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    辯論式教學(xué)在基于模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物早期臨床研究設(shè)計教學(xué)中的應(yīng)用

    2020-05-12 01:06:18王振磊向麗莎李曉玉張素銘王永生鄭莉
    教育教學(xué)論壇 2020年14期
    關(guān)鍵詞:教學(xué)實踐

    王振磊 向麗莎 李曉玉 張素銘 王永生 鄭莉

    摘要:基于模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物早期臨床研究設(shè)計是一門醫(yī)學(xué)、數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)交叉的前沿課程,目前國內(nèi)外該課程的教學(xué)還沒有成熟模式。為了充分提高教學(xué)效果,將辯論賽引入創(chuàng)新藥物臨床研究教學(xué)實踐中,通過課堂小辯論、期末大辯論、課下興趣小組等方式,充分提高學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性、創(chuàng)造性和參與度,最終提高教學(xué)水平和人才培養(yǎng)質(zhì)量。

    關(guān)鍵詞:創(chuàng)新藥物臨床研究;辯論式教學(xué);興趣小組;教學(xué)實踐

    中圖分類號:G642.0 ? ? 文獻標(biāo)志碼:A ? ? 文章編號:1674-9324(2020)14-0240-03

    在創(chuàng)新藥物臨床研究中,以0/I期臨床研究為主體的早期臨床研究是整個臨床研究階段的橋頭堡和前哨站。但時至今日,作為橋頭堡和前哨站的創(chuàng)新藥物早期臨床研究難以讓人滿意。以美國為例,統(tǒng)計顯示進入I期臨床研究的創(chuàng)新藥物有2/3能夠進入Ⅱ期臨床研究,但進入Ⅱ期臨床研究的創(chuàng)新藥物最終僅有1/5能夠最終上市[1]。隨著從“仿制藥大國”向“創(chuàng)新藥強國”的轉(zhuǎn)變,我國也將會面臨類似問題,而一流的基于模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物臨床研究設(shè)計是解決創(chuàng)新藥物早期臨床研究設(shè)計效能低下的重要方法之一。基于模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物臨床研究設(shè)計是基于模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)(model-informed drug development,MIDD)模式的核心要素。MIDD是利用建模與模擬技術(shù)將藥理學(xué)、機體功能、疾病進程和試驗過程數(shù)學(xué)化和信息化,以改善藥物研發(fā)決策水平、提高藥物研發(fā)效率、降低藥物研發(fā)成本為目標(biāo)的藥物研發(fā)新模式,目前在國內(nèi)外都處于起步階段,特別是在本科階段的人才培養(yǎng)還處于探索階段[2]。為了幫助學(xué)生在本科階段就對創(chuàng)新藥物早期臨床研究產(chǎn)生興趣,四川大學(xué)華西醫(yī)院在多年的基于模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物臨床研究設(shè)計實踐基礎(chǔ)上開設(shè)了基于辯論式教學(xué)的《創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計》課程。

    一、辯論式教學(xué)和創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計的契合點

    爭議多、學(xué)科交叉強是《創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計》課程能夠成功引入辯論式教學(xué)的基礎(chǔ)。創(chuàng)新藥物早期臨床研究一般包括探索性臨床研究(0期臨床研究)及I期臨床研究。其中I期臨床研究還可以進一步分成以劑量爬坡為代表的Ia期首次人體(first-in-human)臨床研究、以食物影響為代表的Ib臨床研究、以健康受試者為對象多次給藥的Ic期臨床研究和以目標(biāo)適應(yīng)證患為對象的Id期臨床研究。有時候Id期臨床研究等同于傳統(tǒng)意義上的IIa期臨床研究,其主要目的一般是在目標(biāo)適應(yīng)癥患者初步評價藥物的治療作用及安全性。將IIa期臨床研究的內(nèi)容前置到Id期是一種越來越普遍的趨勢,它能在臨床研究的早期盡可能多地獲得藥物信息,以幫助決策者進行獲益與風(fēng)險評估,預(yù)估目標(biāo)藥物是否值得繼續(xù)進行后期研發(fā)。因此,我們開設(shè)的《創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計》課程涵蓋了從Ia期到IIa期的內(nèi)容,并分成“創(chuàng)新藥物首次人體試驗設(shè)計”“數(shù)學(xué)模型引導(dǎo)的早期臨床試驗設(shè)計”“以患者為對象的早期臨床試驗設(shè)計”“生物治療的早期臨床試驗設(shè)計”“早期臨床試驗設(shè)計經(jīng)典案例”和“課程大辯論”六個模塊,每個模塊4個學(xué)時,共24個學(xué)時。

