慢性頸內動脈閉塞的研究與治療進展

馬琳， 劉保龍， 尹龍*

1 前言

美國每年因頸內動脈（ICA）閉塞引起的缺血事件約 15 000～20 000［1］，其發(fā)生率約為 0.06/‰，我國目前盡管沒有明確的發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)字，但估計的發(fā)病率很高［2］。一部分ICA閉塞是慢性的，但如何定義慢性ICA閉塞尚不明確，以往研究以臨床和影像學資料將病程持續(xù)超過4周的閉塞稱為慢性ICA閉塞。計算機斷層掃描血管造影（CTA）可以區(qū)分慢性閉塞與急性閉塞，急性ICA閉塞在CTA表現(xiàn)為“頸動脈環(huán)征”（ICA中存在低密度和/或頸動脈壁內形成對比）［3］。心血管醫(yī)學的另一項研究提出ICA慢性完全閉塞（CTO）的病程應為至少3個月，甚至可能超過6個月［4］。

目前如果藥物治療失敗或作為高?；颊叩念A防性治療手段，應考慮對ICACTO進行手術治療［5］。ICACTO有多種治療方法。頸動脈閉塞手術研究（COSS）于2011年進行了一項隨機對照試驗證明了以往的頸外動脈-頸內動脈搭橋術無效［6］。盡管如此ICACTO仍需要進行血管再通，部分患者可能由于側支代償不足或栓子脫落而發(fā)展為腦梗塞［7］。此外，部分ICACTO患者發(fā)展過程中沒有明顯的神經系統(tǒng)功能障礙，這些隱匿性的血管閉塞可能會導致嚴重的后果［8］。

近年來，外科醫(yī)生已通過血管再通（CEA和血管內治療）來治療ICACTO。由于這些技術相對不成熟，因此干預的風險通常大于收益，療效不理想。近年來技術的發(fā)展和復合手術的出現(xiàn)為治療ICACTO提供了新的選擇，并且成功率逐漸提高［9］。盡管如此，關于ICACTO的治療方法仍具有爭議。因此，本報告回顧了2017年12月6日之前發(fā)布的可用文獻。查閱PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫中“頸內動脈慢性閉塞”的相關研究和報道，經篩選后進行復習。本文旨在回顧文獻并根據(jù)現(xiàn)有文獻和個人經驗總結目前對ICACTO的理解。

2 病理生理變化

2.1 自然病程

ICACTO的自然病程尚不明確，根據(jù)結果分為以下幾類：①側支代償充分，腦血管儲備（CVR）不會受到損害。ICACTO可以在沒有臨床癥狀的情況下保持穩(wěn)定狀態(tài)［10］；閉塞的ICA被認為是“安全動脈”，它幾乎不會引起任何癥狀。缺血事件的發(fā)生率較低，約為每年2%～8%［11］；②在側支代償不夠的情況下，CVR受影響。ICACTO可能導致腦組織閉塞側出現(xiàn)新的持續(xù)性低灌注性梗塞（多見于大腦中動脈）。在這種情況下，缺血事件的風險可能高達每年30%［12］；③在有效的側支循環(huán)補償?shù)那闆r下，伴有狹窄的頸總動脈或外頸動脈的栓子，近端或遠端ICA殘端的栓子或患病的對側動脈的栓子，最終進入側支循環(huán)和腦灌注不足區(qū)域［13］。即使經過最佳藥物治療，患者仍存在患側缺血事件反復發(fā)生的風險；④在極少數(shù)情況下，患者閉塞血管經過 3 個月后自行再通［14］。Morris-Stiff［18］曾報道這種自發(fā)性血管再通率約為10%，明顯高于早期的研究（2.3%）［15］。這種自發(fā)性血管再通在增加血管閉塞側血流量的同時也會增加缺血事件的發(fā)生［16］。風險增加的主要原因是病理性再通通常與頸動脈狹窄相關，這增加了栓子脫離的可能性，因此需要進一步治療以防止再通后栓子脫落［17］。

