低級別漿液性卵巢癌的專家共識（2020年版）

中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會婦科腫瘤專業(yè)委員會（學(xué)組），中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會生殖道疾病診治分會，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會腫瘤生殖學(xué)分會

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）約占卵巢惡性腫瘤的90%，漿液性卵巢癌（serous ovarian carcinoma，SOC）約占EOC的75%，根據(jù)普通顯微鏡下組織學(xué)所見及生物學(xué)行為的不同，2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）將SOC分為Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型即低級別漿液性卵巢癌（low-grade SOC，LGSOC），Ⅱ型為高級別 SOC（high-grade SOC，HGSOC）［1］。HGSOC 和LGSOC的分子通路、生物學(xué)行為、臨床特征不同［2］。LGSOC往往發(fā)生于年輕女性，臨床預(yù)后較好，但不同于HGSOC，LGSOC可能具有對初始化療耐藥的特點［2-4］。LGSOC通常繼發(fā)于漿液性交界性腫瘤（serous borderline tumours，SBOT），存在較高的 BRAF（0～33%，平均 5%）和 KRAS（19%～55%）基因突變［5］。初步研究表明，KRAS基因突變可能是LGSOC進展的致癌驅(qū)動因素［6］。LGSOC組織中有較高的雌激素受體（oestrogen receptors，ER）和孕激素受體（progesterone receptors，PR）表達［2，7-10］。有證據(jù)表明，絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）靶向制劑對LGSOC有抑制作用，提示MAPK通路在LGSOC發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［2，6］。

截至目前，關(guān)于EOC的基礎(chǔ)研究、臨床干預(yù)措施的絕大多數(shù)關(guān)鍵試驗均源于HGSOC研究，但隨著對LGSOC研究的日益深入，HGSOC的研究結(jié)論已不能無條件地通過推理應(yīng)用于LGSOC［11］。為促進國內(nèi)同道盡快改變LGSOC診治理念、加深對本類型腫瘤的認識，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會婦科腫瘤專業(yè)委員會（學(xué)組）聯(lián)合中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會生殖道疾病診治分會、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會腫瘤生殖學(xué)分會組織專家制訂本共識，以期為LGSOC的基礎(chǔ)研究、規(guī)范化治療策略提供有益借鑒。

1 流行病學(xué)與臨床特征

迄今為止，我國乃至全球尚缺乏LGSOC的大規(guī)模系統(tǒng)性研究。2015年，澳大利亞登記了1 365例卵巢惡性腫瘤患者，其中EOC 1 229例，LGSOC不超過69例；2016年新西蘭登記了271例卵巢惡性腫瘤，其中EOC 244例，經(jīng)追尋病史與病理結(jié)果，最終診斷為 LGSOC 的不足 22例［12-13］。CHEN 等［14］回顧性分析2007年至2010年北京協(xié)和醫(yī)院381例SOC患者，35例為 LGSOC（占SOC的9.2%），平均發(fā)病年齡較HGSOC年輕10歲，中位年齡分別為46歲和56歲（P=0.046）。國外有限的臨床數(shù)據(jù)顯示，LGSOC占SOC的6%～10%，占 EOC的5%～8%［11］。LGSOC 患者的發(fā)病年齡較HGSOC年輕，中位發(fā)病年齡分別為55歲和63歲（平均年齡分別為55.5歲和62.6歲）［4］。結(jié)合北京協(xié)和醫(yī)院的臨床資料，推測LGSOC發(fā)病機制與女性激素有關(guān)。2019年ASGO年會上，澳大利亞與新西蘭共同的回顧性數(shù)據(jù)（n=36）顯示，LGSOC患者診斷時平均年齡為56歲［13］。美國最新的研究數(shù)據(jù)顯示，LGSOC中位發(fā)病年齡在43～47歲之間。SBOT占比逐年上升，LGSOC比例則逐年下降［15］。35歲以上FIGOⅡ～Ⅳ期患者，無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均優(yōu)于35歲以下的患者［16］；且BMI越高（≥25 kg/m2），死亡風(fēng)險越大（HR=2.53）［2］，吸煙者進展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險亦明顯增加（HR=1.72）［17］。一項回顧性研究分析了與晚期LGSOC患者生存結(jié)局相關(guān)的預(yù)后因素，結(jié)果顯示不滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)（HR=2.99）和FIGOⅣ期（HR=4.11）與較差的PFS相關(guān)，且新輔助化療后實施間隔性腫瘤細胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）的患者并未從先期化療中獲得較高的OS（HR=2.9）［18］。LGSOC和HGSOC的臨床特征不同［12］，詳見表1。

