基于數(shù)據(jù)挖掘分析妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥用藥規(guī)律

劉敏 徐濤 陳淼

摘要：目的 基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的用藥規(guī)律。方法 通過檢索PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP近11年的相關(guān)文獻(xiàn)，采用聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探析核心藥物、藥對及組方規(guī)律。結(jié)果 在納入的134篇文獻(xiàn)中，包括18類、125味中藥，以清熱藥、補(bǔ)虛藥和利濕藥為主，占總藥味的72.6%;高頻藥物前五位為茵陳、黃芩、梔子、白術(shù)、大黃;高頻藥物經(jīng)聚類分析聚成4類。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到二藥關(guān)聯(lián)規(guī)則15條，三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則24條，四藥關(guān)聯(lián)規(guī)則12條，為利濕藥、清熱藥與補(bǔ)虛藥之間的不同組合，得到核心藥物組合為茵陳、白術(shù)、黃芩、梔子、大黃。結(jié)論 中醫(yī)藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥重視將健脾益胃以扶正，清熱利濕，兼以活血化瘀、疏風(fēng)燥濕止癢以祛邪相結(jié)合的治療思路。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥;妊娠;肝內(nèi)膽汁淤積癥;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘

中圖分類號：R256.4 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? 文章編號：1007-2349（2020）02-0025-05

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發(fā)于妊娠中晚期的妊娠期并發(fā)癥，臨床癥狀以皮膚瘙癢，生化上以肝內(nèi)膽汁淤積血液學(xué)指標(biāo)異常為主[1]。ICP在全球的發(fā)病率為0.2%～25%，在我國其發(fā)病率為2.3%～6.0%，前次妊娠有ICP史，再次妊娠其ICP復(fù)發(fā)率在40%～60%[2]。ICP對孕婦是種良性疾病，其癥狀及生化異常在分娩后迅速消失，但對圍產(chǎn)兒可產(chǎn)生嚴(yán)重后果，如可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎糞污染、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等，當(dāng)前西醫(yī)治療對改善孕婦的臨床癥狀、生化指標(biāo)等有較好的效果，但停藥后癥狀和生化指標(biāo)會有反復(fù)，且其對圍生兒的預(yù)后效果仍需進(jìn)一步研究[3]。如何有效改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，減少胎兒早產(chǎn)、窒息、死亡等發(fā)生是臨床工作中所面臨的嚴(yán)峻問題。中醫(yī)學(xué)中并無ICP的病名，其臨床表現(xiàn)散見于“妊娠黃疸”、“妊娠身癢”“胎毒”等疾病中，且大量文獻(xiàn)證實(shí)，以整體觀念和辨證論治的中醫(yī)學(xué)在ICP治療上對改善肝功能、減輕癥狀、減少胎兒早產(chǎn)、窒息等具有明顯優(yōu)勢。

目前ICP的中醫(yī)研究文獻(xiàn)大部分以臨床對照研究、專家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等形式展現(xiàn)，缺乏對此疾病的處方用藥的深度分析和數(shù)據(jù)挖掘研究。為此，本研究通過對近11年來國內(nèi)外有關(guān)中醫(yī)藥治療ICP的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，以期總結(jié)中醫(yī)藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積的用藥規(guī)律，為今后妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積臨床用藥及指南制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有明確診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的患者，診斷符合公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn);②關(guān)于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中醫(yī)臨床研究的文獻(xiàn);治療方法以中藥或中西醫(yī)治療為主;③文獻(xiàn)涉及的中藥復(fù)方及中成藥需有完整的藥物組成及劑量;④專家經(jīng)驗(yàn)介紹、理論探討等含有方劑對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥進(jìn)行治療或論述的文獻(xiàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①疾病診斷不明確的處方;②綜述性、系統(tǒng)評價(jià)或meta分析類文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn);③由肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等感染導(dǎo)致的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;④對一稿多投或同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章者，只取其中資料最完整的1篇進(jìn)行分析;⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅保留發(fā)表年限最近的1篇，各數(shù)據(jù)庫中相同的文獻(xiàn)僅保留 1 篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 以“妊娠;肝內(nèi)膽汁淤積;黃疸;皮膚瘙癢;身癢;中藥;中西醫(yī);中醫(yī)”作為關(guān)鍵詞、主題詞或標(biāo)題檢索以下數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。以“Chinese drugs、Chinese herbal、Chinese medicine、intrahepatic cholestasis of pregnancy”為主題詞檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）收集有關(guān)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的中醫(yī)治療文獻(xiàn)。檢索時(shí)間范圍為 2008年1月1日-2018年12月31日。

