硫代硫酸鈉在血液透析患者難治性皮膚瘙癢癥中的臨床應(yīng)用觀察

劉音 趙彬 劉麗芳 胡普平 楊濤

100000 北京，北京市海淀醫(yī)院腎臟內(nèi)科

終末期腎病患者隨著透析齡的延長，許多患者會出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢問題，這種尿毒癥性皮膚瘙癢癥(uremic pruritus，UP)[1]影響患者生活質(zhì)量。長期持續(xù)存在的皮膚瘙癢可促發(fā)抑郁、降低睡眠質(zhì)量、消磨患者對血液透析治療的信心等諸多不良影響，是尿毒癥患者亟待解決的重要并發(fā)癥之一[2]。目前國內(nèi)外對UP的研究重點主要集中在發(fā)病機制和治療兩個方面[3]，臨床治療方案的選擇對患者解決實際問題至關(guān)重要。在臨床工作中，可采用包括局部用藥、增加血液濾過或灌流治療等常規(guī)方法來緩解患者皮膚瘙癢問題，但仍有許多患者持續(xù)存在頑固的皮膚瘙癢。本研究對在北京市海淀醫(yī)院規(guī)律透析的門診患者使用硫代硫酸鈉治療皮膚瘙癢的療效進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選取在北京市海淀醫(yī)院門診規(guī)律透析患者，篩選出有皮膚瘙癢癥者，在基于6個月以上的常規(guī)方法治療(包括局部外用藥物療法、中醫(yī)中藥、抗組胺藥物、血液灌流、血液透析濾過)仍存在瘙癢的46例患者，作為實驗觀察對象。常規(guī)方法包含：(1)外用藥物療法：給予潤膚油；(2)中醫(yī)中藥：藥浴或針灸；(3)抗組胺藥物：口服氯雷他定或氯苯那敏；(4)充分透析：所有患者均行血液透析每周1次，每次4 h，血流量230～280 mL/min，透析液流量500 mL/min；患者均行每周1次血液透析+血液灌流治療，透析器型號為F15(威海威高血液凈化有限公司)，灌流器為HA80(健帆生物科技集團股份有限公司)，治療2 h后除去灌流器繼續(xù)血液透析2 h；患者同時進行每周1次血液透析濾過治療，濾器為FX600(Fresenius Medical)，前置換或后置換模式，每次4 h。排除標準：(1)本身患有皮膚科疾患者；(2)存在血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、腫瘤、感染、干燥等原因?qū)е碌姆悄蚨景Y性皮膚瘙癢癥者；(3)有精神障礙和溝通障礙者；(4)臨床資料不全者。納入的46例患者年齡36～88歲，平均年齡(68.4±11.4)歲，男性29例，女性17例，平均透析齡(6.4±1.5)年。

二、方法

1.分組與治療 按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組23例。觀察組：男性13例，女性10例，年齡45～82歲，平均(67.0±10.4)歲。對照組：男性16例，女性7例，年齡47～88歲，平均(65.6±13.5)歲。對照組患者維持原常規(guī)治療方案，觀察者患者在每次透析下機前靜脈推注硫代硫酸鈉(上海上藥新亞藥業(yè)有限公司)，每次3.84 g硫代硫酸鈉經(jīng)20 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解后，于患者透析結(jié)束下機前緩慢靜脈推注，推注時間約10 min。兩組患者均治療8周。

2.觀察指標

(1)皮膚瘙癢評分：本研究采取可視模擬評分法(VAS，visual analogue scale/score)[4]來評估患者治療前后的瘙癢狀態(tài)，力求實驗結(jié)果的可靠性。0分表示無瘙癢，10分代表劇烈瘙癢，數(shù)值越大代表瘙癢越嚴重。評測時將有刻度一側(cè)的標尺面向患者，患者根據(jù)自身感受，在0～10分值刻度上找出自己的瘙癢程度。

(2)生化指標：記錄兩組患者治療前及治療8周后生化指標，包括血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，對數(shù)據(jù)進行對比。