表1 LGSOC和HGSOC的臨床特征

專家共識：LGSOC是一種少見的卵巢癌類型，多見于年輕女性，診斷時的年齡、BMI和吸煙狀況、腫瘤減滅術(shù)是否滿意及FIGO分期與預(yù)后相關(guān)，5年生存率高于HGSOC。

2 病因與發(fā)病機制

有假說［19］認為，LGSOC是漿液性囊腺瘤或腺纖維瘤進展為SBOT和（或）浸潤性癌的中間型病理學(xué)改變，而LGSOC的組織形態(tài)、分子通路與SBOT的相關(guān)度達到75%以上，有力支持了這一假說。KURMAN等［20］提出LGSOC的另一種發(fā)病機制，即輸卵管上皮乳頭狀增生（papillary tubal hyperplasia，PTH）來源學(xué)說。其認為LGSOC原發(fā)部位并非源于卵巢，證據(jù)為91%的LGSOC患者輸卵管上皮存在乳頭狀增生性病變，由此推論PTH是漿液性腫瘤的癌前病變。同時KURMAN等通過慢性炎癥誘導(dǎo)輸卵管黏膜上皮增生，進而發(fā)展為PTH，成功構(gòu)建盆腔低級別漿液性增生模型，包括卵巢、卵巢外SBOT、非浸潤性種植性病變和輸卵管內(nèi)膜異位癥。依據(jù)該假說，輸卵管上皮脫落并種植于卵巢和腹膜表面，從而繼發(fā)輸卵管內(nèi)膜異位癥，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)不典型增生，進而發(fā)展為SBOT和LGSOC。

MAPK是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的重要分子通路之一，可將細胞生長信號從胞外傳遞到細胞核內(nèi)［21］。SBOT經(jīng)過一系列的基因突變進展成為LGSOC，其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因突變，最終導(dǎo)致MAPK通路持續(xù)活化［22］。BRAF基因在SBOT中的突變頻率（23%～48%）更高，但在LGSOC中僅為5%；KRAS基因在SBOT和LGSOC中的突變頻率相當(dāng)（17%～40%vs 19%～55%）［5］。過去認為，從SBOT到LGSOC，癌基因突變逐漸增多，但實際發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變在LGSOC中更少，所以推測該基因可能為保護性基因［23］。有研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變伴KRAS基因突變與BRAF及NRAS基因均不突變的患者相比，BRAF基因突變的患者預(yù)后更好［7，23-24］。EMANNUEL等［6］檢測1200例伴有SBOT的SOC病灶，發(fā)現(xiàn)HGSOC和LGSOC均與SBOT相關(guān)，而LGSOC中更易發(fā)生BRAF/KRAS基因突變，且KRAS基因突變只存在于LGSOC病灶中，發(fā)生頻率為9%，因此認為KRAS可能是SOC的驅(qū)動基因。盡管越來越多的證據(jù)證明MAPK是LGSOC的重要分子通路，但具體作用機制仍不清楚［2，6］。此外，MAPK/胞外信號調(diào)節(jié)性激酶抑制劑（MEKi）只對小部分LGSOC患者有效，且治療效果與患者是否存在MAPK基因突變關(guān)系不大。為了進一步闡明藥物敏感性問題，GRISHAM等［25］選擇1例經(jīng)MEKi（Selumetinib）治療獲得完全緩解的患者，對其腫瘤病灶進行了二代分子測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病灶中存在MAPK通路缺失和融合突變，而傳統(tǒng)測序技術(shù)未能檢出這些突變，提示LGSOC患者應(yīng)盡量進行二代分子測序。此外，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域還發(fā)現(xiàn)其他活化通路如胰島素樣生長因子1受體、血管生長通路等。部分LGSOC患者也可能存在PI3K/AKT/mTOR通路活化［2］。

