米諾環(huán)素治療兒童難治性肺炎支原體肺炎的用藥安全性分析

曾 娜，王小潔，孫華君

(上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200062)

肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae,MP)是兒童和青少年呼吸道感染的常見(jiàn)病原體。肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[1-3]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療兒童MP感染的首選藥物。近年來(lái)，隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物在兒童呼吸道感染中的廣泛應(yīng)用，兒童耐藥MP感染呈上升趨勢(shì)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)耐藥菌株感染病例的臨床治療效果呈下降趨勢(shì)[4]，耐藥菌株的出現(xiàn)給兒童MPP的治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。對(duì)于兒童難治性MPP，喹諾酮類、四環(huán)素類藥物也是歐美國(guó)家推薦的治療藥物[5]。日本支原體學(xué)學(xué)會(huì)撰寫的指導(dǎo)原則中，對(duì)于耐大環(huán)內(nèi)酯類MPP，仍然推薦大環(huán)內(nèi)酯類作為一線治療藥物，但是如果一線用藥后48～72 h內(nèi)發(fā)熱沒(méi)有消退，則推薦使用二線治療藥物，即四環(huán)素和托氟沙星(tosufloxacin，別名妥舒沙星)，用藥療程為7～14 d[6-7]。雖然托氟沙星在日本被批準(zhǔn)用于兒童肺炎，但未明確納入支原體肺炎的治療藥物中；同時(shí)，國(guó)內(nèi)喹諾酮類藥物說(shuō)明書均標(biāo)明“18歲以下患者禁用”，故喹諾酮類藥物在兒科應(yīng)用很少。而四環(huán)素類藥物對(duì)于牙齒發(fā)育的不良反應(yīng)使其在兒童中的應(yīng)用受到限制，尤其是8歲以下兒童人群。但四環(huán)素類的藥品說(shuō)明書在標(biāo)明“本品可引起牙齒永久性變色，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，并抑制骨骼的發(fā)育生長(zhǎng)，故不推薦用于8歲以下的兒童”之后還提及，“除非預(yù)期的利益高于可能的危險(xiǎn)”。將四環(huán)素類藥物用于對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的難治性MPP的治療，便屬于“預(yù)期的利益高于可能的危險(xiǎn)”，經(jīng)患兒家長(zhǎng)知情同意后，可選擇使用該類藥物治療，但是其安全性仍是家長(zhǎng)和臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點(diǎn)。本研究旨在探討四環(huán)素類藥物米諾環(huán)素治療兒童難治性MPP的近期和中期安全性，為兒科醫(yī)師對(duì)該病的臨床治療提供參考。

1 資料和方法

匯總醫(yī)院信息系統(tǒng)中2018年1-12月使用米諾環(huán)素的MPP住院患兒的基礎(chǔ)信息以及用藥記錄、病史記錄。上述患兒出院后6個(gè)月對(duì)其進(jìn)行電話隨訪，對(duì)患兒住院期間和出院后的肝腎功能指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)、藥品不良反應(yīng)(ADRs)表現(xiàn)、皮膚色素沉著及牙齒整齊度、色澤等發(fā)育情況進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。鑒于用藥時(shí)間和累積劑量等數(shù)據(jù)屬于偏態(tài)數(shù)據(jù)，因此采用四分位數(shù)，即“M[Q1，Q3] ”形式表示。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 共收集76例患兒資料，其中男40例，女36例；年齡0.58～14.58歲，其中年齡<8歲者33例(1～3歲3例，3～6歲12例，6～8歲18例)，年齡≥8歲者43例(8～13歲40例，≥13歲3例)。年齡<8歲的患兒，均對(duì)其家長(zhǎng)進(jìn)行了充分的告知并簽署知情同意書。所有患兒在使用米諾環(huán)素之前均用阿奇霉素或環(huán)酯紅霉素治療1～2個(gè)療程，但仍持續(xù)發(fā)熱，咳嗽癥狀明顯。對(duì)所有患兒均進(jìn)行生化、血常規(guī)、血MP抗體IgM及痰液MP聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢查，部分患兒行肺泡灌洗液MP PCR檢查。所有患兒在治療后均達(dá)到體溫平穩(wěn)48 h以上，咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)而出院。

2.2 難治性MPP中的耐藥位點(diǎn)突變情況 76例MPP患兒中，有69例(90.79%)存在23S rRNA點(diǎn)突變，為耐藥菌株感染。其中接受咽拭子MP耐藥位點(diǎn)檢測(cè)者74例，57例(77.03%)存在位點(diǎn)突變。接受肺泡灌洗液MP耐藥位點(diǎn)檢測(cè)者45例，41例(91.11%)存在位點(diǎn)突變。咽拭子和肺泡灌洗液MP耐藥位點(diǎn)檢測(cè)均存在突變者29例。見(jiàn)表1。

