康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者應(yīng)答反應(yīng)的臨床觀察

張 司，李 青，陳 暉

目的：觀察康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wARMD)患者產(chǎn)生不同應(yīng)答反應(yīng)的臨床特點(diǎn)及影響因素。

方法：回顧性分析2018-01/09于我院行康柏西普玻璃體腔注射(3+PRN)的wARMD患者56例62眼的臨床資料。治療前后均進(jìn)行最佳矯正視力(BCVA)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查，根據(jù)注射3次后1mo BCVA情況評(píng)估應(yīng)答反應(yīng)并進(jìn)行分組，BCVA提高≥5個(gè)字母者33例35眼納入有應(yīng)答組，余23例27眼納入無應(yīng)答組，分析兩組患者治療前后BCVA、中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)情況及相關(guān)資料。

結(jié)果：注射3次后1mo，有應(yīng)答組患者BCVA從基線時(shí)41.83±7.92個(gè)字母提高到52.52±10.61個(gè)字母(t=-6.883，P=0.02)，無應(yīng)答組患者BCVA從基線時(shí)43.65±10.42個(gè)字母提高到44.18±8.47個(gè)字母(t=0.471，P=0.684)，且治療后兩組患者CRT均較基線有不同程度下降(F=31.47、27.28，均P<0.01)?；€時(shí)，有應(yīng)答組患者中黃斑中心凹下橢圓體帶較完整者比例(69%)明顯多于無應(yīng)答組(7%)，存在視網(wǎng)膜下液者比例(86%)高于無應(yīng)答組(44%)，存在視網(wǎng)膜內(nèi)液者比例(31%)低于無應(yīng)答組(81%)(均P<0.05)，但兩組患者存在色素上皮脫離者比例無差異(77% vs 59%，P>0.05)。

結(jié)論：康柏西普可有效減少wARMD患者視網(wǎng)膜下積液和視網(wǎng)膜內(nèi)積液，不同程度改善患者視力，視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)(尤其是橢圓體帶)的完整性及存在視網(wǎng)膜下積液的患者治療后應(yīng)答反應(yīng)較好，而存在視網(wǎng)膜內(nèi)積液患者治療后應(yīng)答反應(yīng)不佳。

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)是50歲以上老年人黃斑退行性病變[1]。目前，全球約有ARMD患者近3000萬，且每年約有50萬人因該病而致盲，截至2040年，全球?qū)⒂?億8000萬ARMD患者[2]。隨著我國人口老齡化的進(jìn)展，ARMD患病人數(shù)不斷增加，眼科醫(yī)生急需對(duì)患者進(jìn)行有效的治療來挽救患者的視功能。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)是脈絡(luò)膜新生血管(CNV)增殖和發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力[3]。

