垂體無功能腺瘤Perfexion系統(tǒng)放射外科治療后療效半定量評定的初步研究*

吳瀚峰，潘力，戴嘉中，湯旭群，丁建波，王濱江，董亞非

200235 上海，上海伽馬醫(yī)院 神經(jīng)外科(吳瀚峰、湯旭群、丁建波、董亞非)；200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科(潘力、戴嘉中、王濱江)

垂體無功能腺瘤是常見的垂體腫瘤[1-2]。腫瘤往往較難全切，且容易復(fù)發(fā)。新發(fā)、復(fù)發(fā)后的腫瘤都可以通過放射外科的方法進(jìn)行治療[3-4]?，F(xiàn)有報道均表明，放射外科治療該腫瘤療效確切，腫瘤的控制率在90%左右，10年控制率在85%左右。但放射外科對療效的控制的評判標(biāo)準(zhǔn)目前并未統(tǒng)一[5-6]。多數(shù)文獻(xiàn)使用定量的方法[7-10]，比如腫瘤體積，但腫瘤體積的變化僅能反映腫瘤治療后大小改變，并不能反映治療的真實療效，因為腫瘤的真實控制情況還要受到多種因素影響，如：1)腫瘤是否整體縮小但局部復(fù)發(fā)；2)定位掃描和常規(guī)隨訪不同的掃描層厚、掃描序列帶來的測量誤差；3)腫瘤控制與否的不同標(biāo)準(zhǔn)(有腫瘤體積變化不超過15%～20%，不同的標(biāo)準(zhǔn))；4)測量方法差異(有使用軟件直接計算體積，也有使用腫瘤長寬高三徑線乘積再除以2進(jìn)行估算的，此外使用的體積測量軟件也不盡相同)，故并不能充分反映臨床實際關(guān)心的腫瘤控制/復(fù)發(fā)問題。此外，現(xiàn)有文獻(xiàn)報道原始數(shù)據(jù)均在Perfexion系統(tǒng)推出前[4]，多數(shù)較為陳舊，缺乏全自動擺位普及后的數(shù)據(jù)。為解決該問題，我中心對新的腫瘤控制評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究分析，希望找到更為合理的腫瘤控制標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1 入選病例

研究對象為2013～2018年在我中心進(jìn)行放射外科治療的無功能腺瘤患者，且滿足以下條件：1)至少有一次隨訪，隨訪時間間隔不少于6個月；2)術(shù)后患者有病理診斷，非手術(shù)殘留患者有內(nèi)分泌指標(biāo)支持；3)所有患者均有核磁共振影像學(xué)資料并且可以被GammaPlan工作站識別并能和治療計劃的影像資料進(jìn)行融合。由于我院于2012年起使用Perfexion系統(tǒng)進(jìn)行治療，上述患者均使用Perfexion系統(tǒng)治療。

1.2 隨訪方案

研究方法為回顧性自身對照研究。收集上述患者：1)一般流行病學(xué)資料：年齡、性別；2)放射外科治療時的數(shù)據(jù)：腫瘤大小、處方劑量、處方劑量線和平均劑量；3)根據(jù)治療時的腫瘤覆蓋情況由醫(yī)師甲判定腫瘤的覆蓋完整性：A類完全覆蓋，B類因保護危及器官而部分覆蓋，C類由于體積過大僅能部分覆蓋，D類由于影像識別困難僅能部分覆蓋；4)記錄隨訪時間，精確到月，根據(jù)末次隨訪時影像學(xué)表現(xiàn)，由醫(yī)師乙，將腫瘤控制情況分為：I級控制(末次隨訪時腫瘤完全位于處方劑量線內(nèi))，II級控制(腫瘤大部分位于處方劑量線內(nèi)，僅少量位于處方劑量線外，少量的定義為：超過處方劑量線外的腫瘤在2 mm無間隔橫斷面掃描中不超過3個層面，最遠(yuǎn)邊界不超過處方劑量線10 mm，且病灶與處方劑量線的重合線寬不超過10 mm)，III級控制(腫瘤部分位于處方劑量線內(nèi)，但處方劑量線外有超過少量標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤)，IV級(腫瘤完全失控，多數(shù)掃描層面上腫瘤超過處方劑量線)。

1.3 統(tǒng)計方法

對于患者流行病學(xué)治療和治療時數(shù)據(jù)進(jìn)行常規(guī)描述性統(tǒng)計分析。根據(jù)腫瘤控制分級將腫瘤控制分為控制(I～I(xiàn)I級)和失控(III～I(xiàn)V級)。使用軟件為SAS公司 的JMP 13.2 。腫瘤控制與否單因素統(tǒng)計研究使用卡方檢驗(列聯(lián)表分析)和Logistic分析，腫瘤控制與否多因素統(tǒng)計研究使用Logistic回歸模型計算風(fēng)險比(odds ratio，OR)。腫瘤的控制使用Kaplan-Meier 生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 描述性統(tǒng)計結(jié)果