2.2 血流動力學改變

ICACTO中血流動力學的改變與否取決于大腦側支代償［18］。腦側支循環(huán)的代償是影響腦缺血事件最重要的關鍵因素［19］。

大血管代償：ICACTO形成后血管閉塞處灌注壓力降低［20］，此時相通的動脈因壓力差改變立即形成側支循環(huán)代償，包括大血管急性代償和次級側支（例如同側眼動脈，同側后交通動脈，前交通動脈和頸側側交通支）進行慢性補償，當患者存在有效的軟腦膜側支循環(huán)和兩種以上側支時預后通常較好［21］。

微循環(huán)代償：CVR是指腦血管刺激舒張后后增加的CBF［22］。ICACTO患者的CVR下降，增加了缺血性事件的風險，CVR分級可用于預測卒中風險［23］。在正常情況下，CVR不受損害（0級）［24］。CVR受損可分為三個級別：在Ⅰ級血流動力學異常中，血管通過自動調節(jié)代償仍然能夠維持正常的CBF，且氧攝取分數(shù)（OEF）仍然正常；在Ⅱ級血流動力學異常即血管自動調節(jié)代償后CBF仍下降，然而，通過提供的血液供應增加的OEF會發(fā)生腦代謝補償。在Ⅲ級血流動力學異常中，CBF和OEF均降低至局部缺血并最終導致梗死［25］。

2.3 發(fā)病機制

ICACTO的誘因很多。年輕患者通常是由于頸動脈的慢性夾層閉塞，遠端多位于頸內動脈巖骨段，老年患者的閉塞通常是由動脈粥樣硬化引起的，主要發(fā)生在近端，由于該部位低剪切應力，血流淤積和血流分離的復雜血液動力學，導致ICA的變化［26］。動脈粥樣硬化性閉塞在頸動脈閉塞患者缺血性卒中約占15%～25%［27］。此外，放療還可能導致頸動脈慢性阻塞［28］。

3 臨床表現(xiàn)

ICACTO患者可能無癥狀或引起波動的臨床癥狀，包括反復發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作或輕度/重度腦卒中，主要取決于患者的側支循環(huán)和與血流動力學因素相關的腦血管反應性［29］。

無臨床癥狀部分ICACTO患者可以通過有效的側支代償提供足夠的動脈血以滿足腦組織的需求［30］。這些腦血流動力學損害程度較低及具有有效CVR功能的I期病例預后良好［31］。

腦灌注不足：某些代償性側支循環(huán)不良的ICACTO病例可能會出現(xiàn)缺血癥狀［32］。腦缺血提示血壓相關的血流動力學改變形成的側支血流不足導致腦缺血［33］?？赡娴牡凸嘧⑼ǔＲ苑磸偷亩虝盒阅X缺血發(fā)作為特征，嚴重的表現(xiàn)為輕度/重度腦卒中［34］。

栓子脫離：部分具有足夠的側支代償?shù)腎CACTO患者會因為脫落的栓子引起腦梗塞，脫落的栓子主要來源于狹窄的頸總動脈或頸外動脈，ICA近端或遠端，ICA殘端或對側動脈［35］。

認知功能障礙：ICACTO可能僅表現(xiàn)為認知功能障礙，包括精神運動速度、執(zhí)行功能和工作記憶的下降［36］。在這些患者中，腦白質中N-乙酰天門冬氨酸的水平下降，提示存在慢性神經元損傷［37］。這些病理不僅會影響同側腦組織，還會影響對側［38］。ICACTO治療成功后患者整體認知功能以及注意力和精神運動處理速度會明顯改善［39］。

4 影像學特征

近年來影像技術的提高了對血流動力學缺血、側支循環(huán)不良以及復發(fā)性腦卒中等疾病的診斷［40］。

血管形態(tài)和血流對于ICACTO患者首先進行CT或磁共振成像（MRI）以確定是否存在出血或梗塞。同時，應進行灌注CT和MRI（圖1）檢查以評估腦缺血的發(fā)生和嚴重程度［41］。灌注CT或MRI常?？梢宰R別出灌注-擴散不匹配，其特點是ICA區(qū)域的腦灌注嚴重延遲而局部腦血容量及彌散加權成像無異常［42］。相對于未受影響的腦半球灌注的延遲可能達6秒或更長（圖2）［43］。

