著色性干皮病基因G組基因多態(tài)性與胃癌的相關(guān)研究進(jìn)展

李雯彬，盧娟娟，王淑蘭，陳芳芳，詹渭鵬，劉文彬，宋學(xué)娟，張文杰

(1.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院 肝病科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中西醫(yī)結(jié)合肝病臨床醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院 a.消化科；b.普外科，甘肅 蘭州 730000；4.會(huì)寧縣人民醫(yī)院 消化科，甘肅 會(huì)寧 730700)

胃癌(GC)是全球最常見(jiàn)癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)原因；僅次于肺癌及結(jié)直腸癌癥。2017年，全球有120萬(wàn)人新發(fā)GC，865萬(wàn)因GC死亡[1]。多種因素有助于GC的發(fā)展，包括環(huán)境和遺傳因素，如幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染，飲酒，肥胖，高鹽飲食，以及各種遺傳因素。雖然GC發(fā)病率和病死率在最近幾年有所下降，疾病的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然很重[2-3]。著色性干皮病基因G組 (xeroderma pigmentosum group G,XPG)是一種結(jié)構(gòu)特異性?xún)?nèi)切核酸酶，研究發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)途徑基因XPG單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與GC發(fā)生、治療預(yù)后有關(guān)。最新的Meta分析顯示，XPG rs751402 C>T,rs2296147 T>C和rs873601 G>A等多個(gè)位點(diǎn)SNP與GC的遺傳易感性有關(guān)[4]。

1 XPG在核酸剪切修復(fù)中的作用

1.1XPG在核酸剪切修復(fù)中的經(jīng)典通路 XPG是核苷酸切除修復(fù)(nuclotide excision repair,NER)通路中的8個(gè)關(guān)鍵基因之一(XPA至XPG),又稱(chēng)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因5(excision repair cross-complimentation group 5，ERCC5)，位于染色體13q33，由15 個(gè)外顯子組成，屬于核苷酸切除修復(fù)相關(guān)基因，負(fù)責(zé)1186個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)特異性核酸內(nèi)切酶活性，從而在扭曲螺旋的DNA損傷的NER中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。NER是在一系列酶的作用下，將DNA分子中受損傷部分切除，并以正常鏈為模板，合成和連接得到正常序列，使DNA恢復(fù)原來(lái)的正常結(jié)構(gòu)。經(jīng)典的NER途徑主要包含可識(shí)別除去整個(gè)基因組中的螺旋形畸變的全基因組NER(global genome NER,GG-NER)和選擇性地從轉(zhuǎn)錄活性基因鏈中去除螺旋扭曲畸變的轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)NER(transcription coupled NER,TC-NER)[6]。兩個(gè)途徑采用同一種多亞基轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，包括轉(zhuǎn)錄起始因子IIH(transcription initiation factor IIH，TFIIH)、XPG、XPA、復(fù)制蛋白A(replication protein A,RPA)和ERCC1-XPF[6-7]。目前研究發(fā)現(xiàn)TFIIH包括多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，包括組裝TFIIH核心復(fù)合物的7個(gè)亞基[8](p32，p44，p52，p62，XPD，XPB和p8)加上細(xì)胞周期蛋白激活激酶亞復(fù)合物的3個(gè)亞基(MAT1，Cdk7和細(xì)胞周期蛋白H(cyclin H))構(gòu)成TFIIH的分子體系結(jié)構(gòu)，TFIIH主要通過(guò)招募XPB和XPG進(jìn)行DNA損傷部位的切開(kāi)完成NER[9-10]。兩種途徑存在著不同的損傷識(shí)別模式，XPG在兩種修復(fù)途徑中均起著關(guān)鍵的作用[10]。NER主要分為3個(gè)步驟，損傷檢測(cè)識(shí)別，DNA解螺旋，損傷切除[6,11]。關(guān)于NER機(jī)制的研究認(rèn)為，GG-NER與TC-NER在損傷識(shí)別途徑中有所不同，而DNA解螺旋和切除階段屬于GG-NER與TC-NER子途徑[6]。在GG-NER中，損傷識(shí)別階段由XPC/HR23B/Centrin-2蛋白復(fù)合體最早識(shí)別結(jié)合到損傷的DNA 鏈上，啟動(dòng)GG-NER[6]。同樣，在TC-NER中，RNA聚合酶Ⅱ(RNA ploymerase PoI Ⅱ RNAPII)識(shí)別主動(dòng)轉(zhuǎn)錄的基因鏈上的受損DNA位點(diǎn)，庫(kù)卡因綜合征蛋白A(cockayne syndrome protein A,CSA)及庫(kù)卡因綜合征蛋白B(cockayne syndrome protein B,CSB)等因子結(jié)合可能有助于逆轉(zhuǎn)RNAPII活性[8],從而使其余的NER因子能夠進(jìn)入DNA損傷識(shí)別的片段，進(jìn)而招募TFIIH到DNA損傷位點(diǎn)[6,11-13]。在DNA解螺旋階段，XPC征募TFIIH到紫外線損傷的DNA部位，2個(gè)解螺旋酶XPB、XPD打開(kāi)損傷的DNA片段，XPA、RPA和XPG隨后加入形成一個(gè)復(fù)雜的穩(wěn)定的開(kāi)放式結(jié)構(gòu)成為切開(kāi)前復(fù)合體；在損傷切除階段XPA在損傷DNA的5'端結(jié)合，與損傷DNA相反的對(duì)側(cè)單鏈DNA(single-stranded DNA,ssDNA)結(jié)合的RPA一起，穩(wěn)定了受損的DNA以進(jìn)行切割。由RPA激活ERCC1-XPF、XPG 分別內(nèi)切受損的DNA5'端和DNA3'端的24～32個(gè)核苷酸片段，去受損的DNA片段后不久，DNA復(fù)制機(jī)制的聚合酶活性填補(bǔ)了單鏈DNA的缺口，然后新的DNA片段被DNA連接酶Ⅰ或Ⅲα-XRCC1密封，完成GG-NER或TC-NER[6,11,14]。研究發(fā)現(xiàn)，在NER中，XPA釋放TFIIH的抑制性激酶模塊消除對(duì)XPD的抑制，并與XPG一起刺激XPD活性。純化的人XPA，XPG，RPA和XPF-ERCC1復(fù)合物，在XPA或XPG的存在下，通過(guò)XPD解鏈的損傷DNA速度分別快了4～20倍[10]，可見(jiàn)XPG在NER過(guò)程中發(fā)揮極為重要的作用。

