胰高血糖素樣肽-1及其類(lèi)似物對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激的研究進(jìn)展

吳靈靈，孫李丹

（嘉興學(xué)院，嘉興314000）

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種主要由遠(yuǎn)端小腸L細(xì)胞響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)攝入而分泌產(chǎn)生的腸促胰島素［1］。GLP-1與受體結(jié)合后，可以通過(guò)刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空和減少食物攝入等途徑影響血糖水平［2］。GLP-1對(duì)血糖具有較好的調(diào)節(jié)作用，不會(huì)誘發(fā)低血糖，因此在糖尿病臨床治療過(guò)程中得到了廣泛的應(yīng)用。GLP-1除了具有降血糖作用外，在腎、肺、心臟、下丘腦、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞和組織中具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)生成和血管保護(hù)作用。GLP-1和GLP-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑也影響多種細(xì)胞通路，包括抑制炎癥和細(xì)胞凋亡、保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激等。本文將著重總結(jié)GLP-1在抗氧化應(yīng)激方面的保護(hù)作用。

1 GLP-1

GLP-1是一種胰高血糖素原的產(chǎn)物，由胰腺α細(xì)胞以及小腸下層和結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞分泌產(chǎn)生。體內(nèi) GLP-1的主要形式為 GLP-1（7-36）-NH2（約占80%）和 GLP-1（7-37）-OH（約占20%），兩者具有相同的生理功能。GLP-1具有以下作用:①通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP增加，引起胞吐作用，從而促進(jìn)胰島素分泌，也可通過(guò)正向調(diào)節(jié)胰島素的基因表達(dá)，增加胰島素的生物合成；②促進(jìn)β細(xì)胞的增殖而增加β細(xì)胞積聚，也增加胰管上皮細(xì)胞的祖細(xì)胞分化，減少β細(xì)胞凋亡；③延緩胃排空，并有劑量依賴(lài)性［2］，機(jī)制可能由迷走神經(jīng)介導(dǎo)；④通過(guò)調(diào)整胰島素和胰高血糖素分泌影響葡萄糖的代謝［1］，可能是腸內(nèi)L細(xì)胞分泌的GLP-1直接進(jìn)入了門(mén)脈循環(huán)，直接調(diào)節(jié)肝臟攝取葡萄糖的結(jié)果；⑤通過(guò)作用于下丘腦的GLP-1R產(chǎn)生短暫的飽脹感，減退食欲、降低熱量攝入［2］。

GLP-1主要通過(guò)GLP-1R而發(fā)揮各項(xiàng)生理作用。人體機(jī)體中GLP-1R的分布范圍十分廣泛，不僅分布于常見(jiàn)的胰腺胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞，在人體心、肝、腸道、胃、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、下丘腦、迷走神經(jīng)神經(jīng)節(jié)以及中樞系統(tǒng)中也有一定分布。GLP-1R屬于B族G蛋白偶聯(lián)受體，由463個(gè)氨基酸組成。GLP-1R的N端位于細(xì)胞膜外，具有3個(gè)保守的二硫鍵，可與配體結(jié)合，C端位于細(xì)胞膜內(nèi)，可與偶聯(lián)的G蛋白作用來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)。目前臨床上可用于治療成年患者2型糖尿病的GLP-1R激動(dòng)劑主要包括塞馬魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉來(lái)、長(zhǎng)效艾塞那肽、阿必魯肽以及度拉魯肽等。

1.1 GLP-1的合成與代謝

胰高血糖素原基因在小腸和大腸L細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及胰腺α細(xì)胞中表達(dá)，不同多肽通過(guò)胰高血糖素原特異性翻譯后加工產(chǎn)生。在胰腺α細(xì)胞中，激素原轉(zhuǎn)化酶2加工胰高血糖素原，產(chǎn)生胰高血糖素（主要產(chǎn)物）、胰高血糖素相關(guān)多肽、插入肽-1和主要的胰高血糖素原片段。在腸和腦中，激素原轉(zhuǎn)化酶處理胰高血糖素原，產(chǎn)生GLP-1、GLP-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素、腸高血糖素和插入肽-2，其中GLP-1是由胰高血糖素原產(chǎn)生的主要多肽。

GLP-1的兩種活性形式GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺可隨著體內(nèi)碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)和膳食纖維等營(yíng)養(yǎng)素的吸收而迅速增加。循環(huán)系統(tǒng)中的GLP-1被二肽酶快速降解，產(chǎn)生GLP-1（9-37）和 GLP-1（9-36）酰胺［3］。這些代謝物可以進(jìn)一步裂解生成其他代謝片段，已有文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1代謝物具有許多有益的作用，包括抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生、心臟和神經(jīng)保護(hù)作用、減少血管內(nèi)的氧化應(yīng)激、抑制胰腺細(xì)胞凋亡和增殖作用等［3］。