3.療效判斷標準 無效：瘙癢感無明顯改善，仍不能忍受，每日伴有數(shù)次抓撓，VAS評分下降低于50%；有效：瘙癢感明顯改善，偶有抓撓，VAS評分下降50%～75%；顯效：瘙癢癥狀完全消失，或伴有輕微瘙癢，不需抓撓，VAS評分下降大于75%。總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、兩組患者療效比較

觀察組治療后總有效率91.30%，明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表1)

表1 兩組患者臨床療效對比(例)

二、兩組患者治療前后瘙癢程度評分比較

治療后，觀察組患者皮膚瘙癢程度較治療前及對照組治療后明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組患者在治療2周后即產(chǎn)生良好的臨床療效。(表2)

表2 兩組患者治療前后皮膚瘙癢程度VAS評分表(分)

三、兩組患者腎功能指標比較

觀察組患者在接受硫代硫酸鈉治療8周后，Scr、BUN、Ca、P、PTH指標改善情況與對照組相比無明顯差異(P>0.05)。(表3)

表3 兩組患者生化指標情況

四、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組中有1例患者用藥后出現(xiàn)一過性注藥側(cè)肢體發(fā)涼癥狀(發(fā)生在用藥第一周內(nèi))，之后減慢推藥速度，癥狀改善；1例患者用藥后出現(xiàn)胸悶，1 min后自行緩解。其余觀察組患者用藥后未見嚴重及致命性不良反應(yīng)。

討 論

一項包含了17個國家的大規(guī)模流行病學調(diào)查表明，UP發(fā)病率在透析患者中可高達69%[5]。研究表明UP確切的發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)生是多因素共致的，相關(guān)的假說包括尿毒癥中大分子的蓄積、炎性假說、皮膚干燥癥、酸堿失衡及鈣磷代謝紊亂、PTH持續(xù)刺激、內(nèi)分泌紊亂、體內(nèi)組胺及阿片樣物質(zhì)水平高等[6]。

目前尚無指南對UP制定統(tǒng)一標準化治療方案，治療方法主要包括幾個方面：(1)外用藥物療法：予外敷皮膚潤滑劑，通過緩解皮膚干燥問題從而達到止癢目的。一項前瞻性研究報道，他克莫司軟膏也可被用于治療UP，治療6周后皮膚瘙癢癥狀可得到改善，但美國FDA提示該藥在動物實驗中有增加皮膚癌的風險，目前僅建議用于頑固性UP患者，且不宜長期使用，遠期有效率尚無數(shù)據(jù)支持[7]。另外，還有中心使用麻醉藥普莫卡因洗液、涂抹花椒水等來緩解皮膚瘙癢癥狀，其機制可能與抗炎、鎮(zhèn)痛有關(guān)[8]。(2)物理治療：光療法可緩解皮膚瘙癢問題，但其機制不明確，可能與光照降低組織內(nèi)瘙癢物質(zhì)活性有關(guān)。也有一些研究者持有不同觀點，張慧玲等[9]報道使用寬譜中波紫外線(波長280～315 nm)對患者進行治療，部分患者瘙癢反而加重，原因不明，考慮與皮膚干燥、失水有關(guān)。(3)中醫(yī)中藥：主要包括藥浴、中藥灌腸、針灸等[10]。也可在中醫(yī)師指導下口服一些中藥降低皮膚瘙癢癥狀，由于口服中藥湯劑有可能導致尿毒癥患者出現(xiàn)高鉀血癥，中藥藥浴操作較為繁復，限制了中藥在尿毒癥瘙癢中的使用。(4)藥物治療：文獻報道針對于皮膚瘙癢，可服用不同途徑藥物進行臨床干預(yù)[11]；包括抗組胺藥物、抗癲癇藥、白三烯受體拮抗劑、阿片受體拮抗劑/激動劑、抗抑郁藥等，但臨床療效欠佳。(5)手術(shù)療法：有人認為UP與PTH持續(xù)高值有關(guān)，PTH是UP的重要致病因素。Min等[12]對30例UP患者做了甲狀旁腺切除，術(shù)后1個月29例患者皮膚瘙癢得到緩解，癥狀完全消失者占90%，提示患者皮膚瘙癢與鈣磷代謝、甲狀旁腺功能異常有直接關(guān)系。(6)充分透析：文獻資料提示充分有效的透析可明顯改善UP狀況，血液透析患者皮膚瘙癢程度低于腹膜透析患者，在常規(guī)血液透析基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流及血液透析濾過可有效緩解皮膚瘙癢癥狀[13]。在我中心門診規(guī)律透析的UP患者中，每周均給予血液透析聯(lián)合一次血液灌流、一次血液透析濾過，部分患者皮膚瘙癢能得到一定程度緩解。對于經(jīng)上述治療仍存在嚴重瘙癢者，我們認為歸屬于難治性UP。臨床使用中我們也觀察到，即便是入組前兩組患者均給予包括血液透析、血液灌流、血液透析濾過等治療超過半年，在實驗過程中對照組患者未再給予特殊干預(yù)，仍有部分患者瘙癢得到改善，提示持續(xù)清除中大分子對改善UP是獲益的，可能顯效時間存在個體差異性，有待臨床觀察。(7)其他：除上述常用方法外，針對UP還可采用以下方法進行治療，包括飲食療法(低磷飲食)和營養(yǎng)神經(jīng)療法(注射維生素B1、B6等)，但這類報道相對較少，觀察組病例少，實驗結(jié)果需進一步考量。對于首發(fā)或者輕癥瘙癢，經(jīng)常規(guī)方法治療后，瘙癢情況可得到一定程度減輕，但仍有部分患者即便是多種方法同時應(yīng)用，效果仍欠佳[9]。

