淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖系統(tǒng)應(yīng)用研究進(jìn)展

楊席偉　王佳　楊毅堅(jiān)

摘要：淫羊藿是祖國(guó)醫(yī)學(xué)中常用的一味中藥，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕之功效?，F(xiàn)代藥理研究其主要包括淫羊藿苷、淫羊藿多糖、淫羊藿素等化學(xué)成分及其他生物活性成分。具有雄激素樣作用及植物雌激素樣活性，能夠抗衰老、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、降血糖等。臨床可用于消化系統(tǒng)（如肝癌、胃癌）、呼吸系統(tǒng)（如肺癌、哮喘）、神經(jīng)系統(tǒng)（如阿爾茲海默癥、帕金森?。?、內(nèi)分泌系統(tǒng)（如甲狀腺癌、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥）、心血管系統(tǒng)（如心肌缺血、高脂血癥）、泌尿及生殖系統(tǒng)（如勃起功能障礙、早泄、不孕不育）等多系統(tǒng)疾病的治療。筆者就近年來淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展做一系統(tǒng)的綜述，為臨床使用淫羊藿制劑提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：淫羊藿;活性成分;泌尿系統(tǒng);生殖系統(tǒng);臨床應(yīng)用;綜述

中圖分類號(hào)：R285.6?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號(hào)：1007-2349（2020）03-0092-05

淫羊藿[1]始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為小蘗科植物淫羊藿（Epimedium?brevicornu?Maxim）、箭葉淫羊藿（Epimedium?sagittatum?Maxim）、柔毛淫羊藿（Epimedium?pubescens?Maxim）或朝鮮淫羊藿（Epimedium?koreanum?Maxim）的干燥葉。主產(chǎn)于山西、四川、湖北、吉林。本品氣微，味微苦。藥性具有辛、甘，溫。歸肝、腎經(jīng)。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿主要含有朝藿定A、B、C、寶藿苷I、淫羊藿苷（ICA）等黃酮類成分及木脂素類、苯酚苷類、生物堿類、多糖類等多種化學(xué)成分[2]，黃酮類化合物是其主要藥效成分[3]。淫羊藿藥理成分復(fù)雜并具有廣泛的生物活性[4]，臨床中可應(yīng)用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療，筆者就近年來淫羊藿在泌尿生殖系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述，以便為臨床應(yīng)用提供參考。

1?卵巢早衰

卵巢早衰（POF）是由多種原因?qū)е碌呐月殉补δ芪蓙y，40歲以下女性中約1～3%出現(xiàn)POF[5]，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)，卵巢功能衰竭，甚至不孕[6]。血清性激素檢查可見促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）升高，雌激素和抑制素降低[7]。目前主要采取激素替代療法[8]。而傳統(tǒng)中藥淫羊藿具有植物雌激素樣活性，可應(yīng)用于POF的治療。董若曦等[9]采用大鼠腹腔注射順鉑建立卵巢早衰動(dòng)物模型，采用ICA低劑量組（25?mg/kg）和ICA高劑量（75?mg/kg）干預(yù)治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)束立即采用ELISA法檢測(cè)血清AMH值，HE染色觀察卵泡數(shù)量和形態(tài)變化。結(jié)果：造模組大鼠較正常組卵巢重量和血清AMH水平均下降;ICA低劑量組和ICA高劑量組較造模組卵巢重量，血清AMH水平均不同程度升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），病理切片示卵巢結(jié)構(gòu)、卵泡數(shù)量、組織功能方面均明顯改善;較之ICA低劑量組，高劑量組大鼠卵巢可見更多數(shù)量的原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡及成熟卵泡，且可見一定數(shù)目的黃體。實(shí)驗(yàn)證實(shí)ICA對(duì)于卵巢早衰模型大鼠具有顯著的治療效果，大鼠血清AMH值和卵泡數(shù)量、質(zhì)量均有較大提升。Li?Ning等[10]通過D-半乳糖誘導(dǎo)建立小鼠卵巢早衰模型，采用ICA干預(yù)治療，結(jié)果治療組小鼠血清FSH和LH降低，E2水平升高，卵泡數(shù)量顯著增加，閉鎖卵泡數(shù)量減少，AMH水平增高。且通過蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)證實(shí)D-半乳糖引起DNA損傷標(biāo)記物γH2AX和53BP1表達(dá)水平顯著上調(diào)，而ICA干預(yù)治療可顯著下調(diào)γH2AX和53BP1的表達(dá)水平，ICA通過促進(jìn)DNA損傷修復(fù)有效地減弱D-半乳糖誘導(dǎo)的卵巢損傷，可以作為POF的保護(hù)劑應(yīng)用。