目前濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wARMD)的治療方法包括玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑、熱激光光凝、光動(dòng)力療法(PDT)及補(bǔ)充鋅和抗氧化的維生素[4]。最初用于治療腫瘤的抗VEGF藥物現(xiàn)已在國內(nèi)外被廣泛用于治療wARMD產(chǎn)生的新生血管。根據(jù)美國眼科學(xué)會(huì)(AAO)和歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)(EURETINA)的指南，VEGF抑制劑(如aflibercept、bevacizumab、ranibizumab)對(duì)治療新生血管性ARMD最有效，被認(rèn)為是一線的治療方案[5-6]。 目前國內(nèi)常用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗和康柏西普?？蛋匚髌帐且环N重組的可溶性VEGF受體蛋白，由人VEGF受體1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4，與人免疫球蛋白Fc片段融合而成。以往的研究已經(jīng)證明VEGF受體2的結(jié)構(gòu)域4對(duì)于受體二聚化是必需的，并且增強(qiáng)VEGF與受體的結(jié)合速率[7]。 康柏西普是一種可溶性受體, 可與VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PLGF結(jié)合, 并且有很高的結(jié)合親和力, 在玻璃體中具有較長的半衰期[8]。因此，康柏西普可有效結(jié)合VEGF，抑制VEGF家族蛋白的活性，減少新生血管生成，減輕黃斑水腫，用于治療wARMD，但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)行康柏西普玻璃體腔注射后不同患者的治療反應(yīng)不一。本研究旨在分析影響不同應(yīng)答反應(yīng)的因素，分析應(yīng)答不佳患者的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 回顧性分析2018-01/09于我院行康柏西普玻璃體腔注射的wARMD患者56例62眼的臨床資料，其中男33例36眼，女23例26眼；平均年齡70.40±5.27歲；治療前BCVA 42.74±10.74個(gè)字母(ETDRS)，中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)418.63±66.64μm；1型脈絡(luò)膜新生血管(CNV)37眼，2型CNV 16眼，混合型CNV 9眼；治療前出現(xiàn)視網(wǎng)膜下液(SRF)42眼，視網(wǎng)膜內(nèi)液(IRF)33眼，色素上皮脫離(PED)43眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于50歲；(2)既往未行視網(wǎng)膜激光光凝、PDT、玻璃體腔注入激素類藥物等治療的wARMD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高度近視、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(PCV)、視網(wǎng)膜內(nèi)層血管增生(RAP)、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變及其他原因引起黃斑病變的患者；(2)隨訪期間接受眼部手術(shù)的患者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 本研究納入患者均采用3+PRN的治療原則，術(shù)前征得患者及家屬知情同意并簽署知情同意術(shù)。術(shù)前3d術(shù)眼點(diǎn)5g/L左氧氟沙星滴眼液，4次/d。手術(shù)方法：常規(guī)消毒鋪巾，4g/L鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉10min后，結(jié)膜囊內(nèi)注入5g/L聚維酮碘浸泡90s，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，距角膜緣4mm睫狀體平坦部垂直進(jìn)針注入0.5mg/0.05mL康柏西普眼內(nèi)注射液，棉簽壓迫進(jìn)針處，指測(cè)眼壓情況并詢問患者能否看清手動(dòng)，如無不良反應(yīng)，結(jié)膜囊內(nèi)涂左氧氟沙星眼用凝膠并用無菌紗布包蓋術(shù)眼，術(shù)后用醋酸潑尼松龍滴眼液及左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼1wk。所有患者采取前3mo每月注射1次，隨后每月行BCVA和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查，如出現(xiàn)下列任一情況均需再次注射[9]：(1)OCT檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下積液再次出現(xiàn)或增加，CRT較前最低值增加超過100μm；(2)BCVA檢查字母數(shù)減少≥5個(gè)字母；(3)新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或持續(xù)的視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫；(4)新出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管；(5)眼底血管造影檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)生或持續(xù)性新生血管滲漏；(6)新出現(xiàn)黃斑出血或出血面積超過50%視盤面積。

1.2.2隨訪觀察 所有患者注射3次后每月隨訪1次，連續(xù)隨訪至少6mo，每次隨訪均行BCVA和OCT檢查，并評(píng)估應(yīng)答反應(yīng)情況，并記錄玻璃體腔重復(fù)注射次數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生情況。BCVA采用ETDRS視力表進(jìn)行檢查。OCT檢查測(cè)量CRT，每次檢測(cè)均在同一方位進(jìn)行掃描，并觀察IRF、SRF、PED、黃斑中心凹下橢圓體帶較完整性等情況。每項(xiàng)檢查均由相同的經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行。應(yīng)答反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：注射3次后1mo，BCVA提高≥5個(gè)字母視為有應(yīng)答，否則視為無應(yīng)答。

