一例幽門(mén)螺桿菌感染根除治療致精神異常的藥品不良反應(yīng)分析

朱秋珍，倪曉珺，時(shí)扣榮，顧偉鷹*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200137；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200127)

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)與功能性消化不良、低劑量阿司匹林或非甾體抗炎藥致潰瘍風(fēng)險(xiǎn)、不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等有關(guān)[1]。Hp感染是一種常見(jiàn)的全球性感染性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率為28%～84%，其根除治療對(duì)于消化性潰瘍和胃癌的預(yù)防和治療至關(guān)重要[2]。本文就1例Hp感染患者采用枸櫞酸鉍雷尼替丁聯(lián)合抗菌藥物克拉霉素分散片、甲硝唑片、左氧氟沙星片進(jìn)行根除治療后出現(xiàn)精神異常的藥品不良反應(yīng)(ADRs)進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

女性，67歲，2018-08-20在外院診斷為“Hp感染”，予以口服藥物，劑量分別為：克拉霉素分散片(0.5 g，bid，po，廣東隆信制藥有限公司)、甲硝唑片(0.4 g，bid，po，上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司)、左氧氟沙星分散片(0.2 g，bid，po，山東健康藥業(yè)有限公司)、枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊(0.4 g，bid，po，常州蘭陵制藥有限公司)。服藥2 d后患者出現(xiàn)胃脹氣、腹瀉，服藥3 d出現(xiàn)意識(shí)混亂、胡言亂語(yǔ)、記憶力減退、失眠，遂自行停藥。停藥第1天因“意識(shí)混亂、胡言亂語(yǔ)1 d”至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院就診。查體：體溫36.2 ℃，心率82次/min，呼吸17次/min，血壓144/77 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，患者定時(shí)感、定向感差，計(jì)算力減退，近事記憶力減退，左側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)8.73×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.89，血紅蛋白119 g/L，血小板計(jì)數(shù)194×109/L，丙氨酸

轉(zhuǎn)氨酶7 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，肌酐115 μmol/L，尿素8.70 mmol/L，尿酸456 μmol/L。頭顱核磁共振檢查示有多發(fā)腔梗，右側(cè)大腦后動(dòng)脈有狹窄。腦電圖顯示有陣發(fā)性銳波活動(dòng)。腦脊液檢查示無(wú)色、透明、無(wú)凝塊，潘氏試驗(yàn)陰性，WBC及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)均為0，腦脊液白蛋白和免疫球蛋白正常，腦脊液及血清自身免疫腦炎相關(guān)抗體為陰性，腦脊液菌檢示新型隱球菌、抗酸桿菌、G-雙球菌、G-桿菌、真菌、葡萄球菌均為陰性。B超顯示患者雙腎外形偏小，雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。結(jié)合患者的病史及相關(guān)檢查，判斷其精神異常癥狀可能為藥物所致。入院后繼續(xù)停藥，患者的精神異常癥狀逐漸緩解，停藥后第3天中午完全緩解，之后患者無(wú)類(lèi)似癥狀發(fā)作。臨床藥師分析，結(jié)合患者的服藥史及臨床檢驗(yàn)結(jié)果，停藥后精神癥狀能于短時(shí)間內(nèi)好轉(zhuǎn)，精神異常癥狀由藥物所致的可能性大，告知患者繼續(xù)停用上述藥物，后未見(jiàn)發(fā)作。

2 分析和討論

Hp是導(dǎo)致胃癌及其癌前病變的重要始動(dòng)因子，被WHO列為胃癌的第一類(lèi)致癌原，近年來(lái)在我國(guó)的感染率不斷升高[3]。我國(guó)目前推薦鉍劑四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+2種抗生素)作為Hp主要的經(jīng)驗(yàn)性根除治療方案，該患者采用的四聯(lián)療法為鉍劑+克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)Hp對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率呈上升趨勢(shì)，可發(fā)生二重、三重或更多重耐藥，應(yīng)避免這些抗生素聯(lián)用；而對(duì)阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮耐藥率仍很低。該患者無(wú)青霉素過(guò)敏史，應(yīng)以阿莫西林作為Hp根除治療的首選抗生素[4]。故該患者采用四聯(lián)療法根除Hp感染不合理。