硫代硫酸鈉具有抗炎和抗氧化作用，使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)降低，誘導內(nèi)皮細胞一氧化氮合成，清除自由基，修復損傷的內(nèi)皮細胞，起到抗氧化作用[14]，臨床上可治療皮膚瘙癢癥、慢性皮炎、慢性蕁麻疹、藥疹等。該藥也參與機體鈣磷代謝，主要通過螯合誘導鈣清除，從而緩解鈣磷代謝紊亂導致的皮膚瘙癢[15]。動物研究中，已被證實5～10 mmol/L的硫代硫酸鈉具有鈣螯合特性[16]。關(guān)于硫代硫酸鈉的安全使用劑量，各家報道略有差別，從5～75 g不等，由于該藥會被血液透析清除，因此應(yīng)在透析結(jié)束時靜脈注入。實驗數(shù)據(jù)表明，治療后觀察組患者Scr、BUN、Ca、P、PTH指標改善情況與對照組相比無明顯差異，考慮可能我們選擇觀察的指標與患者營養(yǎng)狀態(tài)、膳食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，患者皮膚瘙癢改善后可能帶來良好食欲，食物中蛋白含量增加會導致Scr、BUN等指標的提升，直接影響Ca、P、PTH水平，因此硫代硫酸鈉并不能改善上述數(shù)據(jù)。另外該藥不良反應(yīng)偶發(fā)且相對溫和，如頭暈、惡心、乏力、腹瀉等，靜脈注射過快時個別患者可引發(fā)血壓下降。在我們的臨床觀察中，患者透析下機用藥前均先測量血壓后緩慢靜推，以觀察患者血壓變化，一旦出現(xiàn)可靜臥改變體位緩解癥狀；個別報道中提出患者有引起接觸性皮炎或過敏性休克的病例，我們的實驗提示該藥用于血液透析患者相對安全。

總之，UP是尿毒癥患者最常見并發(fā)癥之一，硫代硫酸鈉用于UP的治療安全有效，臨床緩解率高。但由于觀察時間短，入組病例較少，更為詳盡的臨床用藥經(jīng)驗尚需進一步在以后的研究中獲得。