恩度治療非小細(xì)胞肺癌的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

金情政 鄭彩霞 余王梅

1 衢州市第二人民醫(yī)院，324000 浙江 衢州; 2 浙江衢化醫(yī)院，324004 浙江 衢州

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]，因其受到環(huán)境、吸煙以及廢氣排放增加等因素的影響，其發(fā)病率逐年上升。世界衛(wèi)生組織國際癌癥機(jī)構(gòu)2018年數(shù)據(jù)顯示，肺癌仍為我國發(fā)病率、死亡率第一的癌癥[2]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 占所有肺部腫瘤的80%以上，而在初診時57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶)[3]。在我國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇等聯(lián)合鉑類的含鉑兩藥聯(lián)合化療是最常見的晚期NSCLC一線化療方案[4]，但其療效不佳且易發(fā)生并發(fā)癥。恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液)，我國首個血管內(nèi)皮抑制素肺癌新藥，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤生長，提高晚期NSCLC的有效率和中位腫瘤進(jìn)展時間[5]，具有良好的安全性和臨床應(yīng)用前景。

衛(wèi)生技術(shù)評估是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會適應(yīng)性進(jìn)行的系統(tǒng)評價，其可為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)[6]。近年來，恩度聯(lián)合常規(guī)化療的聯(lián)合方案用于治療NSCLC的臨床研究日益增多，且研究顯示聯(lián)合療法療效優(yōu)于常規(guī)療法[7-9]，但是恩度聯(lián)合常規(guī)化療是否真正可以使晚期NSCLC 患者受益，且具有成本效果的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，我們開展了本次快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)，期望為臨床決策者提供恩度臨床獲益與風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)性的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1有效性和安全性評價

①研究對象：年齡≥18歲的NSCLC患者。②干預(yù)措施： 恩度聯(lián)合化療方案，劑量和療程不限。③ 對照措施：標(biāo)準(zhǔn)化療方案，劑量和療程不限。④ 結(jié)局指標(biāo)：主要有效性指標(biāo)為總有效率、疾病控制率和臨床受益率。安全性指標(biāo)：白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、腎功能損傷、惡心嘔吐、心臟毒性反應(yīng)等的發(fā)生率。⑤ 研究類型：HTA報告和系統(tǒng)評價(systematic review，SR) /Meta分析。

1.1.2經(jīng)濟(jì)性評價納入評價

恩度+標(biāo)準(zhǔn)化療方案對比標(biāo)準(zhǔn)化療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索Pubmed，the Cochrane Library和Embase等英文數(shù)據(jù)庫和CNKI、萬方和CBM等中文數(shù)據(jù)庫。①檢索詞：Pubmed：endostatins AND (systematic review OR Meta analysis) ，endostatins AND cost；the Cochrane Library：endostatins;Embase：endostatins；CNKI、萬方和CBM：“恩度/重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液”、“系統(tǒng)評價+Meta分析+薈萃分析”、“成本/經(jīng)濟(jì)”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或者主題檢索。②檢索時限：從建庫至 2019年8月。③語種：中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價

按照預(yù)先設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表，由2位評價者獨立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù)，共同決定納入的文獻(xiàn)，如遇分歧可以通過討論或咨詢第三方。提取的資料和數(shù)據(jù)包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果，如檢索時間、納入研究數(shù)、樣本量、干預(yù)措施和對照組、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。

評價納入的研究質(zhì)量時，對HTA 報告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會( International network of agencies for health technology assessment，INAHTA) 制定的 HTA checklist，對系統(tǒng)評價/Meta分析采用 A measurement tool to assess systematic reviews (AMSTAR) 量表，對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用Consolidated health economic evaluation reporting standards (CHEERS) 量表評價。

1.4 數(shù)據(jù)處理

對經(jīng)檢索后納入的 HTA 報告、系統(tǒng)評價與 Meta 分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，根據(jù)納入研究的類型，采用描述性分析方式對研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總與總結(jié)，得出研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢后獲得1 396篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入9個研究，其中Meta 分析8篇[10-18]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究1篇[19]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價

納入的Meta 分析文獻(xiàn)質(zhì)量評分見表1，基本特征見表2，納入的Meta分析文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)僅1篇，基本特征見表3，文獻(xiàn)質(zhì)量良好。