2?促卵泡發(fā)育

研究證實(shí)淫羊藿可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，正向調(diào)節(jié)垂體促性腺激素的釋放，提高卵巢對(duì)LH的反應(yīng)性，增加大鼠垂體前葉、卵巢和子宮重量[11]。淫羊藿多糖作為主要成分之一，近年被廣泛的研究。楊旭等[12]研究不同濃度淫羊藿多糖對(duì)小鼠卵泡發(fā)育的影響，結(jié)果顯示高劑量組（6?mg/0.2?mL）和中劑量組（4?mg/0.2?mL）小鼠在卵泡數(shù)量、表面直徑、卵母細(xì)胞體外成熟率、黃體方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，且高劑量組顯示出更好的效果。實(shí)驗(yàn)表明淫羊藿多糖可促進(jìn)小鼠卵泡發(fā)育，提高卵母細(xì)胞體外成熟率。

3?前列腺增生

前列腺增生癥（BPH）常見于中老年男性，其患病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)60歲以上患病率>50%，80歲以上則高達(dá)83%[13]。以尿頻、尿急、夜尿增多、排尿困難以及尿后滴瀝等為主要臨床表現(xiàn)[14]，屬于中醫(yī)學(xué)“癃閉”、“淋癥”、“遺溺”等范疇。有文獻(xiàn)研究示，淫羊藿為治療BPH使用頻率最高的補(bǔ)陽(yáng)藥[15]。涂海琳等[16]通過頸背部皮下注射丙酸睪酮建立大鼠前列腺增生模型，將50只造模成功大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組，非那雄胺組，ICA高、中、低劑量組。模型對(duì)照組予以生理鹽水1.0?mL/（kg·d），非那雄胺組給予非那雄胺粉末1.0?mg/（kg·d）灌胃;ICA高、中、低劑量組分別予以120、60、30?mg/（kg·d）灌胃。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后摘取前列腺組織比較各組前列腺濕重、體積及組織變化，計(jì)算前列腺指數(shù)（PI）并比較各組自噬蛋白LC-3、Beclin-1的表達(dá)。結(jié)果：與模型對(duì)照組比較，ICA對(duì)大鼠增生前列腺有明顯抑制作用（P<0.01或P<0.05），并與劑量水平成正相關(guān)，研究顯示這種抑制作用可能與下調(diào)前列腺增生組織中相關(guān)蛋白（如LC-3和Beclin-1）、抑制過度自噬有關(guān)。

