白，而NSE是存在于中樞神經(jīng)元及其神經(jīng)突起的特異蛋白酶。當(dāng)各種原因引起腦損害后，血腦屏障通透性升高，S100B和NSE釋放入血，可以在外周血液中檢測到以上2個標(biāo)志物，因而血清S100B蛋白和NSE水平被應(yīng)用于包括腦復(fù)蘇[13]、 麻醉[14]等原因引起的腦損害病情評估。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組患者術(shù)后出現(xiàn)S100B和NSE明顯升高，在術(shù)后第7天下降接近術(shù)前水平。這印證了大手術(shù)誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損害，改變血腦屏障功能的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。而隨著全身炎癥反應(yīng)的減退，血腦屏障功能可也以恢復(fù)；另一方面，這也反映了術(shù)后譫妄的發(fā)病基礎(chǔ)及臨床特征，即譫妄發(fā)病是急性發(fā)生的，且存在波動規(guī)律，并可以恢復(fù)消失。本研究中，在觀察組給予口服補充褪黑素后，患者的血清S100B水平在術(shù)后7 d內(nèi)的連續(xù)檢測均低于對照組；同時術(shù)后第3天的NSE水平也低于對照組，且早在術(shù)后第5天下降接近術(shù)前水平。這提示口服補充褪黑素具有更快促進(jìn)血腦屏障功能恢復(fù)，從而降低外周血液腦損害血清標(biāo)志物水平的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)給予褪黑素后，觀察組出現(xiàn)睡眠-覺醒周期紊亂的情況與對照組相近，這提示補充褪黑素不會增加過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險。觀察組的延遲拔除氣管插管的情況也與對照組相仿，提示褪黑素也不會產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜的作用，從而增加全麻蘇醒后無法如期拔管的風(fēng)險。而且兩組轉(zhuǎn)入ICU、二次手術(shù)、死亡等并發(fā)癥的情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可以認(rèn)為，在老年外科患者中應(yīng)用褪黑素預(yù)防大手術(shù)術(shù)后譫妄是安全的。

雖然本研究的兩組病例治療術(shù)式存在差異，但兩組術(shù)式分布一致，原發(fā)疾病、術(shù)式不直接引起腦損害，且經(jīng)過隨機(jī)法使其他混雜因素均衡化分布，因而褪黑素改善術(shù)后譫妄結(jié)論立足適用于多種老年外科大手術(shù)，但褪黑素預(yù)防術(shù)后譫妄的具體作用靶點在哪？是因為褪黑素的生物作用保護(hù)了腦功能，從而產(chǎn)生預(yù)防術(shù)后譫妄療效？還是其生物作用促進(jìn)了腦損害后血腦屏障功能恢復(fù)，尚需作進(jìn)一步的研究加以明確。