載脂蛋白A5、載脂蛋白C3及載脂蛋白A5/C3比值與冠心病的關(guān)系

吳美美，王 虹，肖 雙，孫 雪，韓婷婷

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河北 承德 067000)

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。血脂異常對冠心病發(fā)生發(fā)展有重要影響，血脂異常的實質(zhì)是脂蛋白和載脂蛋白的異常，載脂蛋白作為脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，對于血脂代謝及冠心病的發(fā)生發(fā)展有重要影響。載脂蛋白A5(apolipoprotein A5，ApoA5)與載脂蛋白C3(apolipoprotein C3，ApoC3)對于血漿甘油三酯(triglyceride，TG)水平及冠心病的發(fā)生發(fā)展起到獨立但相反的作用，關(guān)于ApoA5與ApoC3和血脂及冠心病的關(guān)系研究較多，而載脂蛋白A5/載脂蛋白C3(ApoA5/C3)比值與血脂及冠心病的關(guān)系尚無研究，本研究旨在探討ApoA5、ApoC3、ApoA5/ApoC3比值水平與血脂和冠心病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究連續(xù)選取2018年11月至2019年5月因胸部不適就診于我院南區(qū)心內(nèi)科的131名患者，所有患者均在2名及以上主治醫(yī)師參與下行經(jīng)皮冠狀動脈造影檢查。參照冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈造影顯示冠狀動脈主干和(或)主要分支血管狹窄≥50%，且符合1979年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)冠狀動脈粥樣硬化受累情況，將上述患者分為冠心病組69例，非冠心病組62例，依據(jù)我國1997年甘油三酯升高的診斷標(biāo)準(zhǔn)：TG≥1.7 mmol/L，將冠心病組分為TG高值組15例和TG正常值組54例，冠心病組按照冠狀動脈狹窄≥50%的病變支數(shù)分為單支病變組42例，雙支病變組17例，三支病變組10例。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝腎功能衰竭、NYHA心功能分級≥Ⅲ級、急性感染、創(chuàng)傷、免疫性疾病、妊娠、甲狀腺疾病、糖尿病、癌癥和近期手術(shù)史、2周內(nèi)服用了降脂藥物、抗生素和各種免疫抑制劑。

1.2基礎(chǔ)資料收集 記錄所有入選患者的臨床基本資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)及是否吸煙等情況，所有入選對象均行冠狀動脈造影檢查。

1.3實驗室指標(biāo)的測定 所有入選患者均于入院次日凌晨空腹采集靜脈血，使用日立H7600全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。ApoA5、ApoC3指標(biāo)測定：所有入選患者在冠狀動脈造影前從橈動脈或者股動脈獲取血樣5 ml于EDTA抗凝管中，離心10 min(3 500 r/min)并留取血清，放置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存。

2 結(jié) 果

2.1冠心病組與非冠心病組臨床基本資料的比較 冠心病組與非冠心病組年齡、BMI、是否吸煙、TC、HDL、LDL濃度水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組性別、甘油三酯濃度水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 冠心病組與非冠心病組臨床基礎(chǔ)資料比較

2.2冠心病組與非冠心病組ApoA5、ApoC3、ApoA5/C3比值水平的比較 將冠心病組依據(jù)TG濃度水平分為TG高值組、TG正常值組，冠心病組TG高值組、TG正常值組與非冠心病組三組中ApoA5、ApoC3、ApoA5/ApoC3比值水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);非冠心病組ApoA5/ApoC3比值、ApoA5濃度水平均高于TG高值組、TG正常值組(Z=-5.46，P<0.01；t=-3.69，P<0.01)，非冠心病組ApoC3濃度水平明顯低于TG高值組(t’=6.96，P<0.01);冠心病組TG正常值組ApoA5/ApoC3比值、ApoA5濃度水平均高于TG高值組(Z=-5.33，P<0.01；t=4.70，P<0.01)，冠心病組TG正常值組ApoC3濃度水平明顯低于TG高值組(t’=-5.35，P<0.01)，見表2。