專家共識：LGSOC常繼發(fā)于SBOT，其臨床和分子生物學(xué)特性與HGSOC不同，前驅(qū)病變?yōu)镻TH，分子生物學(xué)特征為 KRAS、BRAF、ERBB2、NRAS 基因突變。

3 組織學(xué)診斷原則和標(biāo)準(zhǔn)

LGSOC主要通過對活檢或手術(shù)標(biāo)本進行病理學(xué)檢查而確診。對于早期患者，應(yīng)該避免通過細針穿刺診斷，因為會導(dǎo)致囊腔破裂造成腫瘤細胞在腹腔內(nèi)播散。但對于大塊型腫瘤無法進行初次腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）的患者，可使用細針穿刺明確診斷。如前已述，LGSOC和HGSOC為不同的形態(tài)學(xué)類型，關(guān)于SOC組織學(xué)分級系統(tǒng)，在過去十年內(nèi)一直沿用二級分類法［26-28］。主要分級依據(jù)是基于核異型性和核分裂指數(shù)：輕到中度異型性，每10個高倍鏡下（high-powered fields，HPF）≤12個核分裂，診斷為LGSOC；具有明顯核異型性，每10個HPF＞12個核分裂，診斷為HGSOC［31］。該分類系統(tǒng)為預(yù)測臨床結(jié)局提供了更簡便、更精確的框架［29］。就目前的研究趨勢而言，二級系統(tǒng)與疾病分子生物學(xué)一致。而將LGSOC和HGSOC區(qū)分為兩種不同性質(zhì)的疾病，已被業(yè)內(nèi)廣泛接受和使用［1］。

專家共識：LGSOC主要通過對活檢或手術(shù)標(biāo)本進行病理學(xué)分析明確診斷，SOC組織學(xué)分級采用二級系統(tǒng)，LGSOC的組織學(xué)與分子生物學(xué)一致。

4 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查可用以輔助診斷LGSOC，但確診仍需依靠組織病理學(xué)檢查。小規(guī)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，CT成像下LGSOC一般表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)實性、囊實性占位伴鈣化以及腹膜受累等征象［31］。當(dāng)CT掃描提示附件腫塊伴有鈣化或腹膜存在鈣化結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移時，應(yīng)高度警惕LGSOC可能。超聲檢查是附件區(qū)腫瘤診斷的常規(guī)手段，但LGSOC缺乏典型的超聲影像表現(xiàn)。一般來說，非侵襲性LGSOC可表現(xiàn)為多房囊性病變，內(nèi)伴乳頭狀突起；侵襲性LGSOC在超聲下更可能為多房性囊腫實性結(jié)構(gòu)，合并乳頭狀回聲，往往伴強回聲鈣化影；而HGSOC多表現(xiàn)為非乳頭樣實性腫塊，伴散在囊性改變、出血或壞死圖像［32-33］。超聲彈性成像技術(shù)可作為常規(guī)超聲的補充手段輔助鑒別LGSOC和HGSOC。LGSOC在超聲彈性成像下表現(xiàn)為組織更堅硬，缺乏彈性。一項研究報道，當(dāng)附件區(qū)包塊彈性評分為4分時，診斷LGSOC的敏感性和特異性分別為56.0%和100.0%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別100.0%和 78.0%，準(zhǔn)確率為 82.8%［34］。

專家共識：CT成像下附件腫塊伴鈣化或腹膜存在結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移鈣化時，應(yīng)高度警惕LGSOC的可能。常規(guī)超聲掃描聯(lián)合超聲彈性成像技術(shù)可以輔助鑒別LGSOC和HGSOC。