    “創(chuàng)新藥物首次人體試驗設(shè)計”模塊主要介紹人體起始劑量、劑量遞增規(guī)則、最大耐受劑量、最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量、預(yù)期臨床有效劑量等概念;“數(shù)學(xué)模型引導(dǎo)的早期臨床試驗設(shè)計”模塊主要介紹跨物種外推、跨人群外推、體內(nèi)體外外推、群體藥代動力學(xué)、基于生理的藥代動力學(xué)、基于模型的薈萃分析等概念;“以患者為對象的早期臨床試驗設(shè)計”模塊主要介紹適應(yīng)性設(shè)計、無縫連接試驗設(shè)計、連續(xù)重新評估方法等概念;“生物治療的早期臨床試驗設(shè)計”模塊主要介紹生物治療、基因治療、細胞治療和靶向治療等概念;“早期臨床試驗設(shè)計經(jīng)典案例”主要介紹了TGN1412、BIA10-2474等案例;“課程大辯論”模塊主要針對創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計中的爭議點進行辯論。

    二、創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計辯論式教學(xué)的整體思路

    1997年美國加州大學(xué)舊金山分校的Lewis Sheiner提出創(chuàng)新藥物研發(fā)的“學(xué)習(xí)—驗證—學(xué)習(xí)”動態(tài)循環(huán)理念,其目的是通過“學(xué)習(xí)—驗證—學(xué)習(xí)”的動態(tài)循環(huán),使臨床研究決策更加科學(xué)和高效[3]。而創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計是一門醫(yī)學(xué)、數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)高度交叉的學(xué)科,時常需要不同背景、不同專業(yè)的學(xué)者一起討論,因此經(jīng)常會出現(xiàn)爭論,為此我們提出“學(xué)習(xí)—驗證—辯論”的辯論教學(xué)模式,從課堂小辯論、期末大辯論到延伸至課下的興趣小組,并在興趣小組的基礎(chǔ)上,籌建了四川大學(xué)創(chuàng)新臨床研究與建模學(xué)術(shù)型社團。

    三、基于辯論式的創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計課程流程設(shè)計

    創(chuàng)新藥物早期臨床試驗設(shè)計課程流程設(shè)計的基礎(chǔ)是該課程學(xué)科基礎(chǔ)的多元性。多元意味著可能出現(xiàn)不同觀點、不同視角、不同方法,這就構(gòu)成對最佳觀點、最佳視角、最佳方法的辯論基礎(chǔ)。此外,創(chuàng)新藥物的種類包羅萬象,且新的治療方法和理念也層出不窮。

    1.快速導(dǎo)入與辯題提煉。本課程由于學(xué)科基礎(chǔ)的多元性和對高等數(shù)學(xué)的要求頗高,如果過多展示技術(shù)會讓學(xué)生產(chǎn)生畏難情緒,因此課程導(dǎo)入概念應(yīng)該快速,重視培養(yǎng)學(xué)生的思維模式,不過多展示技術(shù)。例如課程第一個模塊是“創(chuàng)新藥物首次人體試驗設(shè)計”,應(yīng)該在簡單介紹創(chuàng)新藥物早期臨床研究現(xiàn)狀與趨勢后,快速導(dǎo)入首次人體試驗設(shè)計的諸多概念,并適時引出辯論點。例如,目前歐美和中國均出臺了首次人體試驗設(shè)計相關(guān)指南,其中中美指南中均詳細介紹了以動物毒理學(xué)試驗的未見明顯毒性反應(yīng)劑量為基礎(chǔ)推導(dǎo)人體最大推薦起始劑量的方法,但歐洲指南中還重點介紹了最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量的推導(dǎo)方法,兩種方法的適用范圍、時機和出現(xiàn)矛盾時的決策業(yè)內(nèi)還未統(tǒng)一。特別是最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量對激動劑和拮抗劑的“藥效控制在一個很小的水平”的標(biāo)準(zhǔn)界定也存在爭議,這些爭議是課堂小辯論的優(yōu)良辯題。

    2.課堂小辯論的過程考核。引出課堂辯題后,要求學(xué)生不做準(zhǔn)備,根據(jù)課堂理解立即進行小辯論,課下再自行對辯題進行深入理解。為了提高課下對辯題進行深入理解的水平,期末的大辯論辯題從歷次課堂小辯論的辯題中抽取,小辯論占課程成績的30%。小辯論由10個人組成正反方辯論,正反方各5人。每次小辯論控制在20分鐘,且僅設(shè)定攻辯環(huán)節(jié)。攻辯正反方交替進行,辯方由攻方任意指定,攻辯雙方不得中途更替,必須單獨完成本輪的攻辯,不受次數(shù)限制,直至20分鐘時間用完。課堂小辯論由授課教師根據(jù)學(xué)生的辯論參與度和辯論內(nèi)容進行綜合評分。

