基于數(shù)據(jù)挖掘探討左新河教授治療甲狀腺相關(guān)性眼病用藥規(guī)律

付 暢，胡州陽(yáng)，徐敏芳，夏方妹，謝 敏，趙 勇，左新河，

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院 甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430074)

甲狀腺相關(guān)性眼病(Thyroid Associated Ophthalmopathy，TAO)是一種與甲狀腺相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病率約為19～42.2/10萬(wàn)，女性高發(fā)，居成人眼眶病發(fā)病率之首[1]。該病主要表現(xiàn)為畏光、流淚、異物感、眼脹痛、復(fù)視、視物模糊甚至失明等，主要體征為上瞼退縮、眼瞼結(jié)膜充血水腫、眼球突出、眼外肌改變等。目前常用療法為抗甲狀腺藥物治療、糖皮質(zhì)激素沖擊治療、放射治療和手術(shù)治療等[2]，但都有各自的局限性，如對(duì)于功能正常的TAO，抗甲狀腺藥物治療并不適用；糖皮質(zhì)激素沖擊治療對(duì)于活動(dòng)期的TAO效果明顯，但對(duì)于靜止期的TAO則療效欠佳；放射療法與手術(shù)療法多為后期選擇方案，且病人顧慮頗多。左新河教授是國(guó)家中醫(yī)藥管理局陳氏癭病學(xué)術(shù)流派傳承工作室代表性傳承人，長(zhǎng)期從事甲狀腺疾病的臨床、科研、教學(xué)工作，對(duì)于甲狀腺疾病的診治擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。本文擬通過(guò)中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)(v2.5)軟件對(duì)左新河教授治療TAO的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探析其思路，以便繼承和發(fā)揚(yáng)其學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源與篩選

本研究對(duì)2018年1月-2019年3月左新河教授于湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心保存的病歷進(jìn)行篩選。參照《中國(guó)甲狀腺疾病診療指南》[3]，從中選取符合TAO診斷的病例，通過(guò)篩選，收集到治療TAO的處方136首。

1.2 處方錄入

中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)(V2.5)軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供，選擇其中的“方劑管理”模塊，將收集到的治療TAO的136首處方的中藥及劑量錄入。一人錄入，再由另一人審核，確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，建立治療TAO的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)(V2.5)軟件，使用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”等功能，對(duì)錄入的136首處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得出左新河教授治療TAO處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，以及挖掘新方組合。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

對(duì)左新河教授的136首治療TAO的處方中的藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，使用頻次高于30次的藥物有25味，對(duì)每味藥的使用頻次進(jìn)行由高到低排序，見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

設(shè)定支持度為30，置信度為0.6，分析藥物出現(xiàn)頻次組合，見表2。進(jìn)行管理規(guī)則分析，當(dāng)出現(xiàn)→左側(cè)藥物時(shí)出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率，見表3。對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖1。

表1 治療甲狀腺相關(guān)性眼病方常用藥物使用頻次 (n)

表2 治療甲狀腺相關(guān)性眼病方藥物組合頻次 (n)

表3 治療甲狀腺相關(guān)性眼病方藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇相關(guān)度為6，懲罰度為6，進(jìn)行聚類分析，得到處方中兩兩藥物的關(guān)聯(lián)度，見表4。

表4 治療甲狀腺相關(guān)性眼病兩兩藥物關(guān)聯(lián)度分析

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，提取用于新方聚類的核心組合10個(gè)，見表5；進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，見圖2。進(jìn)一步聚類后得到新處方5個(gè)，見表6；進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，見圖3。