5 治療

手術(shù)治療是LGSOC的基礎(chǔ)，Ⅰ期患者建議行全面分期手術(shù)，Ⅱ～Ⅳ期患者CRS是標(biāo)準(zhǔn)的初始治療選擇，目的是最大程度地實現(xiàn)腫瘤細胞減滅，最理想的結(jié)果是達到無肉眼殘留病灶（R0）。初次或IDS后的輔助治療很大程度上取決于疾病分期。對于ⅠA期和ⅠB期LGSOC患者，NCCN建議術(shù)后觀察。ⅠC期LGSOC患者術(shù)后沒有治療標(biāo)準(zhǔn)，建議觀察，化療或內(nèi)分泌治療也是推薦的治療方案，應(yīng)該在患者充分知情同意下采取個體化治療［35］。對于Ⅱ～Ⅳ期LGSOC患者，NCCN支持采用6個周期的卡鉑/紫杉醇輔助化療，然后進行內(nèi)分泌維持治療（2B級）或單獨內(nèi)分泌治療（2B級），最常見的是芳香化酶抑制劑治療［9，35-36］。無論是化療后的維持治療還是作為單獨治療，建議內(nèi)分泌治療應(yīng)持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。復(fù)發(fā)性LGSOC患者有多種選擇，包括二次腫瘤細胞減滅術(shù)（secondary cytoreductive surgery，SCRS）、化療、內(nèi)分泌/激素治療、靶向抑制劑和臨床試驗［9，35，37］。同時在允許的情況下進行分子測序獲得體細胞突變譜，以便確定最佳治療靶點［37］。

5.1 手術(shù)治療

手術(shù)是LGSOC的主要治療手段。手術(shù)推薦由婦科腫瘤醫(yī)師完成，下腹正中直切口開腹手術(shù)可用于全面分期手術(shù)、初始CRS和IDS或SCRS；微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)由有經(jīng)驗的醫(yī)師施行，可考慮用于經(jīng)選擇的早期疾病、評估初治和復(fù)發(fā)患者能否達到滿意CRS、經(jīng)選擇的IDS，若CRS不理想須中轉(zhuǎn)開腹，此外強調(diào)術(shù)中冰凍病理檢查對手術(shù)方案的重要性。

CRS后的殘留病灶（residual disease，RD）大小是影響患者生存最重要的因素［11，38］。GOG-182［38］對 189 例LGSOC患者的研究數(shù)據(jù)顯示，CRS后的R0患者與RD＞1 cm患者比較，PFS（33.2個月vs14.1 個月，P＜0.001）和 OS（96.9個月 vs 42.02個月，P＜0.001）均顯著延長，復(fù)發(fā)率顯著降低（74.5%vs 90.8%，P=0.004）；RD＞1 cm 的患者，LGSOC（HR=2.12，P=0.002）與HGSOC（HR=2.31，P＜0.001）的死亡風(fēng)險比相當(dāng)，PFS亦相當(dāng)（14.11個月vs 14.39個月），其中初次CRS后RD＞1 cm的患者占24.9%。AGO數(shù)據(jù)庫對145例LGSOC患者的薈萃分析表明，CRS后RD＞1 cm的發(fā)生率為21.4%，51.7%的患者達R0，RD＞1 cm的患者5年生存率為32.0%，R0患者為85.0%［3］。新輔助化療后間隔性腫瘤細胞減滅術(shù)（NACT-IDS）在LGSOC中的價值不及HGSOC。2019年的一項回顧性研究［18］表明，接受CRS的68例患者中有19例RD＞1cm，15例接受NACT-IDS的患者中12例RD＞1 cm，OS低于接受CRS的患者（HR=3.00，P=0.014）。需要特別關(guān)注的是，該研究的局限性在于缺少腫瘤累及腹膜的數(shù)據(jù)，有可能接受IDS的患者腫瘤負荷更高和臨床分期更晚。鑒于LGSOC具有初始化療耐藥性問題，因此該研究對先期NACT-IDS提出了質(zhì)疑。

關(guān)于淋巴結(jié)清掃術(shù)在LGSOC中的意義，一項回顧性研究分析了755例晚期LGSOC（ⅢC～Ⅳ期）患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可提高患者的中位OS［39］。關(guān)于Ⅰ期LGSOC患者淋巴結(jié)清掃術(shù)的價值，研究發(fā)現(xiàn)，56例早期LGSOC患者中有10.7%伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其中僅有2.4%的患者預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此無論是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅰ期LGSOC患者的OS和PFS差異并不明顯，提示早期患者可以不實施系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)［40］。