2 結(jié)果

2.1應(yīng)答反應(yīng)情況及分組 注射3次后1mo，根據(jù)應(yīng)答反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將本研究納入患者中33例35眼有應(yīng)答者納入有應(yīng)答組，23例27眼無應(yīng)答者納入無應(yīng)答組。基線時(shí)，有應(yīng)答組患者中1型CNV 21眼，2型CNV 11眼，混合型CNV 3眼，其中24眼(69%)黃斑中心凹下橢圓體帶較完整；無應(yīng)答組患者中1型CNV 16眼，2型CNV 5眼，混合型CNV 6眼，其中2眼(7%)黃斑中心凹下橢圓體帶較完整，兩組患者黃斑中心凹下橢圓體帶完整性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.88，P<0.01)。此外,有應(yīng)答組患者中30眼(86%)出現(xiàn)SRF，無應(yīng)答組患者中12眼(44%)出現(xiàn)SRF，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.88，P=0.001)；有應(yīng)答組患者中11眼(31%)出現(xiàn)IRF，無應(yīng)答組患者中22眼(81%)出現(xiàn)IRF，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.338，P<0.01)；有應(yīng)答組患者中27眼(77%)出現(xiàn)PED，無應(yīng)答組患者中16眼(59%)出現(xiàn)PED，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.294，P=0.130)。

組別基線注射3次后1mo注射3次后3mo注射3次后6moFP有應(yīng)答組401.02±127.28290.32±45.63326.76±97.81348.21±100.4731.47<0.01無應(yīng)答組436.24±138.92328.94±62.62354.63±74.34377.36±154.0227.28<0.01

注：有應(yīng)答組：注射3次后1mo，BCVA提高≥5個(gè)字母；無應(yīng)答組：注射3次后1mo，BCVA提高<5個(gè)字母。

2.2兩組患者治療前后BCVA情況 注射3次后1mo，有應(yīng)答組患者BCVA從基線時(shí)41.83±7.92個(gè)字母提高到52.52±10.61個(gè)字母，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-6.883，P=0.02)；無應(yīng)答組患者BCVA從基線時(shí)43.65±10.42個(gè)字母提高到44.18±8.47個(gè)字母，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.471，P=0.684)。

2.3兩組患者治療前后CRT情況 治療前后，兩組患者CRT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=31.47、27.28，均P<0.01)，兩組患者注射3次后6mo CRT均低于基線，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.634、9.174，均P<0.01)，見表1。

2.4注射次數(shù)及并發(fā)癥情況 注射3次后隨訪至6mo，有應(yīng)答組患者玻璃體腔平均注射康柏西普4.53±1.02次，無應(yīng)答組患者平均注射5.83±2.65次，所有患者均未出現(xiàn)高眼壓、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)出血、葡萄膜炎等與治療相關(guān)的眼部并發(fā)癥及血栓栓塞事件、腦血管意外等系統(tǒng)性并發(fā)癥。