1.2 GLP-1對(duì)胰腺的影響

GLP-1可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞釋放胰島素并具有葡萄糖依賴(lài)性，胰島細(xì)胞加入1或10 nmol／L葡萄糖與GLP-1溫孵12或24 h后，胰島素釋放量與細(xì)胞內(nèi)胰島素含量均明顯高于對(duì)照組［4］。GLP-1誘導(dǎo)的胰島素分泌主要由激活cAMP-PKA和cAMP（Epac）2信號(hào)通路的交換蛋白調(diào)節(jié)［5］。此外，GLP-1還能增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性、促進(jìn)生物合成和胰島素原基因表達(dá)。胰腺胰高血糖素原基因的表達(dá)可因禁食和低血糖而上調(diào)，并受胰島素抑制。激活蛋白激酶 C（PKC）信號(hào)通路、cAMP／蛋白激酶 A（PKA）通路和Ca2＋信號(hào)通路均可增加胰島胰高血糖素原腺胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄。

研究表明，GLP-1可促進(jìn)β細(xì)胞增殖和新生，并抑制 β細(xì)胞凋亡。PKB、PKC、PI3K、c-Src和MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)GLP-1誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞增殖。轉(zhuǎn)錄因子7-樣2和Wnt／β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路也參與GLP-1誘導(dǎo)的胰島素分泌和β細(xì)胞增殖［6］。與野生型小鼠相比，GLP-1R缺陷型小鼠切除70%胰腺后，β細(xì)胞數(shù)量的增加明顯減少，表明GLP-1在β細(xì)胞再生中的重要作用［6］。GLP-1還可作用于細(xì)胞表面的 GLP-1R，通過(guò) PI3K／AKT／FOX01信號(hào)通路增強(qiáng)PDX-1的反應(yīng)性，從而維持β細(xì)胞形態(tài)功能并促進(jìn)非β細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)化。多項(xiàng)研究報(bào)道了GLP-1和GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)β細(xì)胞抵抗各種毒性刺激物（包括葡萄糖、脂肪酸、細(xì)胞因子和ROS）的預(yù)防作用［7］。GLP-1的抗凋亡作用是通過(guò)增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL水平并激活cAMP和PI3K以及PKB和EGFR-PI3K信號(hào)通路來(lái)降低半胱天冬酶-3活性來(lái)介導(dǎo)產(chǎn)生［6］。

1.3 GLP-1的胰腺外效應(yīng)

除了對(duì)胰腺的作用外，GLP-1還可降低肝臟中的葡萄糖產(chǎn)量并增加脂肪組織和肌肉中的葡萄糖攝取。

GLP-1的生物學(xué)效應(yīng)通過(guò)與其受體結(jié)合而選擇性介導(dǎo)，GLP-1R是特異性跨膜受體鳥(niǎo)嘌呤核苷酸聯(lián)合蛋白（G蛋白）偶聯(lián)受體（GPCR），遍布于胰島、腦、中樞、腎和腸胃。GLP-1及其抗蛋白酶類(lèi)似物可穿過(guò)血-腦脊液屏障，保護(hù)記憶形成或活動(dòng)，保護(hù)突觸和突觸功能，減弱細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響，減少小鼠斑塊形成和退行性疾病小鼠的炎癥反應(yīng)［如阿爾茨海默病（AD）和帕金森?。≒D）等［8］，表明GLP-1可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療具有一定作用。另外，GLP-1可影響腎功能并對(duì)心臟具有一定的保護(hù)作用。GLP-1通過(guò)直接或間接途徑作用于胃腸道，抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，延緩營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收。同時(shí)，它作用于下丘腦，增加飽腹感，減少食物攝入量，減少脂肪沉積并減輕體重。此外，GLP-1還可以抑制內(nèi)皮蛋白C受體（EPCR）脫落，防止血栓形成。GLP-1還通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，對(duì)胰島和其他組織［如脂肪組織、肝臟、大腦、內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟和皮膚］具有抗炎作用［6］。因此，GLP-1具有治療非酒精性脂肪性肝炎、神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病和銀屑病等疾病的潛力。