表5 治療甲狀腺相關(guān)性眼病的新方聚類核心組合

表6 治療甲狀腺相關(guān)性眼病的新方組合

圖2 新方核心組合網(wǎng)絡(luò)展示

圖3 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

TAO中醫(yī)雖無(wú)確切對(duì)應(yīng)病名，但有相關(guān)病名記載，如《世醫(yī)得效方·眼科》中的“鶻眼凝睛”，《諸病源候論》中的“目珠突出”，《目經(jīng)大成》中的“魚睛不夜”等。本病病位在目，肝脈連目系，開竅于目，受血而能視，病本在肝，與脾腎也相關(guān)[4]。陳如泉教授認(rèn)為本病發(fā)生多因長(zhǎng)期情志不調(diào)，肝失疏泄，肝郁氣滯，氣郁化火，肝火循經(jīng)上攻目竅；或肝郁氣滯，氣滯血瘀，循肝經(jīng)上結(jié)于目；或肝郁脾虛，水濕不化，聚而生痰，痰濕壅滯于目而發(fā)病[5]。

本研究運(yùn)用中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)(V2.5)軟件對(duì)左新河教授治療TAO的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。藥物頻次分析提示，用藥頻次最高的10味藥依次為密蒙花、浙貝母、澤瀉、夏枯草、菊花、茯苓、茯苓皮、土鱉蟲、土茯苓、生地黃。通過(guò)組方規(guī)律分析提示，常用的核心藥對(duì)為密蒙花與菊花、夏枯草與密蒙花、密蒙花與澤瀉、浙貝母與密蒙花等。通過(guò)以上分析發(fā)現(xiàn)，左教授認(rèn)為TAO多因肝火亢盛而致[6]，故多用密蒙花、夏枯草、菊花等清肝瀉火之品。同時(shí)左教授認(rèn)為TAO可從絡(luò)病角度論治[7]，肝火亢盛，熱毒瘀滯，氣血不通，氣不行水則聚濕生痰，故多用浙貝母、夏枯草以化痰散結(jié)，澤瀉、茯苓、茯苓皮以利濕通絡(luò)，土茯苓以解毒除濕；熱毒痰濕痹停聚，絡(luò)脈痹阻，故用土鱉蟲破血逐瘀通絡(luò)。

基于熵層次聚類得出新處方5個(gè)：組方①谷精草、土茯苓、茯苓皮、茯苓、白術(shù)、黃芪；組方②豬苓、鬼箭羽、黃藥子、赤芍、夏枯草；組方③土鱉蟲、郁金、密蒙花、水蛭；組方④法半夏、僵蠶、地龍、牡丹皮；組方⑤焦梔子、炙甘草、浙貝母、牡丹皮。對(duì)于TAO的辨證論治，在臟腑辨證的基礎(chǔ)上，要結(jié)合眼部局部癥狀進(jìn)行整體論治[8]。若以結(jié)膜充血水腫，角膜潰瘍?yōu)橹髡撸瑹岫咎禎褊帐?，正氣?nèi)潰[9]，可予以組方

①以益氣健脾、利濕通絡(luò)、扶正祛邪。若以眼球突出，結(jié)膜充血為主者，肝火亢盛，可予以組方⑤以清熱瀉火、化痰散結(jié)。若以眼肌、結(jié)締組織增厚為主者，痰瘀阻絡(luò)，可予以組方④以活血化瘀、化痰通絡(luò)；或伴紅赤者，可予以組方③以清肝瀉火、破血逐瘀。而組方②中黃藥子解毒散結(jié)、化痰消癭，雖然有毒，但其與清肝瀉火之夏枯草、赤芍，化痰散結(jié)之鬼箭羽，利水滲濕之豬苓配伍使用，對(duì)于治療TAO具有增效減毒的作用，需謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格控制劑量[10]。

綜上所述，通過(guò)中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)(V2.5)軟件對(duì)左新河教授治療TAO的用藥規(guī)律分析可以發(fā)現(xiàn)，左新河教授治療TAO除用清肝瀉火之藥外，從絡(luò)病理論入手，運(yùn)用活血逐瘀、化痰散結(jié)、利濕通絡(luò)等藥。TAO往往缺乏全身的癥狀和體征，故要抓住眼部局部癥狀和體征，靈活進(jìn)行論治。運(yùn)用中醫(yī)輔助傳承系統(tǒng)可以有效總結(jié)、繼承、發(fā)揚(yáng)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想，對(duì)于臨床治療TAO具有重要的指導(dǎo)意義。