1.2XPG在NER經(jīng)典修復(fù)途徑之外的作用 在NER中XPG不僅在GC-NER和TC-NER中DNA解螺旋階段協(xié)同XPA增強(qiáng)XPD對(duì)DNA損傷部位雙鏈的解螺旋作用及損傷切除修復(fù)階段對(duì)DNA損傷單鏈3'端的切除作用之外，XPG還在堿基修復(fù)(base excision repair,BER),體內(nèi)外轉(zhuǎn)錄中重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，XPG具有多種非酶功能，它具有在氧化性DNA損傷堿基切除修復(fù)(BER)的早期步驟與NTHL的作用，通過(guò)直接作用刺激其他DNA糖基，促進(jìn)BER[15]。Trego等[15]研究發(fā)現(xiàn)，XPG也與WRN綜合征蛋白(Werner syndrome protein,WRN)共同作用，激活具有核酸外切酶和3'～5'解旋酶活性，參與BER和非同源連接(non-homologous end-joining,NHEJ)等途徑，以確保優(yōu)勢(shì)基因的循環(huán)和基因組的穩(wěn)定；該研究還發(fā)現(xiàn)，XPG具有和WRN同樣的DNA單鏈退火活性，這對(duì)真核細(xì)胞端粒的穩(wěn)定性起著重要作用，WRN相關(guān)途徑的缺失與早衰和腫瘤的發(fā)生有關(guān)[15-16]。除此之外，XPG還參與了RNA轉(zhuǎn)錄，XPG和XPF分別激活在啟動(dòng)子和終止子中DNA甲基化維甲酸受體β2基因(retinoic acid receptor beta 2，RARβ2)，誘導(dǎo)DNA斷裂和去甲基化，以促進(jìn)基因循環(huán)和最佳基因轉(zhuǎn)錄以及染色質(zhì)環(huán)化[17-18]。XPG可能參與細(xì)胞分裂的過(guò)程，XPG相關(guān)的核酸酶被分級(jí)用于雙鏈DNA斷裂切除，XPG切開(kāi)R環(huán)結(jié)構(gòu)并參與RAD52依賴(lài)的DNA-RNA雜種的分解[19]，當(dāng)沉默XPG基因時(shí)，在RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，出現(xiàn)復(fù)制阻滯，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂遺傳，細(xì)胞周期失控[11]。