2 GLP-1在糖尿病中的抗氧化作用

糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生與氧化應(yīng)激增加密切相關(guān)。糖尿病經(jīng)常伴隨著自由基產(chǎn)物的增加和抗氧化防御系統(tǒng)的損壞。GLP-1或其受體激動(dòng)劑的治療可顯著降低多種誘導(dǎo)氧化應(yīng)激標(biāo)記物（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽、脂質(zhì)過(guò)氧化和非酶糖化蛋白）的水平。GLP-1降低糖尿病氧化應(yīng)激的機(jī)制可通過(guò)cAMP、PI3K和PKC途徑介導(dǎo)以及Nrf-2的激活［6］。

Nrf2敲除的小鼠胰島素瘤細(xì)胞（MIN6）或Nrf2敲除小鼠分離的胰島細(xì)胞易受砷誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞損傷［9］，表明Nrf2信號(hào)通路對(duì)砷誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用。激活Nrf2可改善胰腺移植后的胰島產(chǎn)量和胰島功能［10］，表明Nrf2在保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用。此外，激活Nrf2可提高糖尿病對(duì)胰島素的敏感性，改善小鼠的糖尿病和肥胖，增加骨骼肌中的氧氣消耗和葡萄糖攝取。以上結(jié)果表明，GLP-1誘導(dǎo)的Nrf2激活有利于預(yù)防和治療糖尿病。

2.1 體外研究

多項(xiàng)體外研究證實(shí)了GLP-1對(duì)氧化應(yīng)激具有一定保護(hù)作用。糖化血清（GS）培養(yǎng)HIT-T15細(xì)胞5 d后，氧化應(yīng)激增加，胰島素原含量減少，PDX-1和MafA結(jié)合 DNA的能力減弱，加入10 nmol／L GLP-1后可逆轉(zhuǎn)GS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，表明GLP-1可保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激影響［11］。GLP-1還可降低INS-1細(xì)胞中叔丁基過(guò)氧化物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平及其相關(guān)過(guò)氧化物酶和還原酶活性［12］。INS-1細(xì)胞與細(xì)胞因子溫孵后產(chǎn)生高濃度ROS而增加細(xì)胞凋亡，而與GLP-1R激動(dòng)劑艾塞那肽溫孵后完全阻止了這種作用［13］。自發(fā)糖尿病大鼠經(jīng)艾塞那肽治療后，葡萄糖誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生減少，Src磷酸化水平顯著降低。當(dāng)用Epac特異性cAMP類(lèi)似物（9CPT-2Me-cAMP）處理時(shí)，Src磷酸化和ROS產(chǎn)生減少，表明Epac介導(dǎo)的Src失活與艾塞那肽的抗氧化作用相關(guān)，與PKA或MAPK／ERK信號(hào)通路無(wú)關(guān)［6］。GLP-1（28-36）酰胺（100 nmol／L）也可抑制ROS形成并恢復(fù)細(xì)胞ATP水平［14］。Kim等［15］報(bào)道艾塞那肽可減少棕櫚酸酯或H2O2誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生并恢復(fù)INS-1細(xì)胞中的谷胱甘肽水平和胰島素分泌，表明PKCδ介導(dǎo)的Nrf2激活增加了抗氧化基因表達(dá)，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)下β細(xì)胞功能。這些體外數(shù)據(jù)表明，GLP-1通過(guò)降低ROS、激活Nrf2和誘導(dǎo)抗氧化酶來(lái)增加抗氧化能力而發(fā)揮抗氧化作用。

2.2 體內(nèi)研究

針對(duì)糖尿病患者的臨床研究表明，GLP-1短期和長(zhǎng)期治療可降低高血糖和氧化應(yīng)激。2型糖尿病患者在低血糖或高血糖癥期間給予GLP-1 0.4 pmol／（kg·min），治療 2 h可降低血漿中的 8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）和硝基酪氨酸（氧化應(yīng)激標(biāo)記物）水平［6］。艾塞那肽治療 1年（10μg／d）可降低2型糖尿病患者的餐后血糖和血脂，這些作用與降低丙二醛（脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記）和氧化低密度脂蛋白有關(guān)［16］。然而，在另一項(xiàng)研究中觀察到了不同的結(jié)果，利拉魯肽治療8個(gè)月（0.74 mg／d）不影響血清丙二醛水平［17］。這種差異可能是由于所用的利拉魯肽劑量較低。在一項(xiàng)為期2個(gè)月的前瞻性試驗(yàn)中，2型糖尿病患者接受利拉魯肽（1.2 mg／d）治療后，血清脂質(zhì)過(guò)氧化物、血紅素加氧酶1和糖化血紅蛋白降低［18］。