3 討論

wARMD是威脅50歲以上人群視力的眼部疾病，其特征是視網(wǎng)膜色素上皮下、視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下異常新生血管增生，新生血管的生長受VEGF的影響，VEGF濃度高，新生血管生長迅速，VEGF濃度低，新生血管生長則減慢。因此，抗VEGF藥物是目前治療wARMD的有效方法。康柏西普是一種新型VEGF拮抗劑，143kDa的人源化重組抗VEGF融合蛋白，可以結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PLGF[10]?？蛋匚髌諏?duì)VEGF具有更高的親和力，且在玻璃體中可能具有更長的半衰期。另外，康柏西普對(duì)胎盤生長因子具有親和力，胎盤生長因子是與CNV發(fā)生發(fā)展相關(guān)的VEGF家族的另一成員[7]。Liu等[11]將wARMD患者分為康柏西普治療組和假注射組，前3mo每月注射1次，隨后每3mo注射1次，觀察起始3針后康柏西普治療組BCVA提高較假注射組有顯著差異。康柏西普可有效結(jié)合VEGF，減輕視網(wǎng)膜水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜下液吸收，消退新生血管。在臨床應(yīng)用中，多數(shù)wARMD患者對(duì)康柏西普的應(yīng)答反應(yīng)較好，但存在部分患者應(yīng)答反應(yīng)不佳。通過本研究發(fā)現(xiàn)，部分患者行玻璃體腔注射康柏西普治療后，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫減輕，視網(wǎng)膜厚度降低，OCT檢查外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)尤其是橢圓體帶的完整性對(duì)視力提高影響顯著，患者橢圓體帶恢復(fù)越完整，視力提高越明顯。研究發(fā)現(xiàn)，橢圓體帶是視細(xì)胞線粒體聚集的位置，橢圓體帶的完整性與視力明顯相關(guān)[12]。付浴東等[13]觀察不同光相干斷層掃描分型糖尿病黃斑水腫玻璃體腔注射雷珠單抗的療效差異及患眼橢圓體帶完整性與視力的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示糖尿病黃斑水腫患眼橢圓體帶完整性與視力相關(guān)，橢圓體帶較完整的患眼治療后視力提高明顯。此外，橢圓體帶的完整性也是評(píng)估視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫消退后[14]或抗VEGF后的視功能預(yù)后的重要指標(biāo)[15]。本研究中，有應(yīng)答組患眼黃斑中心凹下橢圓體帶的完整性高于無應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以上研究結(jié)果相似。有研究結(jié)果顯示，基線時(shí)存在視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫(IRC)的wARMD患者的平均BCVA明顯低于無IRC的患者，存在視網(wǎng)膜下積液的患者與無視網(wǎng)膜下積液的患者具有相似的BCVA水平，存在色素上皮脫離的患者平均BCVA略高于無色素上皮脫離的患者，抗VEGF治療后發(fā)現(xiàn)，IRC對(duì)視力提高產(chǎn)生負(fù)面影響，但視網(wǎng)膜下積液、色素上皮脫離可能對(duì)視力結(jié)果產(chǎn)生積極影響[16]。本研究結(jié)果顯示，基線時(shí)有應(yīng)答組患者中30眼(86%)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下液，無應(yīng)答組患者中12眼(44%)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下液，治療后有應(yīng)答組患者視力改善較無應(yīng)答組明顯；基線時(shí)有應(yīng)答組患者中11眼(31%)出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)液，無應(yīng)答組患者中22眼(81%)出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)液，視網(wǎng)膜內(nèi)液在無應(yīng)答組中所占比例較高，推測(cè)存在視網(wǎng)膜內(nèi)液可能不利于患者視力提高。

Schmidt-Erfurth等[17]研究顯示，基線時(shí)存在IRC的患者抗VEGF治療后BCVA提高不明顯。色素上皮脫離處的視網(wǎng)膜色素上皮損害可能是疾病活動(dòng)的主要指標(biāo)，而繼發(fā)性囊樣變性是視功能最相關(guān)的標(biāo)志。Jaffe等[18]研究表明，抗VEGF治療能夠有效治療wARMD并改善視力，且具有殘留視網(wǎng)膜內(nèi)積液患者比沒有視網(wǎng)膜內(nèi)積液的患者具有更差的視力。Li等[19]對(duì)wARMD患者138眼進(jìn)行康柏西普玻璃體腔注射后觀察12mo發(fā)現(xiàn)，存在IRC對(duì)視力提高具有負(fù)面影響，但視網(wǎng)膜下積液、色素上皮脫離對(duì)視力提高可能具有正面影響，IRC是預(yù)測(cè)視力不佳的最重要的因素，PED的存在可能有助于視力的提高。黃定國等[20]通過頻域光學(xué)相干斷層掃描觀察康柏西普治療ARMD患者黃斑結(jié)構(gòu)的變化，研究結(jié)果顯示單純視網(wǎng)膜內(nèi)積液患者視力預(yù)后明顯差于單純視網(wǎng)膜下積液者。

綜上所述，視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)(尤其是橢圓體帶)相對(duì)完整及存在視網(wǎng)膜下積液的wARMD患者對(duì)康柏西普治療的應(yīng)答效果較好，存在視網(wǎng)膜內(nèi)積液的wARMD患者康柏西普玻璃體腔注射治療后，患者視力提高不佳，可能與患者病程較長及光感受器細(xì)胞功能減退有關(guān)。