關(guān)于SCRS的價值，總體傾向認為SCRS可能改善達R0 LGSOC患者的預(yù)后，但若SCRS未達R0，RD大小則是不良預(yù)后因素［41］。一項有關(guān)SCRS的回顧性研究［41］發(fā)現(xiàn)，32例達R0的患者中位PFS為60.3個月，高于肉眼可見RD患者的10.7個月（P=0.008）；進一步分析自初始治療以來的OS，發(fā)現(xiàn)實施SCRS后達R0的患者OS雖然高于RD＞1 cm的患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.100）；但若以SCRS術(shù)后的OS作為觀察指標(biāo)，實施SCRS后達R0的患者OS與RD＞1 cm的患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040）?；谏鲜鲅芯浚骖櫩紤]LGSOC對化療的相對耐藥性以及有限的可選化療方案，認為應(yīng)慎重決策是否實施SCRS。鑒于RD對預(yù)后有重要影響，評估后若適合手術(shù)的復(fù)發(fā)性LGSOC患者，特別是能達到滿意的SCRS，仍推薦實施 SCRS［37，42］。

專家共識：CRS后殘留病灶大小是影響LGSOC生存的最重要因素，晚期患者達到R0時系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)可能提高中位OS。對于Ⅰ期LGSOC患者，淋巴結(jié)清掃術(shù)無益于提高PFS或OS。是否實施SCRS應(yīng)慎重決策。

5.2 化療

AGO數(shù)據(jù)庫回顧性研究表明，LGSOC初始化療的耐藥率為4%～25%［3］。鑒于缺乏其他可選化療方案的有力證據(jù)，多數(shù)治療選擇的化療方案類推于HGSOC，即實施CRS后選擇以鉑類和紫杉醇聯(lián)合化療方案［11］。靜脈化療首選化療方案：紫杉醇+卡鉑靜脈化療（1類），多西他賽+卡鉑靜脈化療（1類）或紫杉醇+順鉑（1類）可作為備選方案?；熀笠装l(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的患者（如糖尿病患者），可考慮選擇多西他賽+卡鉑方案。Ⅰ期患者推薦3個療程化療，Ⅱ～Ⅳ期患者推薦6個療程化療。一般狀態(tài)較差，有合并癥，Ⅳ期或年齡＞65歲的患者可能不能耐受腹腔化療，可以選擇紫杉醇（60 mg/m2）/卡鉑（AUC2）方案，該方案毒副反應(yīng)較小，較少發(fā)生3～4度白細胞減少癥。

復(fù)發(fā)患者對化療的反應(yīng)率（3.7%）更低，但由于缺乏前瞻性研究支持，復(fù)發(fā)性LGSOC除激素治療外，化療依然是治療的選擇［42-43］。對鉑類敏感的復(fù)發(fā)患者推薦采用聯(lián)合化療方案，仍可使用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（1類）。化療方案：卡鉑/紫杉醇（1類）、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體（1類）、卡鉑/紫杉醇周療、卡鉑/紫杉醇（白蛋白結(jié)合型，用于紫杉醇過敏者）、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱、順鉑/吉西他濱。鉑類耐藥的患者首選非鉑類單藥（多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱、紫杉醇周療±培唑帕尼、多柔比星脂質(zhì)體±貝伐珠單抗、紫杉醇周療±貝伐珠單抗、托泊替康±貝伐珠單抗）。其他可能有效的藥物包括六甲蜜胺、卡培他濱、環(huán)磷酰胺、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、美法侖、奧沙利鉑、紫杉醇、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、培美曲塞和長春瑞濱。基于AGO數(shù)據(jù)庫的一項薈萃分析報道FIGOⅢ～Ⅳ期EOC患者接受CRS后輔以6個周期的鉑類/紫杉醇聯(lián)合化療，將RD＞1 cm的患者單獨提取分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RD＞1 cm的LGSOC患者對鉑類化療的反應(yīng)率遠低于同組HGSOC患者（23.1%vs 90.1%，P＜0.001）［3］。

LGSOC對新輔助化療的反應(yīng)基本與初始化療相當(dāng)，且LGSOC對新輔助化療的敏感性遠不及HGSOC。SCHMELER等［44］觀察了25例晚期LGSOC患者，其中19例接受紫杉醇和鉑類聯(lián)合新輔助化療，中位化療周期為6個周期，影像學(xué)評估新輔助化療前后的治療反應(yīng)，結(jié)果僅1例達完全緩解（CR），21例為疾病穩(wěn)定（SD），2例為疾病進展（PD）。因此，不推薦新輔助化療用于晚期LGSOC。