由此可見(jiàn)，XPG在維持基因穩(wěn)定，細(xì)胞分化過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。內(nèi)源性DNA損傷是癌癥基因組不穩(wěn)定的來(lái)源[20]，當(dāng)XPG發(fā)生SNP時(shí)，導(dǎo)致NER途徑異常，轉(zhuǎn)錄停滯，DNA甲基化等問(wèn)題在細(xì)胞分化過(guò)程中出現(xiàn)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，染色體異常,最終影響細(xì)胞功能障礙或分化異常，引起早衰或腫瘤，見(jiàn)圖1。

2 XPG與GC易感性

2.1XPG多個(gè)SNP位點(diǎn)與GC有關(guān) GC作為一種復(fù)雜的疾病，其發(fā)生發(fā)展受到遺傳和環(huán)境因素的強(qiáng)烈影響。目前研究發(fā)現(xiàn)，XPGSNP與GC發(fā)生有關(guān)。XPGSNP在GC發(fā)生中的作用，大多都集中在SNPrs17655C>G、rs751402C>T、rs873601G>A、rs1047768T>C、rs2094258A>G、rs2296147T>C位點(diǎn)上，而這些常見(jiàn)的位點(diǎn)認(rèn)為與GC的遺傳易感性有相關(guān)性，但部分學(xué)者對(duì)此結(jié)論尚有爭(zhēng)議[5,21-23]。

2.1.1XPG rs17655 XPG rs17655多態(tài)性導(dǎo)致ERCC5蛋白中第1 104位密碼子被組氨酸天冬氨酸替代，可能導(dǎo)致蛋白功能改變，從而可能影響DNA修復(fù)能力，基因組完整性和癌癥易感性[5]。一項(xiàng)涉及5.7萬(wàn)人關(guān)于XPG rs17655C>G位點(diǎn)突變與癌癥相關(guān)性的Meta分析指出，XPG rs17655C>G位點(diǎn)突變與總體癌癥易感性增加有關(guān)，尤其是GC和結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)；分層分析顯示，XPG rs17655 G>C在純合子，雜合子，隱性，顯性，加性，等位基因模式下，均與GC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[5]。但關(guān)于我國(guó)人群XPG rs17655多態(tài)性與GC的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，XPG rs17655G>C位點(diǎn)多態(tài)性與總體人群的GC易感性無(wú)關(guān)；但在進(jìn)行地域亞組分層后，發(fā)現(xiàn)北方人群在加性模式下rs17655 G>C位點(diǎn)多態(tài)性與GC易感性有關(guān)(GGVSCC：OR=1.902，95%CI=1.196-3.026)，這可能與研究納入的樣本量較少有關(guān)[24]。

2.1.2XPG rs751402 rs751402C>T多態(tài)性位點(diǎn)位于XPG的近端啟動(dòng)子區(qū)域中的E2F1/ YY1結(jié)合響應(yīng)位點(diǎn)，這種變異可能通過(guò)破壞DNA結(jié)合基序和改變轉(zhuǎn)錄因子的親和力而降低XPG的DNA修復(fù)能力[25]。Huang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，rs751402 C>T與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，相對(duì)與CC基因型，TT基因型與癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加18%；在GC易感性中，各種基因模式均與GC易感性有關(guān)。同樣，Han及王倩等[21,24]一項(xiàng)關(guān)于XPG與腫瘤易感性的Meta分析發(fā)現(xiàn)證明了同樣的結(jié)果，XPG rs751402C>T位點(diǎn)在顯性、加性及隱性模式下總體人群的GC易感性增加。

