預(yù)測(cè)膿毒癥急性腎損傷短期不良預(yù)后列線圖的構(gòu)建

姜盈盈 陳新國(guó) 高仁賢 呂望 盧中秋

膿毒癥是危重患者并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的重要原因[1]，若處置不恰當(dāng)，AKI可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。雖然近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在膿毒癥AKI（SAAKI）治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)步，但患者病死率仍有20%～85%[3-5]。盡早識(shí)別SA-AKI患者死亡高風(fēng)險(xiǎn)并予早期個(gè)體化干預(yù)治療至關(guān)重要。已有研究表明，年齡、急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評(píng)分、AKI分期是影響SA-AKI患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，6-7]。然而，僅憑單個(gè)因素預(yù)測(cè)患者預(yù)后的科學(xué)性和可靠性并不強(qiáng)。列線圖是一種綜合性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，可依據(jù)各因素取值水平實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)，現(xiàn)被廣泛用于疾病診斷與預(yù)后評(píng)估的研究中[8-9]。本文對(duì)導(dǎo)致SA-AKI患者死亡的危險(xiǎn)因素作一探討，建立個(gè)體化預(yù)測(cè)SA-AKI死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，以指導(dǎo)臨床甄別SA-AKI死亡高風(fēng)險(xiǎn)人群，有助于盡早采取針對(duì)性干預(yù)措施，從而改善患者的預(yù)后?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取溫州市人民醫(yī)院2016年3月至2019年5月收治的318例SA-AKI患者為研究對(duì)象，所有患者入住急診重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間≥48h。男203例，女115例；年齡 38～94（73.2±13.4）歲；腎臟替代治療 64 例；機(jī)械通氣249例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期服用免疫抑制劑；（2）腎實(shí)質(zhì)疾病或非感染因素引起的AKI；（3）臨床資料缺失或失訪。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。òǜ哐獕?、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、惡性腫瘤、慢性腎衰竭等）、真菌感染、急性腎衰竭發(fā)生時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（包括血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、抗凝血酶-Ⅲ、超敏C反應(yīng)蛋白）、治療情況（是否腎臟替代治療、機(jī)械通氣）、AKI分期。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）膿毒癥：依據(jù)《第三版膿毒癥與感染性休克定義國(guó)際共識(shí)》[10]。（2）SA-AKI在符合膿毒癥及AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，排除由慢性腎病急性發(fā)作、腎病泌尿系統(tǒng)梗阻及腎血管疾病等非感染相關(guān)因素引起的AKI[11]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能在48h內(nèi)突然減退，血清肌酐絕對(duì)值升高≥26.5μmol/L，或7d內(nèi)血清肌酐增至基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，或尿量＜0.5ml/（kg·h），持續(xù)時(shí)間＞6h[12]。（3）SA-AKI分期：血清肌酐增至基礎(chǔ)值的1.5～1.9倍或升高≥26.5μmol/L且尿量＜0.5ml/（kg·h），持續(xù)時(shí)間6～12h為1期；血清肌酐增至基礎(chǔ)值的2.0～2.9倍且尿量＜0.5ml/（kg·h），持續(xù)時(shí)間≥12h為2期；血清肌酐增至基礎(chǔ)值的1.5～1.9倍或升高≥353.6μmol/L或患者開始腎臟替代治療或患者年齡＜18歲或腎小球?yàn)V過率＜35ml/（min·1.73m2）且尿量＜0.5ml/（kg·h）持續(xù)時(shí)間 6～12h 為 3 期[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R3.5.3統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析法篩選SA-AKI患者短期不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，最終引入列線圖模型的變量，建立SA-AKI短期不良預(yù)后的列線圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制ROC曲線，利用AUC評(píng)價(jià)SA-AKI短期不良預(yù)后列線圖模型的預(yù)測(cè)效能。繪制列線圖預(yù)測(cè)的30d病死率與實(shí)際30d病死率的校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)列線圖模型的一致性。

2 結(jié)果

2.1 病死組與存活組患者臨床特征比較 318例SAAKI患者30d內(nèi)病死225例，存活93例。病死組與存活組患者在年齡、真菌感染、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、抗凝血酶-Ⅲ及AKI分期方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 1。

表1 病死組與存活組SA-AKI患者臨床特征比較

2.2 影響SA-AKI患者短期不良預(yù)后的因素分析 以上述P＜0.05的因素為自變量、30d預(yù)后為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示在控制其他混雜因素的干擾后，年齡、真菌感染、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期是SA-AKI患者短期不良預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素（均P＜0.05），見表2。