GLP-1在1型和2型糖尿病動(dòng)物模型中的部分作用可歸因于其抗氧化活性。重組人GLP-124 nmol／（kg·d）可降低糖尿病小鼠鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的高血糖，增強(qiáng)胰腺超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性［19］。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠連續(xù)10周給予艾塞那肽1μg／（kg·d）后，血糖水平降低和胰腺胰島素釋放增加。此外，胰腺中過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加［6］。Shimoda等［20］發(fā)現(xiàn)在糖尿病 db／db小鼠接受 GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽400μg／（kg·d）治療2周有利于保護(hù)胰腺β細(xì)胞，過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等抗氧化應(yīng)激相關(guān)基因在胰腺β細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加。

肥胖ob／ob小鼠使用艾塞那肽10或20μg／（kg·d），治療60 d后，血糖和肝脂肪變性顯著降低，胰島素敏感性提高，肝臟脂肪變性明顯改善，肝組織中作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物的硫代巴比妥反應(yīng)物水平顯著降低［21］。與單用艾塞那肽或奧美拉唑相比，STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠使用奧美拉唑30 mg／（kg·d）和艾塞那肽8μg／（kg·d）聯(lián)合治療4周后，血糖水平明顯改善，這可能與肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化減少和 Nrf-2表達(dá)增加有關(guān)［22］。

3 GLP-1在糖尿病并發(fā)癥中的抗氧化作用

大量體外和體內(nèi)研究表明，GLP-1對(duì)糖尿病并發(fā)癥具有一定的保護(hù)作用。在2型糖尿病患者中，低GLP-1水平和高硝基酪氨酸（ROS-依賴(lài)性氧化應(yīng)激標(biāo)記物）水平與心臟重塑和心血管疾病的發(fā)展相關(guān)。在HL-1心肌細(xì)胞中，GLP-1（100和200 nmol／L）可降低棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，同時(shí)增加ATP合酶表達(dá)［6］。據(jù)報(bào)道，GLP-1及其類(lèi)似物通過(guò)調(diào)節(jié)c-Jun N末端蛋白激酶信號(hào)通路、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路和 ERK1／2通路來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡。此外，GLP-1可恢復(fù)線(xiàn)粒體膜通透性和細(xì)胞色素C氧化酶活性，從而抑制線(xiàn)粒體中的氧化損傷。使用艾塞那肽作用于新生大鼠心肌細(xì)胞，H2O2誘導(dǎo)的ROS生成下降，過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-1和錳超氧化物歧化酶等抗氧化酶的合成增加，該作用主要依賴(lài)于GLP-1R介導(dǎo)的Epac途徑［23］。艾塞那肽（1和200 nmol／L）可以改善H2O2和缺氧／復(fù)氧導(dǎo)致的心肌細(xì)胞（H9C2）細(xì)胞凋亡、線(xiàn)粒體功能障礙和ROS生成，該作用與PI3K／AKT信號(hào)通路的活化有關(guān)［6］。多項(xiàng)證據(jù)表明AKT磷酸化可激活PI3K／AKT信號(hào)通路，保護(hù)心肌免于MI／R后的細(xì)胞凋亡。

艾塞那肽24 nmol／（kg·d），治療 40 d還可減輕高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病性心肌病，如心肌纖維化和脂肪變性。此外，艾塞那肽通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生酶-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4，升高抗氧化酶（超氧化物歧化酶-1和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）而改善心肌氧化應(yīng)激［20］。此外，艾塞那肽（10μg／kg）治療還可逆轉(zhuǎn)STZ和高脂飲食誘導(dǎo)糖尿病大鼠的主動(dòng)脈氧化損傷［24］。

糖尿病慢性腎病傾向性KK／Ta-Akita小鼠的蛋白尿和腎小球系膜擴(kuò)張?jiān)黾?，腎小球超氧化物和腎NADPH氧化酶上調(diào)，使用西格列汀（一種DPP-4抑制劑，10 mg／d）連續(xù)治療20周后，自發(fā)糖尿病大鼠腎中抗氧化應(yīng)答基因（過(guò)氧化物還原酶和谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶）的表達(dá)降低且 miR-200a下調(diào)［25］。研究證明糖尿病小鼠 miR-200a通過(guò)醛糖還原酶依賴(lài)性機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)腎細(xì)胞中的Nrf2［26］。利拉魯肽200μg／（kg·d）治療4周可抑制腎病進(jìn)展，并且該效應(yīng)由 cAMP和 PKA水平升高介導(dǎo)［27］。Hendarto等［28］也報(bào)道用利拉魯肽 0.6 mg／（kg·d）治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，治療4周可減少腎組織中的氧化應(yīng)激標(biāo)記物（尿:8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷，腎:二氫乙錠染色）并而改善糖尿病腎病。