(1) GG/TC-NER主要分為3個(gè)步驟,損傷檢測(cè)識(shí)別,DNA解螺旋,損傷切除。在GG-NER中,XPC/HR23B/Centrin-2蛋白復(fù)合體啟動(dòng)GG-NER,在TC-NER中,CSA、CSB等因子有助于逆轉(zhuǎn)RNAP11活性,識(shí)別的受損DNA位點(diǎn),招募TFIIH到DNA損傷位點(diǎn)。在DNA解螺旋階段,XPC征募TFIIH到DNA部位,XPB,XPD打開(kāi)損傷DNA片段,XPA,RPA和XPG形成切開(kāi)前復(fù)合體;在損傷切除階段XPA在損傷DNA的5'端結(jié)合,與ssDNA結(jié)合的RPA一起,穩(wěn)定受損的DNA,由RPA激活ERCCI-XPF,XPG分別內(nèi)切受損的DNA核苷酸片段,DNA復(fù)制機(jī)制的聚合酶活性填補(bǔ)了單鏈DNA的缺口,然后新的DNA片段被DNA連接酶1或Ⅲα-XRCC1密封,完成GG-NER或TC-NER。

(2) XPG在NER經(jīng)典修復(fù)途徑之外的作用;Ⅰ.XPG與NTHL的作用,通過(guò)直接作用刺激其他DNA糖基,促進(jìn)BER。Ⅱ.XPG與WRN共同作用,激活具有核酸外切酶和3'～5'解旋酶活性,參與BER和NHEJ等途徑,以確保優(yōu)勢(shì)基因的循環(huán)和基因組的穩(wěn)定;XPG具有和WRN同樣的DNA單鏈退火活性,這對(duì)真核細(xì)胞端粒的穩(wěn)定性起著重要作用。Ⅲ.XPG和XPF分別激活在啟動(dòng)子和終止子中DNARARβ2,誘導(dǎo)DNA斷裂和去甲基化,以促進(jìn)基因循環(huán)和最佳基因轉(zhuǎn)錄以及染色質(zhì)環(huán)化參與了RNA轉(zhuǎn)錄。Ⅳ.XPG切開(kāi)R環(huán)結(jié)構(gòu)并參與RAD52依賴(lài)的DNA-RNA雜種的分解可能參與細(xì)胞分裂的過(guò)程,當(dāng)沉默XPG基因時(shí),在RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中,出現(xiàn)復(fù)制阻滯,導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂遺傳,細(xì)胞周期失控。

(3)當(dāng)XPG發(fā)生SNP時(shí),導(dǎo)致NER途徑異常,轉(zhuǎn)錄停滯,DNA甲基化等問(wèn)題在細(xì)胞分化過(guò)程中出現(xiàn),導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,染色體異常,最終影響細(xì)胞功能障礙或分化異常,引起早衰或腫瘤。

圖1 XPG作用機(jī)制

2.1.3XPG rs873601 G>A rs873601G>A多態(tài)性位于XPG基因的miRNA結(jié)合位點(diǎn)，它可能通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-mRNA相互作用來(lái)改變XPG的表達(dá)，這可能在致癌作用中發(fā)揮作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)，rs873601 G>A與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，與具有GG基因型的個(gè)體相比，AA基因型的GC的風(fēng)險(xiǎn)高1.18倍[21]。He等[26]通過(guò)涉及2321例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，XPG rs87360AA變異基因型與胃腺癌的顯著較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，XPG rs873601AA等位基因突變會(huì)以隱性方式導(dǎo)致GC組織和相鄰正常細(xì)胞系中XPGmRNA表達(dá)降低，這些發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)rs873601的AA基因型可能增加GC風(fēng)險(xiǎn)的分子機(jī)制的理論基礎(chǔ)。

2.1.4XPG rs2094258C>T 研究發(fā)現(xiàn)，rs2094258 C>T多態(tài)性位于XPG基因5'區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，位于XPG基因內(nèi)含子區(qū)域的rs2094258 參與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)DNA修復(fù)的啟動(dòng)，以調(diào)節(jié)XPG基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯[21,26-27]。Yang等[28]發(fā)現(xiàn)rs2094258C>T多態(tài)性與GC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；同時(shí)，具有rs2094258 TT基因型Hp感染患者的GC風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.13，95%CI=1.22-3.35，P=0.030)。