所有收集患者的描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)為：1)2013～2018年，使用ELKETA公司LEKSELL PERFEXION 伽瑪?shù)断到y(tǒng)(下文簡稱LPGKS)進(jìn)行治療且滿足入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共138例，其中男性58例，女性80例。研究對象的平均年齡為(52.0±12.2)歲，平均隨訪時間為(21.4±17.5)個月。治療時的中位處方劑量為16 Gy，中位處方劑量線為50%，平均腫瘤體積為(4.8±4.9) mL，平均劑量為(22.2±3.7)Gy。腫瘤治療時的覆蓋為：A類80例(58.0%)，B類45例(32.6%)，C類 3例(2.2%)，D類10例(7.2%)。末次隨訪的腫瘤控制情況：I級控制 77例(55.8%)，II級控制51例(37.0%)，III級控制6例(4.3%)，IV級控制4例(2.9%)。如將I～I(xiàn)I級控制視為臨床控制，則末次隨訪時腫瘤控制比例為92.8%。

2.2 腫瘤控制的單因素統(tǒng)計分析

腫瘤最終控制等級作為因變量(I～I(xiàn)V級控制)，單因素分析表明：女性優(yōu)于男性(擬然比8.37，P=0.04)；治療時的腫瘤覆蓋情況(擬然比 103.33，P<0.001)；平均劑量(χ2=5.19，P=0.023)。上述因素與腫瘤最終控制的相關(guān)性有統(tǒng)計意義。周邊劑量、等劑量線、腫瘤體積、隨訪時間長短與腫瘤最終控制無統(tǒng)計相關(guān)性。

2.3 腫瘤控制的OR

如更為嚴(yán)格限定僅I級控制為臨床控制，則與腫瘤控制相關(guān)的因素有：女性優(yōu)于男性，OR為2.45(P=0.010)；體積是否超過5 mL，OR為4.09(P=0.043)；平均劑量是否超過20 Gy，OR為7.03(P=0.008)；治療時腫瘤覆蓋情況，年齡是否超過50歲均有統(tǒng)計意義。將病灶控制與否標(biāo)準(zhǔn)定義為I～I(xiàn)I級控制，則治療時腫瘤覆蓋情況、周邊劑量是否超過17 Gy、平均劑量是否超過20 Gy有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 不同控制標(biāo)準(zhǔn)對無功能腺瘤放射外科療效判定的影響因素的多因素統(tǒng)計分析結(jié)果

Table 1. Results of Multivariate Statistical Analysis on Influencing Factors of Different Control Criteria for Radiosurgery for Nonfunctioning Pituitary Adenoma

VariableClass I/IIClass IORPORPGender0.280.0802.450.010Coverage10.330.00397.84<0.001Age>50 yo0.820.1392.120.040Volume>5 cc1.810.2524.090.043Average dose>20 Gy1.910.0087.030.008Prescription dose>17 Gy10.430.0021.030.323

2.4 腫瘤控制的生存分析

生存分析研究表明，腫瘤12月、24個月、36個月的腫瘤控制率分別為95.6%，90.1%和90.1%(圖1)。統(tǒng)計分組分析表明處方劑量超過18 Gy和治療前腫瘤覆蓋情況是有統(tǒng)計學(xué)意義的影響患者腫瘤控制率的因素。

圖1 無功能腺瘤伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熀鬅o進(jìn)展生存曲線

Figure 1. Survival Rate of Patients with Nonfunctioning Pituitary Adenoma after Gamma Knife Radiosurgery

3 討 論

目前已有放射外科治療無功能腺瘤的文獻(xiàn)研究均為回顧性研究，且時間跨度甚大，期間Leksell伽瑪?shù)兑呀?jīng)過至少3次重大改進(jìn)，等中線點更換時間明顯逐漸縮短，而現(xiàn)有的放射外科放射生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[11]：治療時間越長，達(dá)到同樣生物學(xué)效應(yīng)所需的劑量越高。并且，現(xiàn)有研究無法除外該混雜因素，很難根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)結(jié)論作為臨床證據(jù)，說明治療有效性。有鑒于此，本研究納入的研究對象均為Perfexion系統(tǒng)下治療的患者，從而有效地排除了該因素的干擾。