2.3 有效性評價

表1 納入 Meta 分析研究的AMSTAR質(zhì)量評分

表2 納入Meta分析研究的基本特征

*NP:長春瑞濱+順鉑;PP:紫杉醇+順鉑;GP:吉西他濱+順鉑;TP:多西他賽+順鉑;TC:紫杉醇+卡鉑。

# NP:長春瑞濱+順鉑;TP:紫杉醇+順鉑;GP:吉西他濱+順鉑;DP:多西他賽+順鉑;NX:長春瑞濱+奈達(dá)鉑;NO:長春瑞濱+奧沙利鉑。

表3 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.3.1有效率

8篇Meta分析[10-17]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案治療NSCLC患者可顯著提高總有效率。其中4篇Meta分析[10,12-13,17](2篇全文，2篇亞組)比較了恩度聯(lián)合NP方案與NP方案，2篇Meta分析[12-13](亞組)比較了恩度聯(lián)合GP方案與GP方案，1篇Meta分析[12](亞組)比較了恩度聯(lián)合NP +RT方案與NP+RT方案，結(jié)果均顯示聯(lián)合方案可顯著提高NSCLC患者的總有效率。

2.3.2疾病控制率

2篇Meta分析[11-12]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案可顯著提高NSCLC患者的疾病控制率。

2.3.3臨床受益率

5篇Meta分析[13-17]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案可顯著提高NSCLC患者的臨床受益率，其中2篇Meta分析[13,17](1篇全文，1篇亞組)比較了恩度聯(lián)合NP方案與NP方案，結(jié)果顯示聯(lián)合方案可顯著提高NSCLC患者的臨床受益率。

2.4 安全性評價

2.4.1白細(xì)胞減少癥發(fā)生率

5篇 Meta 分析[10,12-16]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案，白細(xì)胞減少癥發(fā)生率無顯著差異；另有1篇 Meta 分析[13]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案白細(xì)胞減少癥發(fā)生率可顯著降低。

2.4.2血小板減少癥發(fā)生率

3篇 Meta 分析[10,12-13]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案，血小板減少癥發(fā)生率無顯著差異。

2.4.3惡心嘔吐發(fā)生率

8篇 Meta 分析[10-17]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案，惡心嘔吐發(fā)生率無顯著差異。

2.4.4肝腎功能損傷發(fā)生率

4篇 Meta 分析[13-16]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案，肝腎功能損傷發(fā)生率無顯著差異。

2.4.5脫發(fā)、貧血、心臟毒性反應(yīng)和放射性食管炎發(fā)生率

各有1篇 Meta 分析[10,12-14]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，恩度聯(lián)合化療方案，脫發(fā)、貧血、心臟毒性反應(yīng)和放射性食管炎發(fā)生率無顯著差異。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價

3 討論

本研究通過檢索恩度聯(lián)合化療方案在治療NSCLC的系統(tǒng)評價和Meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療方案較標(biāo)準(zhǔn)化療方案可提高NSCLC患者的有效率、疾病控制率和臨床收益率；從安全性的角度，有部分研究認(rèn)為聯(lián)合化療方案可減少白細(xì)胞減少癥發(fā)生率，而其他研究均認(rèn)為兩組方案不良反應(yīng)發(fā)生率的無顯著性差異；從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來看，納入的研究為一項我國的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，其結(jié)果顯示，聯(lián)合化療方案可以延長NSCLC患者的質(zhì)量調(diào)整生命年，而以我國現(xiàn)有的經(jīng)濟(jì)水平聯(lián)合化療方案的經(jīng)濟(jì)性并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但考慮到我國地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平差異較大，恩度可能可以作為部分地區(qū)NSCLC患者化療治療的聯(lián)合藥物。

恩度是我國自主創(chuàng)新研發(fā)的特異性抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增值和腫瘤增長的新型藥物，其批準(zhǔn)的適應(yīng)證為聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者[13]，因此本研究選擇的納入人群是NSCLC患者。但由于本研究為快速衛(wèi)生技術(shù)評估，對納入的研究僅作定性分析，且納入的系統(tǒng)評價/Meta分析及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)量較少，結(jié)果具有一定的局限性。

綜上，根據(jù)本研究的評估，恩度聯(lián)合方案治療NSCLC具有良好的有效性和安全性，在我國當(dāng)前恩度成本效益不佳，但在人均GDP較高地區(qū)，恩度可能具有良好的經(jīng)濟(jì)性。