同時也應行CTA，磁共振血管造影，數(shù)字減影血管造影和超聲檢查對患者進行評估［44］。這些檢查可以直接測量閉塞動脈的長度，阻塞動脈遠端血流反流節(jié)段，閉塞段ICA末端的形狀以及側支循環(huán)的代償?shù)龋?5］。此外，可以進行高分辨率MRI檢查以對閉塞頸動脈進行評估以提供更詳細的資料［46］。

CVR評估CVR是評估ICACTO至關重要的方法。CVR已被明確為缺血性卒中的預測因子［47］。CVR可以根據(jù)以下公式計算：CVR=（CBFstimulate-CBFrest）/CBFrest×100%。經顱多普勒研究通常用于評估血管反應性，并建議在ICACTO患者中，屏氣指數(shù)＜0.69與隨后發(fā)生中風的高風險相關［48］。

此外，CVR可以通過灌注CT或MRI吸入8%的CO2或注射乙酰唑胺來測量，CVR損害的臨界點為10%。如果CVR低于10%，則會增加腦梗死的風險［49］。某些新穎的MRI成像方式也可用于檢查CVR，包括血液氧合水平依賴性（BOLD）MRI或乙酰唑胺增強的動態(tài)BOLD成像［50］。

OEF評估：有研究認為是OEF是對ICACTO是否行血管再通手術最有必要的指征［51］。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）是測量 OEF［52］的金標準，當患側/對側OEF比率大于1.13則需要進行腦血管再通。此外CT灌注的平均通過時間是PET測量的OEF的最佳關聯(lián)，因此也提供了一種有效的OEF測量方法［53］。

5 手術治療指征

對于無癥狀的ICACTO和I期血流動力學衰竭的無癥狀患者是否應進行血管再通存在爭議［33］。但是，對于Ⅱ期或Ⅲ期血流動力學衰竭的癥狀患者，建議進行血管再通［54］。

臨床癥狀：主要臨床癥狀包括短暫性腦缺血發(fā)作或局部缺血性卒中，在頸動脈閉塞的同側半球頸動脈區(qū)域出現(xiàn)輕度至中度永久性缺血性神經功能缺損，發(fā)生于120天內。

OEF比值增高：PET是測量OEF評估腦血流量的金標準。COSS已經將OEF比值作為ICACTO再通治療的重要依據(jù)；當患側/對側OEF比大于1.13時建議手術［6］，該類患者多為II期血流動力學衰竭的患者，因為II期血流動力學衰竭會導致血管儲備下降，同時OEF升高［55］。通過PET測量的OEF是有癥狀患者隨后中風的有效預測指標［12］。

閉塞血管遠端反流節(jié)段：ICACTO再通治療關鍵在于評估閉塞遠端反流節(jié)段。反向血流至少應到達眼動脈水平，最理想的是達到ICA巖骨段［29］。如果影像學證實同時伴有頸內動脈顱外段閉塞會增加血管內介入治療的難度［56］，此時需考慮復合手術進行血管再通。

6 治 療

ICACTO的治療包括藥物治療、CEA、血管內治療、復合手術以及頸外動脈-頸內動脈（EC-IC）搭橋手術［57］。

保守治療：ICACTO代償充分且血流動力學穩(wěn)定時可以藥物保守治療［58］?；蚓芙^手術治療的患者采用藥物治療。常用藥物包括抗血小板聚集藥，包括阿司匹林、氯吡格雷或聯(lián)合用藥［59］。但藥物治療只能降低卒中風險，不能徹底治療ICACTO。

CEA作為一種成熟的治療頸動脈閉塞的方法同樣可以用來治療ICACTO［60］。對于閉塞遠端反流節(jié)段到達顱底的患者可采用CEA［61］。但對于閉塞節(jié)段復雜或顱內動脈存在血栓時會影響CEA治療效果。Thompson對118例CEA治療的ICACTO患者進行了13年的隨訪，僅有41%實現(xiàn)了再通［62］。

血管內治療：與CEA相比，血管內治療不受顱骨限制。盡管血管再通方法很多，支架置入術被認為是最有效的方法［24］。2016年，Chen等［29］對138例ICA的CTO連續(xù)患者進行了嘗試的腔內手術，發(fā)現(xiàn)技術成功率為61.6%。血管內治療的缺點在于球囊擴張或支架釋放時，血栓可能會脫落而阻塞遠端血管［63］。因此需要采取措施保護頸總動脈，頸外動脈和ICA［64］。