    3.期末大辯論的過程考核。提高學(xué)生對創(chuàng)新藥物早期臨床研究設(shè)計的興趣和思辨能力是我們課程的主要目標(biāo)之一,因此課程取消了期末考試環(huán)節(jié),通過全體學(xué)生參加的課程大辯論對每一個學(xué)生的學(xué)業(yè)狀況進行評估。課程的最后4個學(xué)時為期末大辯論,總共組成了5只辯論隊,每只辯論隊由10個人組成正反方辯論,其中正反方各5人。針對前20個學(xué)時的五個模塊,每個模塊出一個最有爭議的題目進行大辯論,2019年度的大辯論題目分別為“創(chuàng)新藥物臨床研究分期是否合理”“創(chuàng)新藥物0期臨床研究是否有必要”“首次人體試驗設(shè)計是否應(yīng)該納入女性”“我們是否應(yīng)該允許通過基因編輯讓后代更優(yōu)秀”“在預(yù)計安全性比較好時,創(chuàng)新藥物首次臨床研究是否應(yīng)該納入患者”,大辯論包括立論環(huán)節(jié)、駁立論環(huán)節(jié)、質(zhì)辯環(huán)節(jié)、攻辯環(huán)節(jié)、自由辯論環(huán)節(jié)和總結(jié)陳詞環(huán)節(jié)6個部分。每個辯題結(jié)束,每個非辯論學(xué)生將為辯論學(xué)生打分,授課教師點評,并給每個學(xué)生打分,綜合學(xué)生和教師的評價,進行總分的計算。期末的辯論考核占總成績的50%。

    4.課下辯論的延伸與學(xué)術(shù)型社團。為了對創(chuàng)新藥物早期臨床研究設(shè)計有興趣的學(xué)生進行持續(xù)培養(yǎng)和跟進,我們教研室將早期臨床研究設(shè)計課程學(xué)習(xí)延伸至課下的興趣小組,并隨著興趣小組人數(shù)的不斷增多,籌建了四川大學(xué)創(chuàng)新臨床研究與建模學(xué)術(shù)型社團。學(xué)術(shù)型社團全稱是四川大學(xué)創(chuàng)新臨床研究與建模(Innovative Clinical Research and Modeling,ICRM)協(xié)會,結(jié)合“雙一流本科教育”“多學(xué)科跨專業(yè)學(xué)術(shù)碰撞”“創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)實踐”等新時代高等教育教學(xué)理念,以醫(yī)學(xué)、數(shù)學(xué)和計算機編程三大學(xué)科為中心,通過學(xué)術(shù)講座或沙龍、開設(shè)群體藥代動力學(xué)/藥效學(xué)、基于生理的藥代動力學(xué)等專項課程,寒暑假臨床研究基地實習(xí)及畢業(yè)課題實習(xí)、研究生聯(lián)合培養(yǎng)等活動多種途徑全方位、立體式培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新臨床研究和建模能力。這些活動在本科階段吸引了多個學(xué)院的學(xué)生組成形式多樣的學(xué)習(xí)小組,學(xué)習(xí)小組以指導(dǎo)教師團隊指導(dǎo)的具體項目為載體,打造了多支以教學(xué)相長為特色的教師和學(xué)生高度互動、深度協(xié)作的學(xué)術(shù)型小團隊。

    四、結(jié)語

    我們將辯論式教學(xué)應(yīng)用在創(chuàng)新藥物早期臨床研究的教學(xué)這一舉動在學(xué)生內(nèi)部引起強烈的反響,學(xué)生的選報課程意愿大大增加,顯著超過課程最初的設(shè)置人數(shù),學(xué)生通過辯論式學(xué)習(xí)來掌握和理解知識,能更好地提高學(xué)習(xí)效率,激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的熱情和動力。通過教學(xué)改革和學(xué)生社團活動,指導(dǎo)教師指導(dǎo)學(xué)生撰寫研究文章10篇、參加各級大學(xué)生創(chuàng)業(yè)比賽多項,為我國培養(yǎng)一流的兼有創(chuàng)新臨床研究和建模思維的后備人才提供了新的思路。

    參考文獻:

    [1]Hay M,Thomas DW,Craighead JL,et al.Clinical development success rates for investigational drugs[J].Nat Biotechnol,2014,32(1):40-51.

    [2]EFPIA MID3 Workgroup,et al.Good Practices in Model-Informed Drug Discovery and Development:Practice,Application,and Documentation.CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol[J].2016,5(3):93-122.

    [3]Sheiner LB.Learning versus confrming in clinical drug development[J].Clin Pharmacol Ther,1997,61(3):275-291.

    Abstract:Designing model-informed early clinical research of new drug is a cutting-edge interdisciplinary course based on medicine,mathematics and statistics.The teaching of the course is lack of maturity methodology.To improve the teaching quality,debate-style teaching including class little debate,terminal great debate and interest group after class was introduced in its teaching practice,which might improve students' learning initiative,creativity and participation and finally promote teaching level and quality of talent cultivation.

    Key words:innovative drug clinical research;debate-style teaching;interest group;teaching practice

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