專家共識：LGSOC具有對初始化療耐藥的可能性，鑒于缺乏其他可選擇化療方案的有力證據(jù)，目前鉑類聯(lián)合紫杉醇作為CRS后的首選化療方案。復(fù)發(fā)性LGSOC也可選擇化療，方案選擇需要個體化。不推薦晚期LGSOC行新輔助化療。

5.3 內(nèi)分泌治療

鑒于初治及復(fù)發(fā)LGSOC對化療反應(yīng)率低，部分臨床醫(yī)師逐漸放棄化療作為LGSOC的治療選擇，轉(zhuǎn)而采用激素治療。當(dāng)然在沒有獲得明確結(jié)論之前，鼓勵患者參加前瞻性臨床試驗，也是選擇之一［9］。

ⅠA期和ⅠB期患者術(shù)后可以選擇觀察和隨訪，ⅠC期和Ⅱ～Ⅲ期患者術(shù)后均可選擇內(nèi)分泌治療，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬（2B類）。GERSHENSON等［9］回顧性分析 CRS聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療及應(yīng)用來曲唑維持激素治療（maintenance hormonal therapy，MHT）的療效，發(fā)現(xiàn)MHT組的PFS高于對照組（64.9個月vs 26.4個月），但患者并未從MHT中獲益更高的OS（115.7個月vs 102.7個月）。MHT用于復(fù)發(fā)性LGSOC的前瞻性PARAGON試驗選擇36例絕經(jīng)后ER陽性和（或）PR陽性的患者為研究對象，其中包括32例LGSOC，2例SBOT復(fù)發(fā)后進展的LGSOC，2例LGSOC合并低級別子宮內(nèi)膜樣癌，患者復(fù)發(fā)后接受阿那曲唑治療，結(jié)果治療3個月和6個月的ORR分別為64%和61%，其中PR為14%，SD為50%，PD為36%；中位PFS為11.1個月［45］。另一項LGSOC的MHT研究納入64例患者，治療藥物包括阿那曲唑、來曲唑及他莫昔芬，結(jié)果 ORR 為 9%，SD為62%，中位PFS為7.4個月［46］，與PARAGON試驗14%的PR相當(dāng)。

專家共識：ⅠA期和ⅠB期LGSOC患者術(shù)后可以選擇觀察和隨訪；ⅠC期術(shù)后可以選擇的內(nèi)分泌治療包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬；Ⅱ～Ⅳ期術(shù)后也可以選擇上述的內(nèi)分泌治療，必須確認患者知情同意。

5.4 靶向治療與抗血管治療

目前，部分證據(jù)支持 MEKi、BRAF 抑制劑（BRAFi）和貝伐珠單抗治療LGSOC的有效性［2］，但尚缺乏臨床獲益的直接證據(jù)。三個關(guān)鍵性研究評估了不同MEKi在復(fù)發(fā)性LGSOC中的作用。GOG-0239為Selumetinib的Ⅱ期試驗，ORR 為 15%，SD 為65%［2］。另外兩項是關(guān)于MEKi治療的Ⅲ期隨機臨床研究。GOG-0281試驗［47］比較了MEKi曲美替尼組與標(biāo)準(zhǔn)治療組（來曲唑、多柔比星脂質(zhì)體、紫杉醇周療、他莫昔芬或托泊替康）治療復(fù)發(fā)性LGSOC的效果，共納入260例復(fù)發(fā)性LGSOC患者，在2019年ESMO會議上宣布初步結(jié)論，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，曲美替尼能改善復(fù)發(fā)性LGSOC患者的ORR（6.2%vs 26.2%），腫瘤緩解時間延長（13.6個月 vs 5.9個月），中位PFS亦延長（13.0個月 vs 7.2個月，P＜0.0001）?；谶@一臨床試驗結(jié)果，目前曲美替尼推薦用于復(fù)發(fā)性LGSOC的靶向治療（2B類）。MILO研究以303例復(fù)發(fā)性LGSOC患者為研究對象，觀察Binimetinib與醫(yī)師選擇性化療（physician′s choice of chemotherapy，PCC）方案的療效，PCC包括紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體和托泊替康，試驗初期結(jié)果表明Binimetinib ORR為16%，PCC為13%，因評估難以達到主要研究結(jié)局PFS而提前終止該試驗［48］。最新的一項研究［49］旨在探索性應(yīng)用LGSOC細胞株尋找預(yù)測MEKi療效的生物標(biāo)志物，在MEKi敏感的細胞株中發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變，表皮生長因子受體（EGFR）以及PKC-α蛋白表達，這些生物標(biāo)志物或可有助于尋找對MEKi敏感的患者，此外還提示多種靶向藥物聯(lián)合，如EGFR抑制劑（EGFRi）聯(lián)合MEKi可能獲得更好效果。