4?少弱精癥和不育癥

古代醫(yī)學(xué)中沒有少弱精癥的病名，一般將其歸屬于“精冷”、“精清”、“精少”范疇，是男性不育常見的病因之一。其病理表現(xiàn)多為睪丸間質(zhì)細(xì)胞、生精小管及附睪結(jié)構(gòu)功能的損傷。高學(xué)勇等[17]通過給大鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺20mg.kg-1.d-1連續(xù)5d，建立生精障礙大鼠模型。建模成功后予皮下注射ICA注射液50mg.kg-1.d-1，連續(xù)50d干預(yù)治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)束立即切取睪丸和下丘腦組織制備5μm厚連續(xù)切片用于H-E染色并觀察生殖細(xì)胞凋亡和免疫組織化學(xué)改變。結(jié)果顯示ICA治療組生精小管壁增厚，含精子的生精小管明顯增多，血清睪酮水平明顯提高（P<0.01）。研究證實(shí)ICA可改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的睪丸生精障礙，改善睪丸生精小管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)精子發(fā)生，減少生殖細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能為ICA上調(diào)睪丸組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）能通過抑制芳香化酶（P450arom）及編碼基因CYP19的表達(dá)，減少間質(zhì)細(xì)胞中E2的分泌，而E2可促進(jìn)雄性生殖系統(tǒng)的發(fā)育并維持其功能。楊倩倩等[18]通過建立轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)ICA可提高TGF-β1作用后睪丸間質(zhì)細(xì)胞的活細(xì)胞率，提高P450arom活性并增加間質(zhì)細(xì)胞上清液中E2含量，改善間質(zhì)細(xì)胞功能。精索靜脈曲張（EV）是引起附睪組織結(jié)構(gòu)和功能損害的常見原因之一[19]，查文良等[20]通過建立精索靜脈曲張大鼠模型研究ICA對(duì)附睪結(jié)構(gòu)和功能的影響，結(jié)果與EV組相比，ICA治療可明顯改善大鼠附睪上皮的顯微結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)損傷，緩解附睪上皮細(xì)胞過度凋亡，從而改善附睪內(nèi)精子的成熟。劉忠平等[21]通過使用酒精建立睪丸生精細(xì)胞凋亡小鼠模型，使用ICA干預(yù)治療后生精小管基膜較完整均勻，生精細(xì)胞層數(shù)明顯增多，細(xì)胞排列緊密，凋亡細(xì)胞數(shù)明顯減少。陳逸青等[22]通過建立酗酒小鼠模型來觀察淫羊藿總黃酮對(duì)小鼠精子數(shù)量和質(zhì)量及DNA損傷的影響，結(jié)果40?mg/kg，80?mg/kg，160?mg/kg淫羊藿總黃酮干預(yù)治療均可不同程度提高小鼠睪丸指數(shù)和附睪指數(shù)、精子數(shù)量和活力及降低精子畸形率，且與劑量呈正相關(guān)，其機(jī)制可能與淫羊藿總黃酮抗氧化活性有關(guān)。

5?前列腺癌

前列腺癌（prostate?cancer，PCa）是好發(fā)于中老年男性的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居美國(guó)男性惡性腫瘤之首，死亡率僅次于肺癌[23]。我國(guó)發(fā)病率略低于西方國(guó)家，但近年呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。目前研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力是腫瘤浸潤(rùn)與發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)Du145與PC3是前列腺癌致病細(xì)胞株，張溫花等[24]設(shè)立對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究不同濃度ICA（0、5、10、20、40和80?μmol/L）對(duì)其存活、遷移與侵襲能力的影響。采用MTT法檢測(cè)細(xì)胞活率，采用Transwell小室實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的遷移和侵襲能力，采用Western?blot檢測(cè)Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白水平。結(jié)果顯示淫羊藿苷可抑制Du145與PC3細(xì)胞的活力，且與濃度呈正相關(guān)，最佳有效濃度40μmol/L，此后抑制效果不隨劑量增加而改變;40μmol/L淫羊藿苷干預(yù)治療可明顯降低Du145和PC3細(xì)胞遷移和侵襲能力，同時(shí)降低Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白表達(dá)水平。脂肪酸合成酶（Fatty?acid?synthase，F(xiàn)AS）因在PCa腫瘤組織中高表達(dá)及驗(yàn)出率、特異度高，目前已成為PCa的惡性程度、是否轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后的重要參考指標(biāo)[25]。饒紅等[26]通過建立嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠?LNPCa前列腺癌原位移植瘤模型，分別采用40?mg/kg和80?mg/kg給予ICA干預(yù)治療，結(jié)果顯示不同劑量ICA均明顯降低FAS蛋白及其基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)增加S期腫瘤細(xì)胞數(shù)量，但不同劑量組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein?kinase?B，PI3K/Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的傳導(dǎo)通路之一，其活化能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、代謝、以及腫瘤血管生成，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生[27]。陳少秀等[28]研究表明ICA可降低P13K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路磷酸化蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化雄激素受體（p-AR）蛋白的表達(dá)，進(jìn)而降低PCa細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