2.3 米諾環(huán)素用法用量及療程33例<8歲的患兒，口服米諾環(huán)素膠囊，q12 h給藥者28例，qd給藥者5例； 米諾環(huán)素膠囊單次最低劑量為0.9 mg/kg，單次最高劑量為3 mg/kg，其中有3例首劑量加倍；用藥療程為2～17 d，療程中位數(shù)為12[7，14] d，眾數(shù)為14 d。累積劑量中位數(shù)為800[400，1280] mg，眾數(shù)為1400 mg。

表1 患兒耐藥位點(diǎn)突變情況Table 1 Mutations of drug resistance sites in children

43例≥8歲的兒童，口服米諾環(huán)素膠囊，q12 h給藥者21例，qd給藥者22例；米諾環(huán)素膠囊單次最低劑量為1 mg/kg，單次最高劑量為2.79 mg/kg，其中有6例首劑量加倍；用藥療程為3～30 d，療程中位數(shù)為10[7，12] d，眾數(shù)為7 d。累積劑量中位數(shù)為910[600，1200] mg，眾數(shù)為700 mg。

2.4 住院期間ADRs發(fā)生情況 本次調(diào)查的病例中，住院期間有3例疑似ADRs，均屬輕度，未發(fā)生腎功能損害和外周血細(xì)胞減少等，未發(fā)生嚴(yán)重ADRs，均未影響用藥。有1例很可能為藥品導(dǎo)致的皮疹，屬輕度，停藥后好轉(zhuǎn)。ADRs情況匯總見(jiàn)表2。

表2 藥品不良反應(yīng)匯總Table 2 Summary of adverse drug reactions

ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

2.5 出院后隨訪情況 76例患兒出院后，僅15例患兒有再次來(lái)本院就診信息，并且檢查過(guò)肝生化指標(biāo)，均顯示正常。其中1例在住院期間曾發(fā)生疑似藥品導(dǎo)致肝功能受損的患兒，在出院1個(gè)月后的隨訪中，肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 63 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) 29 U/L]，顯示基本正常。針對(duì)可以聯(lián)系到的54例患兒(<8歲者25例，≥8歲者29例)，在出院后6個(gè)月進(jìn)行了電話隨訪。患兒家長(zhǎng)反饋，患兒總體未見(jiàn)異常，均未發(fā)生明顯的皮膚色素沉著、牙齒變色、牙釉質(zhì)發(fā)育不全和肝腎功能損害等情況。

3 討 論

MPP占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[1-3]。該病具有病程長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)或遷延不愈，重者還可伴肺外組織、器官病變的特點(diǎn)，而且MP缺乏細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，一些常用抗菌藥物(青霉素、頭孢菌素等)對(duì)其不起作用，加之兒童生長(zhǎng)發(fā)育特殊性給藥物選擇帶來(lái)了諸多限制，因此目前臨床治療兒童MP感染主要選擇大環(huán)內(nèi)酯類藥物。近年來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥MP呈增多趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道分離到的對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MP病原株，均發(fā)現(xiàn)存在23S rRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)2063位和2064位的點(diǎn)突變。目前認(rèn)為，核糖體50S亞基23S rRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)中心環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯作用靶位基因的點(diǎn)突變可能是產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制[4]。臨床亦觀察到大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療無(wú)效的病例和難治性或重癥MPP有增多趨勢(shì)，使臨床治療面臨極大的挑戰(zhàn)。

米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗生素，通過(guò)特異性地與核糖體30S亞基A位點(diǎn)結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA在該位點(diǎn)的聯(lián)結(jié)，抑制肽鏈延長(zhǎng)而發(fā)揮抗菌作用。四環(huán)素類藥物保持著對(duì)MP的強(qiáng)大抑制活性。臨床已有將米諾環(huán)素用于兒童耐藥性MPP的治療，并獲得顯著的治療效果。但因其潛在的可能使牙齒變色或牙釉質(zhì)發(fā)育不良等ADRs，僅應(yīng)用于8歲以上的患兒[8-9]。而在臨床實(shí)踐中，仍有相當(dāng)一部分8歲以下的患兒也存在對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥MP的感染，臨床醫(yī)師在治療這些耐藥的難治性MPP過(guò)程中，在藥物選擇上遇到困難，主要是擔(dān)憂用藥的安全性。

本研究以本院收治的76例耐藥MPP患兒作為研究對(duì)象，分析其住院期間的病歷資料以及出院后6個(gè)月隨訪所獲的藥物安全性指標(biāo)，結(jié)果提示，米諾環(huán)素在兒童人群中的使用比較安全，在<8歲兒童中的安全性也較高，支持國(guó)外同行的推薦意見(jiàn)。

總之，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性MPP患兒采用米諾環(huán)素治療，在確保合適的劑量和療程的前提下，安全性較高，臨床可以適當(dāng)選擇。由于本研究只觀察了患兒藥物治療后6個(gè)月的情況，并且觀察例數(shù)少，尚需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的追蹤研究進(jìn)一步確證。