該患者服用的上述3種抗菌藥物均有引起精神異常的報(bào)道。其中克拉霉素為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥，在體內(nèi)由肝藥酶CYP3A4代謝，其誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs包括中樞神經(jīng)抑制作用(精神混亂、鎮(zhèn)靜)和激動(dòng)作用(興奮、失眠、譫語(yǔ)、精神錯(cuò)亂)，但其具體作用機(jī)制尚不明確[5]。Wallace等[6]首次報(bào)道經(jīng)克拉霉素高劑量治療的13例老年患者中有7例發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性并伴有輕度腎損傷，降低劑量后癥狀有所改善。左氧氟沙星致神經(jīng)系統(tǒng)ADRs的原因是其分子結(jié)構(gòu)中有疏水性氟原子，可透過(guò)血腦屏障，抑制γ-氨基丁酸，增強(qiáng)中樞神經(jīng)興奮性，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[7]。單愛(ài)蓮等[8]對(duì)左氧氟沙星所致ADRs的國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道進(jìn)行了回顧性分析，其中神經(jīng)紊亂占總ADRs的7.4%。甲硝唑?yàn)橄趸溥蝾?lèi)抗厭氧菌藥物，70%從肝臟代謝，30%經(jīng)腎臟代謝，且半衰期較長(zhǎng)，能通過(guò)血腦屏障，易作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)ADRs。余佳文等[9]指出，甲硝唑引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害占總ADRs的13.3%?？梢愿鼿p感染的抗生素還有阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮，這3種藥物的神經(jīng)毒性均較小，其中四環(huán)素和呋喃唑酮有肝腎毒性，肝腎功能不全患者應(yīng)慎用。以上分析也說(shuō)明該患者適合選用阿莫西林作為根除Hp感染的抗菌藥。

研究發(fā)現(xiàn)，肝腎功能不全、老年患者、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、與具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物聯(lián)合使用、超劑量長(zhǎng)療程用藥是抗菌藥物引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的危險(xiǎn)因素[6,10-12]。該患者使用的3種抗菌藥均為親脂類(lèi)抗菌藥，抗菌療效為濃度依賴(lài)性，具有較長(zhǎng)的抗菌后效應(yīng)和消除半衰期。該患者為腎功能不全的老年人，服用的3種抗菌藥物的代謝、排泄均與肝腎功能密切相關(guān)。腎功能明顯下降時(shí)，藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，對(duì)于腎功能不全的老年患者，應(yīng)合理選擇根除Hp的治療方案，并根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量，以規(guī)避發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的危險(xiǎn)因素，從而減少ADRs的發(fā)生。

根據(jù)以上分析，該患者所用藥物與ADRs發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；停藥后ADRs逐漸減輕至消失；但引發(fā)ADRs的藥品不止1種。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)工作手冊(cè)》中ADRs關(guān)聯(lián)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者所用藥物與精神異常的關(guān)聯(lián)性為“可能”。

3 小 結(jié)

本文對(duì)1例老年患者根除治療Hp感染致精神異常的ADRs進(jìn)行了分析，左氧氟沙星、克拉霉素和甲硝唑均可能引起精神異常，特別是對(duì)于肝腎功能不全的老年患者風(fēng)險(xiǎn)較大。建議醫(yī)師在治療Hp感染選用抗菌藥物時(shí)，嚴(yán)格按照指南推薦方案，充分考慮患者的肝腎功能、抗菌藥物的耐藥率及其ADRs，盡量避免有相同潛在ADRs的藥物聯(lián)合應(yīng)用。臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的用藥史、臨床診斷以及肝腎功能等個(gè)體情況進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)，及時(shí)監(jiān)測(cè)患者癥狀改變，以提高臨床用藥的安全性與有效性。