有學(xué)者認為PI3K/AKT/mTOR通路在LGSOC中不常見，但仍有一些研究證實同步阻斷MAPK通路以及PI3K/AKT/mTOR通路可有效提高藥物活性。一項Ⅱ期臨床試驗比較MEKi藥物Pimasertib聯(lián)合PI3K/mTOR抑制劑（SAR24509）在無法手術(shù)復(fù)發(fā)性LGSOC中的效果，對照組選用安慰劑，但該臨床試驗已終止，結(jié)果尚未發(fā)布。目前未見AKT抑制劑、PI3K抑制劑或mTOR抑制劑應(yīng)用于LGSOC的單藥臨床試驗［2］。有個案報道證實BRAFi在BRAF基因突變的LGSOC患者取得一定效果，在納入122例BRAF V600變異的非黑色素瘤患者研究中，1例LGSOC患者接受BRAFi藥物維莫非尼治療，獲得長達12個月的部分緩解［50］。

抗血管生成藥物貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)性LGSOC也顯示一定療效。一項包含17例LGSOC患者的小樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可獲得55%的客觀反應(yīng)率［51］。另外一項回顧性研究納入45例復(fù)發(fā)性LGSOC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合化療CR為7.5%，40.0%的患者達 PR，30.0%的患者 SD［52］。值得注意的是，該研究中15例患者因出現(xiàn)明顯的貝伐珠單抗毒副反應(yīng)停藥。單一應(yīng)用貝伐珠單抗的研究少見，一項小樣本回顧性研究顯示，單一應(yīng)用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性 LGSOC，1例（8.3%）患者達PR，10例（90.9%）在治療第6個月時仍處于SD，中位PFS為48 個月［53］。

專家共識：MEKi、BRAFi、貝伐珠單抗治療LGSOC的有效性尚缺乏臨床獲益證據(jù)；曲美替尼推薦用于復(fù)發(fā)性LGSOC的治療。

6 早期LGSOC保留生育功能手術(shù)

LGSOC發(fā)病具有年輕化傾向，如何管理早期患者尤為重要，特別是術(shù)中意外診斷為LGSOC并希望保留生育功能的女性。BENTIVEGNA等［54］認為，年齡＜40歲、手術(shù)病理證實為早期EOC（ⅠA期G1/G2和ⅠC期G1）的患者可以考慮以保留生育功能為目標(biāo)的保守性治療。適于保留生育功能的其他條件還包括患者充分接受腫瘤與生殖結(jié)局咨詢，具有良好的隨訪依從性。標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)包括單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查，切除所有可疑或粘連的腹膜病變，腹膜多點活檢，大網(wǎng)膜切除術(shù)和盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。需要注意的是，淋巴結(jié)清掃術(shù)在早期LGSOC中的價值尚不明確，多傾向于淋巴結(jié)清掃術(shù)無益于提高PFS或OS［54］。

關(guān)于手術(shù)入路選擇，需警惕醫(yī)源性囊腫破裂風(fēng)險導(dǎo)致手術(shù)病理分期由ⅠA期進展為ⅠC期，致使后續(xù)追加化療［55-56］。不存在卵巢外病變的非巨塊型患者，合理運用微創(chuàng)治療是可取的選擇，但需要在具有一定技術(shù)條件的醫(yī)療機構(gòu)由婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)師實施［54］。術(shù)中所取組織標(biāo)本必須進行冰凍病理學(xué)檢查，以供及時調(diào)整手術(shù)決策［55］。據(jù)BENTIVEGNA等［54］報道，所有早期EOC患者，保留生育功能術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為12%，5年中位OS為95%。生育結(jié)局顯示，66%的患者成功妊娠，但保留生育功能的術(shù)后輔助生殖技術(shù)可能為禁忌?；颊咄瓿缮?，推薦進行全面分期手術(shù)。