Sheehan等[5]在2013年提出了關(guān)于無功能腺瘤放射外科治療的一個參考指數(shù)，由患者年齡(50歲為界，小于50歲1分)，是否既往有放療史(2分)和腫瘤大小(5 mL為界，小于得1分)共同決定，4分的患者腫瘤遠(yuǎn)期控制率高和垂體功能低下的發(fā)生率低，但其研究沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤控制與劑量的關(guān)系。目前，放射外科的理論和實踐都一再提示腫瘤受照劑量和最終腫瘤的控制情況有著密切的關(guān)系[11-14]。本研究發(fā)現(xiàn)單因素分析情況下，使用I～I(xiàn)I類控制作為標(biāo)準(zhǔn)處方劑量>17 Gy或者平均劑量>23 Gy有利于腫瘤的控制。I類腫瘤控制作為標(biāo)準(zhǔn)的單因素分析也表明，平均劑量超過20 Gy將有利于腫瘤的控制。生存分析數(shù)據(jù)還表明，周邊劑量超過18 Gy是腫瘤長期控制的相關(guān)因素。多因素分析也提示腫瘤平均劑量超過20 Gy，處方劑量超過17 Gy有利于控制腫瘤。因此，腫瘤放射外科治療時的處方劑量以及由合理治療計劃帶來的高平均劑量可能有利于無功能腺瘤的長期良好控制。本研究還發(fā)現(xiàn)，高于16 Gy的劑量才可能與腫瘤控制有關(guān)，這比多數(shù)研究的16 Gy的劑量要來得高。這可能是由于大多數(shù)研究的治療時間較早，并且大多數(shù)研究的研究對象使用半自動擺位甚至手動擺位時代的放射外科數(shù)據(jù)，與本研究使用的Perfexion全自動擺位帶來的放射生物效應(yīng)不盡相同有關(guān)。早期由于需要手動擺位或者半自動擺位，通常靶點數(shù)較少，為了達(dá)到同樣的覆蓋率，會使用較大的準(zhǔn)直器，18 mm、14 mm準(zhǔn)直器的放射生物效率要比8 mm、4 mm來得大，這或許可在一定程度上解釋早期的數(shù)據(jù)相對較低的處方劑量即可控制腫瘤。隨著自動擺位系統(tǒng)的普及，使得高適行性成為可能，靶點數(shù)增加的同時，更多使用較小的準(zhǔn)直器來適形。由于平均劑量的影響因素眾多，與計劃的具體制定、靶點的分布、靶點權(quán)重的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，因此提高平均劑量最簡單的方法可能是使用較低的周邊劑量(40%～45%)，這樣在處方劑量相同的情況下可以有效提高平均劑量。

Sheehan的研究[5]還發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積與腫瘤控制有著密切的關(guān)系，但本研究基本沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤體積與控制間的關(guān)聯(lián)。這可能是由于本院指征掌握較為嚴(yán)格，體積大的腫瘤相對較少[平均治療體積(4.8±4.9)mL]，且Perfexion系統(tǒng)下腫瘤適形更為簡便，對危及器官的防護也較為簡單，因此體積5 mL不再是區(qū)分療效的指標(biāo)。此外年齡也不再成為預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡對腫瘤控制和遠(yuǎn)期控制的意義，這可能是隨著治療設(shè)備安全性和簡便性的提高，既往對老年患者相對保守的治療策略被積極治療所取代所致。

與既往的多數(shù)研究不同[5-14]，本研究不再使用精確體積測量或者半精確體積測量評估作為腫瘤控制與否的指標(biāo)，而是將腫瘤控制與否與治療計劃密切結(jié)合起來，不再教條地將絕對數(shù)值作為評判標(biāo)準(zhǔn)。體積的變化固然可以定量進(jìn)行研究，但臨床實踐中常常發(fā)現(xiàn)部分腫瘤完全在處方劑量線內(nèi)且明顯縮小，但部分腫瘤由于種種原因(影像未能識別、危及器官保護和腫瘤過于巨大無法一次性治療)超出處方劑量線且明顯增大，如果測量總的體積又小于治療時的體積，按照傳統(tǒng)方法這通常被認(rèn)定未控制，本研究避免了上述數(shù)據(jù)判別誤差的產(chǎn)生。多數(shù)研究還將隨訪體積不超過原有治療體積的15%或者20%作為控制標(biāo)準(zhǔn)，這固然有一定合理性(測量誤差容錯)，但隨著影像學(xué)技術(shù)和圖像融合/配準(zhǔn)技術(shù)的進(jìn)步可以精確地了解腫瘤在治療后的生長模式。實踐中罕見無功能腺瘤出現(xiàn)類似神經(jīng)鞘瘤的假性進(jìn)展，通常為腫瘤內(nèi)部的壞死。腫瘤在放射治療后理論上即可失去增殖能力，進(jìn)一步增大的可能性較小。因此，仍然使用體積變化不超過20%這樣的標(biāo)準(zhǔn)無助于正確地評估腫瘤是否得到良好控制。本研究的生存分析表明，腫瘤控制率確實很高，隨訪終點的水平為92.8%，36個月內(nèi)的控制率高于90%，這與多數(shù)文章報道的數(shù)值略低，這可能是由于本研究采用了較為嚴(yán)格的半定量方法的原因。

治療時腫瘤覆蓋完整性分類也為本研究首次報道使用的分類方法，無論是腫瘤控制還是遠(yuǎn)期控制，無論是單因素還是多因素分析，腫瘤覆蓋完整性分類均為有統(tǒng)計意義的指標(biāo)，提示腫瘤覆蓋完整性是預(yù)測無功能腺瘤控制的良好指標(biāo)。如何進(jìn)一步完善腫瘤覆蓋完整性分類，并進(jìn)一步量化和細(xì)化是日后工作需要進(jìn)一步改進(jìn)和提高的地方。

綜上所述，垂體無功能腺瘤放射外科治療后控制率較高，控制率與處方劑量有密切關(guān)系，17～18 Gy的處方劑量有利于控制腫瘤。而如何判斷是否控制腫瘤本文提及的方法可能更符合臨床實際。腫瘤覆蓋完整性分類有助于預(yù)測腫瘤的控制。

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