2.3 SA-AKI短期不良預(yù)后列線圖的建立與應(yīng)用 將多因素logistic回歸篩選出來(lái)的SA-AKI短期不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素（年齡、真菌感染、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期）用于SA-AKI短期不良預(yù)后列線圖的建立，見圖1。對(duì)于SA-AKI患者，臨床醫(yī)生通過列線圖找到各預(yù)測(cè)因子對(duì)應(yīng)的分值并相加即總分，在30d病死率發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)軸上讀取總分對(duì)應(yīng)的系數(shù)，即該患者當(dāng)前特征對(duì)應(yīng)的短期不良預(yù)后（即30d病死）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。例如某急診重癥監(jiān)護(hù)室患者年齡80歲（10分）、存在真菌感染（12分）、APACHEⅡ評(píng)分20分（40分）、SOFA評(píng)分6分（20分）、抗凝血酶-Ⅲ水平為正常值的70%（10分）、AKI分期為2期（8分），則該患者對(duì)應(yīng)的總分為10+12+40+20+10+8=100分，對(duì)應(yīng)的30d病死風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)約為0.62。

表2 影響SA-AKI患者短期不良預(yù)后的多因素logistic回歸分析

2.4 SA-AKI短期不良預(yù)后列線圖模型的預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià) SA-AKI短期不良預(yù)后列線圖模型初始AUC為0.943，見圖2a；利用重復(fù)Bootstrap自抽樣法進(jìn)行1 000次內(nèi)部驗(yàn)證后，AUC為0.945，提示區(qū)分度良好，見圖2b。校正曲線提示，觀察值與預(yù)測(cè)值的一致性良好，見圖3。

圖1 預(yù)測(cè)SA-AKI短期不良預(yù)后的列線圖模型

3 討論

本研究通過logistic回歸分析法篩選出6個(gè)影響SA-AKI患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為列線圖的變量，即年齡、真菌感染、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期。據(jù)此建立的列線圖模型經(jīng)檢驗(yàn)，具有良好的區(qū)分度和一致性，這可為個(gè)體化SA-AKI患者預(yù)后評(píng)估提供指導(dǎo)。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)SA-AKI短期不良預(yù)后的ROC曲線（a：初始；b：經(jīng)重復(fù)Bootstrap自抽樣法進(jìn)行1 000次內(nèi)部驗(yàn)證后）

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分可用于評(píng)價(jià)危重患者的器官功能，其中APACHEⅡ評(píng)分通過患者急性生理狀況、年齡及慢性健康狀況等3個(gè)方面來(lái)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，SOFA評(píng)分適用于連續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估危重患者的病情[3]。本研究結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分較高是膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與新版膿毒癥定義中器官衰竭可導(dǎo)致膿毒癥患者預(yù)后較差的表述相符[10]。近期研究表明，AKI可導(dǎo)致心臟、肺臟、肝臟等器官功能障礙，且受AKI分期的影響[13]；本研究結(jié)果顯示，患者30d病死風(fēng)險(xiǎn)隨AKI分期升高而增加，與上述文獻(xiàn)結(jié)果基本相符。此外，排除其他混雜因素后，高齡是SA-AKI患者30d病死的獨(dú)立相關(guān)因素，這可能與高齡患者自身免疫功能較差、合并癥較多有關(guān)。存在真菌感染的SA-AKI患者30d病死率亦升高，與Monneret等[14]研究結(jié)果一致；這提示臨床醫(yī)生要嚴(yán)格掌握使用抗生素的適應(yīng)證，根據(jù)患者病情變化及時(shí)調(diào)整抗感染治療策略，或?qū)δ摱景Y伴真菌感染的患者盡早使用抗真菌藥物治療，以降低SA-AKI患者病死率。在既往研究中，Iba等[15]證實(shí)高抗凝血酶-Ⅲ患者的預(yù)后好于低抗凝血酶-Ⅲ患者，與本研究結(jié)果基本相符。早期監(jiān)測(cè)抗凝血酶-Ⅲ并根據(jù)病情需要盡早行抗凝治療，可以有效改善SA-AKI患者短期預(yù)后。目前研究指出，腎臟替代治療有助于改善SA-AKI患者的預(yù)后[16-18]；但本研究未提示相關(guān)結(jié)果?？紤]與以下3個(gè)方面的因素有關(guān)：（1）病情較輕的患者血清肌酐水平輕度上升，對(duì)短期預(yù)后的影響不大；（2）腎臟替代治療時(shí)機(jī)和方式對(duì)SA-AKI患者的影響較大，且本組患者中僅64例采取腎臟替代治療；（3）受樣本量限制，結(jié)果偏向于陰性。

綜上所述，基于年齡、真菌感染、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、抗凝血酶-Ⅲ和AKI分期等6個(gè)影響因素構(gòu)建的列線圖，能較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)SA-AKI短期不良預(yù)后發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但該模型在應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐前，需通過前瞻性、多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，本研究亦存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量較小，結(jié)果可能存在一定偏倚；（2）未對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證；（3）本研究納入的預(yù)測(cè)因素未包含中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等新型生物標(biāo)志物。