2.1.5XPG rs2296147 XPG rs2296147位于XPG基因的5'非翻譯區(qū)，目前認(rèn)為該位點(diǎn)突變可能影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的活性(TFBS)[29]，也有研究認(rèn)為該位點(diǎn)與P53轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)[30]，但目前關(guān)于該位點(diǎn)SNP的具體功能目前還無(wú)相關(guān)研究[31]。Namazi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，XPG rs2296147 T>C多態(tài)性與GC的易感性有關(guān)(C vs TOR=1.268，95%CI=1.049-1.532，P=0.014)。在另外一項(xiàng)薈萃分析研究中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，在亞洲人群中觀察到rs2296147基因多態(tài)性與GC風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)(CT vs TTOR=0.93，95%CI=0.87-0.99，P=0.036)。最常見(jiàn)的GT單倍型(rs751402-rs2296147)與GC的發(fā)生起負(fù)相關(guān)作用(OR=0.73，95%CI=0.58-0.91，P=0.005)，特別是對(duì)于彌散型GC(OR=0.68，95%CI=0.52-0.90，P=0.006)[32]。此外，關(guān)于中國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，rs2296147CC基因型與中國(guó)人群GC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)(OR=0.52，95%CI=0.27-0.97)[33]。但也有結(jié)果表明rs2296147多態(tài)性與任何癌癥類(lèi)型之間均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[22]，這些差異可能是由于地區(qū)差異，樣本量小或臨床特征的異質(zhì)性所致。

2.1.6XPG rs1047768 T>C XPG rs1047768T>C是位于XPG基因外顯子2上His46His的同義非剪接點(diǎn)突變，其與癌癥的關(guān)系可能通過(guò)與其他幾個(gè)非同義多態(tài)性的連鎖或其對(duì)酶的特異性影響來(lái)闡明，從而促進(jìn)底物特異性的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)腫瘤易感性。目前對(duì)XPG rs1047768位點(diǎn)多態(tài)性與GC腫瘤易感性關(guān)系主要為小樣本研究，Hussain等[33]研究發(fā)現(xiàn)，XPG rs1047768C等位基因是GC的保護(hù)性因素；但關(guān)于XPGSNP與GC易感性的薈萃分析并沒(méi)得出相同的的結(jié)論[21]，研究發(fā)現(xiàn)XPG rs1047768與GC無(wú)相關(guān)性，進(jìn)行分層分析后也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)論，但XPG rs1047768與癌癥相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，XPG rs1047768與乳腺癌、肺癌的發(fā)生有相關(guān)性[34]。

2.1.7XPG rs2227869 XPG rs2227869G>C是位于XPG基因外顯子2上為突變位點(diǎn)，非同義SNP rs2227869的GC基因型攜帶者(OR=0.30;95%CI=0.13-0.67)和rs2227869(OR=0.45；95%CI=0.20-1.04)的CCG單倍型攜帶者與降低的GC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[33]，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)G等位基因突變，XPG rs2227869 C等位基因整體人群的癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低，但在關(guān)于GC的分析中未發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果[21]。

2.3XPG對(duì)GC的影響

2.3.1不良的生活習(xí)慣增加了XPGSNP對(duì)GC的易感性 XPG rs751402和rs2296147多態(tài)性可能會(huì)改變發(fā)生GC的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是彌漫性亞型GC中[32]，Hp感染，吸煙和飲酒會(huì)增加對(duì)GC風(fēng)險(xiǎn)的遺傳效應(yīng)[35]。Yang等[28]指出，Hp改變了XPGSNP與GC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),他們發(fā)現(xiàn)rs2094258多態(tài)性的TT基因型攜帶者與Hp陽(yáng)性組的GC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，研究表明CC基因型與野生型TT基因型相比，GC風(fēng)險(xiǎn)增加了2.17倍；在隱性效應(yīng)模型中，CC基因型與GC相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加2.26倍[26,32]。Chen等[36]發(fā)現(xiàn)，XPG rs873601G>A多態(tài)性與GC易感性顯著相關(guān)(AAVSGG/AG:OR=1.31,95%CI=1.03-1.66,P=0.027)；在分層分析中，rs873601AA基因型與GC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系在年齡較大的組(>59歲)以及非賁門(mén)癌患者中被觀察到。進(jìn)一步的綜合分析表明，男性、吸煙者或飲酒者，超過(guò)一種風(fēng)險(xiǎn)基因型的人患GC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