1.3 數(shù)據(jù)的錄入 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)信息導(dǎo)入EndNoteX8軟件，刪除重復(fù)文獻(xiàn)。應(yīng)用Excel 2007版軟件建立中醫(yī)藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥方藥數(shù)據(jù)庫。由2位研究者分別獨(dú)立地將所納入研究文獻(xiàn)的名稱、作者信息、處方用藥等相關(guān)數(shù)據(jù)錄入。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 確定藥名首選 《中華人民共和國藥典》（2015版）[4]、以高等醫(yī)藥院校教材《臨床中藥學(xué)》[5]的內(nèi)容為輔對藥物名稱及藥物功效類別進(jìn)行規(guī)范。

1.5 藥物頻數(shù)、頻率統(tǒng)計(jì)及聚類分析 采用IBM SPSS Statistics 25.00統(tǒng)計(jì)軟件對具體藥物的使用頻率、藥物功效類別進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，得到高頻藥物及功效類別;然后對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類，以Pearson相關(guān)性為測量標(biāo)準(zhǔn)，按照組間聚類的方法進(jìn)行聚類，探尋藥物組合規(guī)律。

1.6 藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以Apriori算法挖掘藥對、藥組配伍規(guī)律，在高支持度下探尋最核心藥物組合，在低支持度下探尋藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，并將高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入及一般情況 共檢索到148篇文獻(xiàn)，將引文信息導(dǎo)入EndNoteX8軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)4篇;按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇，最終入選文獻(xiàn)共134篇。其中中藥復(fù)方共134首，包括18類，125味中藥，共計(jì)1337藥次。

2.2 藥物功效分類情況分析 納入研究的125味藥物按功效可分為18類，按頻數(shù)降序排列，前14類及各類中藥使用率前5位中藥如表2情況所示。

2.3 高頻藥物使用情況分析 納入研究的125味藥物中使用頻數(shù)≥11次的藥物共30味，按頻數(shù)值降序依次為：茵陳、黃芩、梔子、白術(shù)、大黃、茯苓、甘草、柴胡、當(dāng)歸、黃柏、金錢草、白芍、澤瀉、丹參、黃芪、黨參、生地黃、郁金、牡丹皮、地膚子、枳殼、白鮮皮、蟬蛻、續(xù)斷、防風(fēng)、桑寄生、山藥、陳皮、杜仲、熟地黃，具體藥物及使用情況見表2。

2.4 聚類分析結(jié)果 采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對使用頻數(shù)≥11次的30味藥物進(jìn)行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類，以Pearson相關(guān)性為測量標(biāo)準(zhǔn)，按照組間聚類的方法將其聚為2-8類，結(jié)合中醫(yī)理論認(rèn)為聚為4類較合適。這4類分別為：聚一類：黃芩、茵陳、白術(shù)、黃柏、茯苓、甘草、陳皮、黨參、山藥、寄生、黃芪;聚二類：枳殼、大黃;聚三類：地膚子、梔子、郁金、柴胡、白芍、當(dāng)歸、蟬蛻、丹參、白鮮皮、生地黃、金錢草;聚四類：杜仲、續(xù)斷、熟地黃、澤瀉、防風(fēng)、牡丹皮。藥物聚類情況如圖1所示。

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況

2.5.1 核心藥物組合關(guān)聯(lián) 設(shè)定最小支持度（Minimum support）為0.7，置信度（Minimum metric）為0.9，篩選后可得到最核心藥物組合為茵陳、黃芩（confidence=97.938%）;放寬篩選條件為最小支持度（Minimum support）為0.5，置信度（Minimum metric）為0.9，篩選后可得到核心藥物組合為茵陳、白術(shù)、黃芩、梔子、大黃（confidence>96.739%）。

2.5.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 設(shè)定最小支持度（Minimum support）為0.2，最小置信度（Minimum metric）為0.8，可得到常見藥對、藥組情況，關(guān)聯(lián)規(guī)則表示為“前項(xiàng)→后項(xiàng)”，按置信度降序排列，如下表3、表4、表5所示。

2.5.3 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò) 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖可將在一定支持度下所體現(xiàn)的用藥模式中所包含的中藥藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示。采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件將其中使用頻數(shù)≥11次的30味藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，設(shè)置強(qiáng)鏈接與弱鏈接，通過粗線、細(xì)線和虛線表示藥物之間鏈接的強(qiáng)弱程度，如圖2?？梢娨痍?、黃芩、梔子、大黃、白術(shù)、甘草、茯苓之間的關(guān)系最為密切。

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）為西醫(yī)病名，中醫(yī)學(xué)中并無此病名，其臨床表現(xiàn)散見于“妊娠黃疸”、“妊娠身癢”等疾病中。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為此病為本虛標(biāo)實(shí)之癥[5-7]。因婦人之稟賦，“有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也”[8]，且孕后陰血下聚養(yǎng)胎，血亦虛，肝失血養(yǎng)，失于疏泄，氣機(jī)失暢，血行受阻，停而成瘀;或孕后飲食失節(jié)，損傷脾胃;或素體脾虛，孕期沖任氣盛，氣機(jī)失調(diào)，情緒不定，則土虛木乘，脾虛失于運(yùn)化，水濕停滯，最終濕、熱、瘀、虛互結(jié)，發(fā)為皮膚瘙癢、黃疸。《諸病源候論》[9]提及“風(fēng)瘙癢者，是體虛受風(fēng)，風(fēng)入腠理，與血?dú)庀嗖实W也”。且《女科秘方》[10]亦云：“婦人胎產(chǎn)遍身生瘡，此癥乃因內(nèi)受風(fēng)熱之故”?？梢奍CP以濕、熱、瘀、風(fēng)為標(biāo)，血虛為本。其病位在肝膽，與脾胃有關(guān)。