專家共識：年齡＜40歲、手術(shù)病理證實為ⅠA/ⅠC期的LGSOC患者，可以考慮采用全面分期基礎(chǔ)上的保留生育功能為目標(biāo)的保守性治療。

7 隨訪與預(yù)后判斷

一項回顧性研究報道，CA-125水平可預(yù)測LGSOC預(yù)后，CA-125中位水平為223 IU/mL，Ⅰ期患者為36 IU/mL，Ⅲ～Ⅳ期患者平均為312 IU/mL，且CA-125水平與PFS和OS呈負相關(guān)［57］。Ⅲ期臨床研究分析了CA-125在LGSOC預(yù)后方面的價值，其中84.8%的LGSOC患者表現(xiàn)為血清CA-125水平升高，升高幅度較HGSOC患者低，但術(shù)前CA-125水平與LGSOC預(yù)后無關(guān)。以CA-125作為病情監(jiān)測的腫瘤標(biāo)志物時，CRS不滿意患者的 CA-125降至正常水平的概率較低；化療期間連續(xù)動態(tài)監(jiān)測CA-125可用于指導(dǎo)預(yù)后判定，在4個療程化療期間CA-125水平降至正常，預(yù)示患者具有較好的PFS；當(dāng)CA-125水平在2個化療周期內(nèi)降至正常，預(yù)示具有更好的OS［58］。

專家共識：CA-125水平與PFS和OS呈負相關(guān)，可能有助于判定LGSOC預(yù)后。若LGSOC患者在4個化療周期內(nèi)CA-125水平降至正常，預(yù)示具有較好的PFS；若CA-125在2個化療周期內(nèi)降至正常，預(yù)示有更好的OS。

綜上，本專家團隊形成本共識，旨在提醒國內(nèi)婦科腫瘤醫(yī)師重視LGSOC的診治。在共識制訂過程中，專家團隊雖已廣泛檢索文獻，集思廣益，唯恐掛一漏萬，但仍難達面面俱到。故專家共識團隊希冀婦科腫瘤醫(yī)師在LGSOC診治過程中，緊密跟蹤LGSOC的最新研究進展，綜合兼顧腫瘤病情（分期、分級）和患者意愿，結(jié)合多學(xué)科團隊的意向，盡量做到規(guī)范化和個體化診治。

執(zhí)筆專家

張愛鳳 北京市通州區(qū)婦幼保健院

張師前 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

陽志軍 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

薛鳳霞 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

王玉東 上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院

趙 霞 四川大學(xué)華西二院

崔滿華 吉林大學(xué)第二醫(yī)院

盛修貴 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院

王建東 首都醫(yī)科大學(xué)北京婦產(chǎn)醫(yī)院

編寫專家（按姓氏筆畫排序）

王小元 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

王丹波 遼寧省腫瘤醫(yī)院

王永軍 北京大學(xué)國際醫(yī)院

王 剛 四川省婦幼保健院

王武亮 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院

王穎梅 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

孔為民 首都醫(yī)科大學(xué)北京婦產(chǎn)醫(yī)院

朱根海 海南省人民醫(yī)院

任琛琛 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院

劉乃富 山東省腫瘤醫(yī)院

孫蓬明 福建省婦幼保健院

紀(jì) 妹 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

李長忠 山東省立醫(yī)院

楊英捷 貴州省腫瘤醫(yī)院

吳 強 江蘇省腫瘤醫(yī)院

鄒冬玲 重慶市腫瘤醫(yī)院

張國楠 四川省腫瘤醫(yī)院

陸安偉 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院

陳必良 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

范江濤 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

賀紅英 廣西醫(yī)科大學(xué)柳鐵中心醫(yī)院

蔡紅兵 武漢大學(xué)中南醫(yī)院