2.3.2不同基因位點(diǎn)的SNPs-SNPs使GC易感性增加 Chen等[36]涉及692例GC及774例健康對(duì)照的XPGSNP(rs2094258 C>T,rs751402 C>T,rs2296147 T>C,rs1047768 T>C,rs873601 G>A)與GC的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，XPGSNP具有兩種風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體GC風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.52,95%CI=1.13，2.06)。同樣，Hua等[37]關(guān)于中國(guó)南方人群XPG與GC風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶3～4種風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體患GC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是對(duì)于男性和58歲以上的人群。多個(gè)基因SNPs-SNPs相互作用不僅在XPGSNP基因組內(nèi)的突變，還與其他基因的的SNP有關(guān)。Sang等[38]關(guān)于DNA修復(fù)基因ERCC5 SNP(rs2094258和rs873601)與代謝基因GSTP1 rs1695之間關(guān)于GC不同階段相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，兩種成對(duì)組合(ERCC5 rs2094258和rs873601與GSTP1 rs1695)SNP與萎縮性胃炎的發(fā)生有關(guān)，并且ERCC5rs2094258-GSTP1rs1695SNP對(duì)表現(xiàn)出拮抗作用(OR=0.51)，而ERCC5 rs873601-GSTP1 rs1695表現(xiàn)出協(xié)同作用(OR=1.79)。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)(ERCC5 rs873601-GSTP1 rs1695)的累積效應(yīng)與萎縮性胃炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(P=0.043)。由此可見(jiàn)，XPGSNP對(duì)GC的發(fā)生的影響是多維的，不僅僅局限于單個(gè)基因型的突變影響，而且與環(huán)境，不良生活習(xí)慣，多個(gè)XPG基因的突變的相互作用以及其他基因的突變相互作用有關(guān)，這種影響不止在已經(jīng)發(fā)生GC的患者中，對(duì)于萎縮性胃炎的患者，應(yīng)規(guī)律定期行電子食管胃鏡檢查，進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。

3 XPG與GC的治療及預(yù)后

3.1XPG rs2094258-SNPs與GC患者的預(yù)后有關(guān) Wang等[3]關(guān)于XPG 5個(gè)功能性單核苷酸多態(tài)性(rs2094258，rs751402，rs2296147，rs1047768和rs873601)與GC風(fēng)險(xiǎn)和生存關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，XPG rs2094258基因多態(tài)性與GC患者的總生存率相關(guān)；rs2094258 CT+CC基因型的GC患者的生存率較TT基因型的患者差，而CC基因型的患者與TT+CT基因型的患者相比，預(yù)后不良，研究表明，XPG rs2094258的C等位基因數(shù)目的增加與GC病例的長(zhǎng)期生存有關(guān)。同樣，Liu等[39]在XPG rs2094258 A / G關(guān)于中國(guó)人GC患者生存狀況的研究中發(fā)現(xiàn)，ERCC5 rs2094258 AG、(AA+AG)基因型GC患者生存期更長(zhǎng)，特別在年齡>60歲，Borrmann Ⅲ～Ⅳ期,TNM Ⅲ～Ⅳ期,淋巴轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散型GC患者中(AA+AG)基因型GC患者生存時(shí)間更長(zhǎng)。因此XPG rs2094258 SNP可以作為中晚期GC患者的預(yù)測(cè)因子，更好的指導(dǎo)臨床決策。

3.2XPGSNP可能影響以鉑類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)的GC化療效果 近年來(lái)，一些關(guān)于XPG基因多態(tài)性可能會(huì)影響到鉑類(lèi)化療藥物的耐藥性。有研究發(fā)現(xiàn)XPGc.T242C基因多態(tài)性可能影響DNA-鉑藥物加合物修復(fù)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致DNA-鉑藥物加合物修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)酶的多態(tài)性，進(jìn)而影響到細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)藥物的耐藥能力[40]。也有人認(rèn)為，ERCC5-76A等位基因和+ 25等位基因可能會(huì)增加與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合親和力和基因轉(zhuǎn)錄活性，從而增加ERCC5在相關(guān)基因型中的表達(dá)水平，導(dǎo)致鉑類(lèi)化學(xué)療法的臨床結(jié)果較差[40-41]。通過(guò)XPGSNP與鉑類(lèi)化療藥物治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ERCC5 rs1047768多態(tài)性C等位基因可能促進(jìn)對(duì)鉑類(lèi)化療藥物的敏感性，特別是中國(guó)人群[42-43]。Song等[44]關(guān)于NER基因SNP與鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)治療肺癌的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，XPG rs2296147的SNP與鉑類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)的化療方案的敏感性有關(guān)；此外，研究還發(fā)現(xiàn)，年齡>58歲的GC患者，XPG rs4150339、rs2296147、rs4150360位點(diǎn)的SNP與以鉑類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)的化療方案治療肺癌的胃腸道毒性反應(yīng)顯著相關(guān)。這說(shuō)明，XPGSNP相關(guān)突變會(huì)影響到晚期GC的生存。