6?勃起功能障礙

淫羊藿作為傳統(tǒng)補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥，在勃起功能障礙（erectile?dysfunction，ED）的應(yīng)用中有著悠久的歷史。已有研究表明人陰莖海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞（human?cavernous?endothelial?cells，HCECs）功能損傷在ED發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用[29]。而mi?RNA在糖尿病病理過程及細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、分化、增殖、凋亡等多種生理活動(dòng)中起著非常重要的作用[30～31]。關(guān)瑞禮等[32]研究發(fā)現(xiàn)?mi?R-155/e?NOS通路可能影響糖尿病性HCECs功能障礙的發(fā)生，而ICAⅡ可能通過調(diào)控mi?R-155/e?NOS信號(hào)通路，抑制mi?R-155的表達(dá)進(jìn)而恢復(fù)血管內(nèi)皮中NO的含量改善勃起功能。其另一項(xiàng)研究還證實(shí)在高糖環(huán)境下mi?R-181c表達(dá)下降，負(fù)反饋調(diào)控其靶基因KLF6，促進(jìn)其表達(dá)增加從而激活其下游的信號(hào)通路，造成人陰莖海綿體血管內(nèi)皮功能損傷，而ICAⅡ能夠上調(diào)mi?R-181c，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，最終恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能[33]。

7?原發(fā)性早泄

早泄（premature?ejaculation，PE）是泌尿男科常見疾病之一，最近一項(xiàng)關(guān)于埃及男性的流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率在25%～40%之間[34]。關(guān)于早泄的外用治療，西醫(yī)選用表面麻醉劑取得不錯(cuò)的效果[35]。研究發(fā)現(xiàn)中藥淫羊藿水提取液（HE）同樣具有明顯的表麻作用[36]。張士更等[37]將96例原發(fā)性早泄患者隨機(jī)平分為治療組和對(duì)照組，治療組予ICA復(fù)合物，對(duì)照組予利多卡因凝膠，2組患者均在性生活前10～15?min分別將藥物外薄薄涂于陰莖頭、系帶、冠狀溝部，結(jié)果2組患者在IELT、CIPE-5評(píng)分量表評(píng)估結(jié)果、性生活滿意度方面均有不同程度提升，但I(xiàn)CA治療組各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，具有更好的臨床效果。

8?多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）是婦科臨床常見的多系統(tǒng)紊亂性綜合征[38]，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)大陸地區(qū)發(fā)病率約5%～10%。臨床表現(xiàn)為持續(xù)無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗等。淫羊藿黃酮類化合物作為淫羊藿主要藥理成分之一，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其可減低大鼠T水平并升高E2水平，減小T/E2比值，并顯著降低大鼠血清FSH值[39～40]。徐彩生等[41]通過連續(xù)灌胃1mg/kg來曲唑21d建立PCOS大鼠模型，分別采用200?mg/kg，100?mg/kg，50mg/kg淫羊藿總黃酮干預(yù)治療，結(jié)果PCOS大鼠各項(xiàng)指標(biāo)均不同程度改善，但予200?mg/kg淫羊藿總黃酮干預(yù)治療可明顯降低PCOS大鼠卵巢重量，卵巢指數(shù)，血清T和LH水平，LH/FSH比值，顯著升高E2水平，提示淫羊藿總黃酮可具有治療PCOS的作用。

9?更年期綜合征

臨床上采用藥物卵巢去勢(shì)療法常引起或加重更年期綜合征[42]。而植物雌激素（phytoestrogen，PE）可用于緩解其癥狀[43]。研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物是常見的PE之一[44]。葉喜陽(yáng)等[45]將98例采用藥物卵巢去勢(shì)療法患者用隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組50?例和試驗(yàn)組48?例。對(duì)照組予Vit-E?100?mg，每天1次;試驗(yàn)組予淫羊藿黃酮10?mg·kg-1·d-1，每天2次，2組均連續(xù)口服112?d。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組在改善更年期癥狀評(píng)分（Kupperman絕經(jīng)指數(shù)）方面更具優(yōu)勢(shì)，且子宮內(nèi)膜厚度及血清E2水平治療前后無差異，無陰道出血及其它不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)表明淫羊藿黃酮對(duì)因藥物卵巢去勢(shì)引起的更年期綜合征安全有效。

10?結(jié)語(yǔ)

淫羊藿作為傳統(tǒng)補(bǔ)陽(yáng)中藥，其化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，臨床可用于多種泌尿生殖系統(tǒng)疾病的治療。隨著研究的不斷深入，特別是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，有更多的活性成分、作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)，這為淫羊藿的臨床應(yīng)用提供了極大的研究?jī)r(jià)值[46]。

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（收稿日期：2019-11-27）