治療ICP的中藥有125味，其中清熱藥、補(bǔ)虛藥、利濕藥明顯高于其他類別藥物，是醫(yī)家治療ICP最主要藥物種類，由此可見醫(yī)家認(rèn)為濕、虛、熱為最主要的致病因素。其中補(bǔ)虛藥使用僅次于清熱藥，主要藥物為白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、白芍、黃芪，多為益氣補(bǔ)血之品，主歸脾胃經(jīng)，可見醫(yī)家認(rèn)為此病以脾胃虛弱，氣血生化不足為本虛。因脾胃為氣血生化之源，后天之本，腹為足太陰脾所主之地，土氣統(tǒng)之，胎在腹中，土氣載之。故治療此病時(shí)重視健脾益胃，正如《四圣心源》[11]云“胎妊者，土氣所長養(yǎng)也……土者，所以滋生氣血，培養(yǎng)胎妊之本也……故養(yǎng)胎之要，首在培土?！?解表藥、瀉下藥、活血化瘀藥的使用頻數(shù)靠前，提示瘀、風(fēng)為此病常見病理因素，常夾雜出現(xiàn)。

采用系統(tǒng)聚類的方法，將使用頻數(shù)≥11次的30味高頻藥物進(jìn)行聚類分析可聚為4類，聚一類為清熱藥，補(bǔ)虛藥，利濕藥，行氣藥，祛風(fēng)濕藥之間的配伍，其中黃芩、茵陳、黃柏清熱利濕，白術(shù)、茯苓、甘草、黨參、山藥、黃芪健脾運(yùn)胃，輔以陳皮，又稱橘皮，可助脾化濕，使補(bǔ)脾而不滯脾，李東垣曰：“夫人以脾胃為主，而治病以調(diào)氣為先，如欲調(diào)氣健脾者，橘皮之功居其首焉”。而桑寄生祛風(fēng)濕，補(bǔ)肝腎，安胎，祛濕兼扶正;聚二類為枳殼、大黃。枳殼，歸脾胃經(jīng)，理氣以行脾滯，與補(bǔ)虛藥相伍，補(bǔ)而不滯。大黃，調(diào)暢氣機(jī)，且其常與茵陳配伍使用，“為協(xié)調(diào)茵陳之清熱利尿而用”。聚三類、聚四類藥物為利濕藥，清熱藥，補(bǔ)虛藥，活血化瘀藥，解表藥之間的配伍。眾多醫(yī)家也認(rèn)識到此發(fā)病涉及血分，正如《諸病源候論》[12]指出“血淤在內(nèi)，則時(shí)時(shí)體熱而發(fā)黃”，且ICP病理檢查示毛細(xì)膽管膽汁淤積及膽栓形成，膽汁排泄受阻，膽汁酸進(jìn)入外周血循環(huán)，導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、絨毛基質(zhì)水腫、絨毛間腔縮小，從而導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，而牡丹皮“涼血不留瘀、活血而不妄行”;丹參祛瘀生新，活血不傷正，故前人有“一味丹參，功同四物”之說，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其可改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)膽汁攝取、結(jié)合及排泄，改善胎盤微循環(huán)，增加胎兒營養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)胎兒生長等作用[13];郁金，與茵陳、梔子等配伍，取利膽退黃之用。少佐活血化瘀藥，“有故無殞，亦無殞也”;因“風(fēng)勝則癢”，且此病乃“內(nèi)受風(fēng)熱”之故，故用地膚子、白鮮皮、蟬蛻、防風(fēng)疏風(fēng)解表，利濕止癢。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)最小支持度為0.2，最小置信度為0.8，得到的二藥、三藥、四藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，大多為利濕藥、清熱藥、與補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥之間的不同組合，如：黃芩→茵陳，梔子+黃芩→茵陳，白術(shù)+黃芩→茵陳等，正是與ICP“濕”、“熱”、“虛”的病機(jī)相符。并在高支持度下得到最核心藥物組合為茵陳、白術(shù)、黃芩、梔子、大黃，構(gòu)成了治療ICP的基本方藥。

綜上所述，近年來中醫(yī)藥治療ICP強(qiáng)調(diào)本虛標(biāo)實(shí)的本質(zhì)，重視將健脾益胃以扶正，清熱利濕，兼以活血化瘀、疏風(fēng)燥濕止癢以祛邪相結(jié)合的治療思路。

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（收稿日期：2019-09-09）