3.3GC患者化療應(yīng)答不佳可能是XPG基因功能下調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞耐藥 目前研究認(rèn)為，核苷酸切除修復(fù)基因XPG的下調(diào)是人類(lèi)和鼠類(lèi)癌細(xì)胞耐藥的新機(jī)制。一項(xiàng)關(guān)于新霉素臨床評(píng)估研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素衍生物需要完整的NER系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮其活性，才能通過(guò)不同于經(jīng)典蒽環(huán)類(lèi)藥物的作用機(jī)制起作用。在該研究中，通過(guò)對(duì)新霉素產(chǎn)生抗性的細(xì)胞分析了耐藥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)對(duì)新霉素耐藥可能與XPG基因甲基化依賴(lài)性沉默有關(guān)，當(dāng)XPG基因轉(zhuǎn)移恢復(fù)NER活性或用去甲基化劑處理XPG基因可恢復(fù)對(duì)新霉素的敏感性。此外，XPG功能下調(diào)與功能性TFIIH有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分卵巢腫瘤表現(xiàn)出XPG啟動(dòng)子的甲基化核苷酸切除修復(fù)核酸內(nèi)切酶XPG招募至紫外線引起的DNA損傷的部位取決于功能性TFIIH，XPG中與XP/CS表型相關(guān)的突變會(huì)影響TFIIH的組裝狀態(tài)導(dǎo)致功能性TFIIH受損進(jìn)而影響到XPG招募，使細(xì)胞對(duì)新霉素的敏感性降低產(chǎn)生耐藥[45]。

4 小結(jié)及展望

XPG不僅作為NER中重要的參與者，參與了GG-NER及TC-NER,維持了DNA轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程中基因組的穩(wěn)定，而且在BER、NHEJ、真核細(xì)胞端粒的穩(wěn)定性、DNA去甲基化與染色質(zhì)環(huán)化、RNA轉(zhuǎn)錄等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，參與了整個(gè)細(xì)胞的發(fā)展。不良行為習(xí)慣，多個(gè)不同位點(diǎn)的SNP與XPGSNP共同作用參與了GC的發(fā)生。XPGSNP多個(gè)位點(diǎn)不僅與GC的發(fā)生有關(guān)，而且影響到GC的治療及預(yù)后。這提示我們可以在高危人群中篩查相關(guān)突變，并對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化的GC預(yù)防及治療，比如XPG rs17655C>G、rs751402 C>T、rs873601G>A、rs2094258A>G突變位點(diǎn)的人群中，加強(qiáng)對(duì)該人群常規(guī)進(jìn)行電子食管胃鏡檢查明確GC的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)對(duì)該人群的健康宣教，鼓勵(lì)戒煙戒酒，根除Hp,降低GC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；在治療方面，XPG rs4150339、rs2296147、rs4150360位點(diǎn)的鉑類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)的化療方案胃腸毒性反應(yīng)相關(guān)，在選擇化療方案時(shí)可避免選擇以鉑類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)的化療方案，減輕患者的化療不良反應(yīng)，減少患者的痛苦。

雖然關(guān)于XPGSNP與GC的相關(guān)性研究很多，但大部分研究集中在XPG一種基因的多個(gè)SNP位點(diǎn)，GC的發(fā)生往往是多種因素導(dǎo)致的，并不局限于單純的XPG基因突變。但目前關(guān)于XPG與其他NER基因、代謝基因等單核苷酸基因多態(tài)性與GC易感性的研究較少，缺少大規(guī)模的病例對(duì)照和回顧性研究來(lái)證實(shí)在多基因SNPs及SNPs-SNPs與GC相關(guān)性研究。在GC的治療及預(yù)防上，隨著基因檢測(cè)手段的常規(guī)化，越來(lái)越多診療手段應(yīng)用于臨床，期待更大規(guī)模的XPG與GC的相關(guān)性研究，如在XPGSNP與GC遺傳易感性顯著相關(guān)的患者中，如何更好的進(jìn)行一級(jí)預(yù)防；在GC患者中，如何更好選擇治療方案，這將是我們急需解決的問(wèn)題。