復合手術近年來手術室條件的更新和發(fā)展提高了復合手術的可行性［65］。復合手術可以將近端ICA的CEA與遠端ICA的血管內血管成形術相結合，實現(xiàn)更高的成功率［66］。復合手術是指首先在ICA的顱外段行CEA，然后通過血管內治療遠端病變血管（海綿竇或眼動脈）［67］。復合手術相對安全，有助于預防血栓脫落。

EC-IC 搭橋：ICACTO 可以按照 COSS［6，68］中的測試通過EC-IC搭橋進行治療。但EC-IC搭橋通常將顳淺動脈連接到大腦中動脈，屬于低流量搭橋，可能會存在血流量不足的情況［69］。同時與單純藥物治療相比，EC-IC搭橋術加藥物治療并不能降低2年內患側缺血性卒中的風險［6］。COSS中EC-IC搭橋失敗的原因可能是未能選擇缺血事件高風險的患者。

總體而言，未來的研究應應對開發(fā)和研究針對疾病過程的新型外科治療方法所面臨的挑戰(zhàn)，并通過隨機對照試驗確定此類治療方法的臨床獲益［70］。

7 影響再通的因素

影響再通成功率的因素包括頸動脈閉塞的持續(xù)時間、程度和原因。頸動脈鈣化和斑塊形成的存在；閉塞遠端反向血流節(jié)段；以及治療手段的選擇。

閉塞持續(xù)時間影響再通成功率最主要的因素是血管閉塞持續(xù)的時間。對于急性和亞急性的ICA阻塞，因為ICA中的血栓質地相對較軟，介入手術和復合手術難度較低。對于ICACTO，CEA手術偶爾會直接拉出ICA遠端的血栓使血管再通［71］。待血壓和血流恢復后，萎縮的遠端血管會逐漸恢復至正常的管徑和形態(tài)［72］。隨著ICA閉塞持續(xù)時間的增加，ICA閉塞處逐漸完全纖維化而阻礙了微導絲穿過閉塞的動脈，增加了再通的難度和風險［73］。

閉塞的長度和節(jié)段：ICACTO持續(xù)時間越長再通的成功率越低［74］。閉塞段較長會導致導絲難以穿過閉塞節(jié)段形成假內腔［75］。2016年，Chen等人［29］發(fā)現(xiàn)，閉塞段長于5 cm者（59.7%）再通成功率顯著低于閉塞段短于5 cm者（73.7%）。閉塞節(jié)段遠端位于ICA巖骨段、海綿竇段、床突段、眼動脈段及后交通段時再通成功率分別為93%、80%、73%、33%和29%。這表明ICA閉塞的位置越低，再通的成功率就越高。

此外，斑塊成分、術前詳細全面的評估、術前抗凝藥物的使用等因素也會影響血管再通的成功率。

8 預后

2010年，Terada等［76］治療了15例病例，其中14例在術后6至12個月隨訪發(fā)現(xiàn)血管再通成功，證明了血管再通治療ICACTO的可行性和有效性。影響ICACTO預后的主要問題是再通后是否會出現(xiàn)再次閉塞。有研究指出閉塞達頸內動脈床突段患者一年內的再閉塞率是91%，而閉塞未達頸內動脈床突段患者一年內的再閉塞率為0%［12］。復合手術可以提高血管再通的成功率。與藥物治療相比，ICACTO血管再通可以有效減少腦梗塞的發(fā)生，有效改善整體認知功能和神經功能［77］。

9 結論

對于ICACTO患者，在存在明確手術指征的情況下應首選血管再通。根據(jù)患者情況可采取血管內介入，CEA或復合手術。復合手術可能更能代表目前臨床治療ICACTO的趨勢，因為晚期CEA可以去除頸動脈粥樣硬化斑塊，從而降低了進一步介入再通的難度。成功和穩(wěn)定的血管再通可以改善缺血癥狀，降低缺血事件的發(fā)生，提高患者的生活質量。