4 GLP-1在衰老中的抗氧化作用

Denham Harman提出的自由基衰老理論假定衰老是自由基引起的有害影響累積導(dǎo)致。ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷對(duì)生物體壽命具有重要的影響。與該理論一致，衰老組織的線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生增加，mtDNA的8-氧代-dG含量也增加，氧化性DNA損傷的逐漸積累是導(dǎo)致衰老的重要促成因素。多項(xiàng)研究表明，GLP-1對(duì)細(xì)胞衰老具有保護(hù)作用。GLP-1（10 nmol／L）治療可抑制 H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞DNA損傷和細(xì)胞衰老，并使用維達(dá)列汀抑制 DPP-43 mg／（kg·d）可防止 Zucker糖尿病肥胖大鼠的血管衰老［6］。研究還發(fā)現(xiàn)cAMP／PKA依賴(lài)性途徑可介導(dǎo)GLP-1對(duì)血管的抗衰老作用。

5 GLP-1在神經(jīng)疾病中的抗氧化作用

GLP-1R激動(dòng)劑可穿過(guò)血-腦脊液屏障，目前已有多項(xiàng)研究對(duì)GLP-1神經(jīng)炎癥、線(xiàn)粒體功能、神經(jīng)元保護(hù)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞增殖的影響進(jìn)行探究。腦缺血再灌注損傷模型小鼠經(jīng)過(guò)艾塞那肽（10μg／kg）治療后，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加并且可觀察到GLP-1的神經(jīng)保護(hù)作用［29］。在腦缺血的大鼠模型中，長(zhǎng)效艾塞那肽負(fù)載的微球（NF）-κBp65和 p-AKT／內(nèi)皮型一氧化氮合酶（p-AKT／p-eNOS）通路介導(dǎo)了神經(jīng)保護(hù)作用［30］。與缺血對(duì)照組相比，利拉魯肽（50μg／kg）預(yù)治療14 d后，大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞誘導(dǎo)的腦缺血后梗死體積更小，神經(jīng)功能缺損減少，腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記物水平降低，包括谷胱甘肽和超氧化物歧化酶在內(nèi)的抗氧化分子活性提高［6］。利拉魯肽還可穿過(guò)血-腦脊液屏障，提高腦內(nèi)cAMP水平，有利于神經(jīng)退行性疾病的治療。利拉魯肽100μg／（kg·d）可減少缺血大鼠的梗死體積并改善運(yùn)動(dòng)和體感功能，表明利拉魯肽可通過(guò)激活PI3K／AKT和MAPK通路發(fā)揮其對(duì)缺血誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用［31］。利拉魯肽（500 nmol／L）還可通過(guò)降低原代神經(jīng)元ROS、增加AKT和ERK磷酸化及降低p-38和c-Jun N端激酶的磷酸化來(lái)抑制凋亡［31］。利拉魯肽（50 nmol／L）可通過(guò)cAMP-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化來(lái)促進(jìn)人體神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖。此外，利拉魯肽預(yù)治療可降低H2O2或谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并改善創(chuàng)傷性腦損傷小鼠行為。這些結(jié)果表明GLP-1可通過(guò)氧化應(yīng)激相關(guān)保護(hù)作用來(lái)治療神經(jīng)疾病。

6 結(jié) 論

ROS和氧化應(yīng)激促進(jìn)了包括糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)疾病和腫瘤等多種慢性疾病的致病過(guò)程。體外和體內(nèi)研究結(jié)果表明GLP-1和GLP-1R激動(dòng)劑可降低ROS水平，提高抗氧化酶的表達(dá)并激活Nrf2。盡管上述作用屬于GLP-1的葡萄糖非依賴(lài)性效應(yīng)，但GLP-1在糖尿病及其并發(fā)癥中的抗氧化作用也可能部分歸因于其降低葡萄糖的作用。本文大部分結(jié)果來(lái)自體外和體內(nèi)研究（圖1），GLP-1抗氧化作用的詳細(xì)機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

Figure 1 Antioxidant mechanisms of GLP-1 on various organs.GLP-1 receptor-mediated（GLT-1R）signaling blocks the production of reactive oxygen species（ROS）induced by various oxidative stressors and regulates physiological functions of various organs（black solid arrow，increase；black hollow，reduce）