表2 ApoA5、ApoC3、ApoA5/C3比值水平比較

注：與非冠心病組比較，*P<0.01；與冠心病組TG高值組比較，△P<0.01

2.3不同冠心病病變支數(shù)組間ApoA5、ApoC3、ApoA5/C3比值水平的比較 在冠心病組中，單支病變組ApoA5/C3比值、ApoA5濃度水平高于雙支及三支病變組，ApoC3濃度水平低于雙支及三支病變組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4血清ApoA5、ApoC3、ApoA5/C3比值水平與多因素間Logistic回歸 以冠心病組和非冠心病組作為整體，依據(jù)ApoA5濃度水平(174.6 μg/L)、ApoC3濃度水平(11.34 mg/L)、ApoA5/C3比值水平(24.57×10-3)分別分為高值組和低值組，多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果表明,TG是ApoA5/C3比值、ApoA5濃度水平降低的獨立危險因素(P<0.01)，TG是ApoC3濃度水平升高的獨立保護(hù)因素(P<0.01)，見表4～6。

表3 不同冠心病病變支數(shù)組間Apo濃度水平的比較

表4 ApoA5/C3比值多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表5 ApoA5多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表6 ApoC3多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5血清ApoA5、ApoC3、ApoA5/C3比值水平與TG、TC、HDL、LDL濃度水平的相關(guān)性分析 將冠心病組和非冠心病組作為整體分別對ApoA5、ApoC3、ApoA5/ApoC3比值與TG、TC、LDL、HDL濃度水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明ApoA5/ApoC3比值、ApoA5與TG濃度水平均呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.63，P<0.01；rs=-0.52，P<0.01)；ApoC3與TG濃度水平呈正相關(guān)(rs=0.54，P<0.01)。

3 討 論

ApoA5基因位于11q23.3的 ApoA1/C3/A4基因簇上游約30 kb處，該基因編碼的蛋白質(zhì)命名為ApoA5，由363個氨基酸組成，主要在肝臟中表達(dá)，分布在HDL、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、乳糜顆粒(chylomicron,CM)中，具有抗動脈粥樣硬化作用，是冠心病的保護(hù)因子[1]。有研究表明ApoA5可以降低血清TG水平，具有抗動脈粥樣硬化作用，ApoA5水平降低是冠心病的危險因素，ApoA5水平越低，冠心病病變支數(shù)越多[2-3]。ApoA5降低TG的機制可能是通過增強脂蛋白脂肪酶(lipoprotein,LPL)活性而促進(jìn)LPL介導(dǎo)的TG清除，并抑制TG的主要載體-VLDL的分泌，從而降低血清TG水平[4]。有研究表明ApoA5與HDL呈正相關(guān)，與TG呈負(fù)相關(guān)，而與TC、LDL無相關(guān)性[5]。魏紅霞等[6]認(rèn)為在穩(wěn)定型心絞痛患者中ApoA5與HDL之間呈正相關(guān)，而在急性冠狀動脈綜合征患者中ApoA5與HDL無相關(guān)性，考慮不除外與急性炎癥反應(yīng)時ApoA5水平升高、HDL水平降低有關(guān)。本研究證實ApoA5與TG水平及冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。ApoA5與TC、LDL有負(fù)相關(guān)趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致。ApoA5與HDL有正相關(guān)趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與冠心病組主要為急性冠狀動脈綜合征有關(guān)。多因素二元Logistic回歸表明只有TG水平是ApoA5降低的獨立危險因素，而TC、HDL、LDL并非是ApoA5濃度水平的獨立影響因素。除此之外，該研究結(jié)果表明單支病變組ApoA5水平高于雙支及三支病變組，但差異未見統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與單中心小樣本量研究有關(guān)。

ApoC3基因位于11q23，由79個堿基殘基組成,該基因編碼的蛋白質(zhì)命名為ApoC3，主要是在肝臟和小腸中產(chǎn)生，分布在VLDL、CM和HDL中，并參與三者的運輸及清除[7]。既往研究表明血漿ApoC3通過抑制LPL對于富含TG蛋白(atherogenic triglyceride-rich lipoproteins,TRLS)的清除、刺激VLDL肝臟分泌參與TG代謝抑制過程[8]。另一項研究認(rèn)為ApoC3是通過介導(dǎo)血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein，ANGPTL8)抑制LPL的活性、破壞TRLs的清除，導(dǎo)致高TG血癥[9]。有研究認(rèn)為，冠心病患者在血漿ApoC3濃度沒有增加的情況下，HDL中的ApoC3(HDLC3)濃度顯著升高，而VLDL中的ApoC3(VLDLC3)濃度大大降低，即ApoC3在HDL和VLDL中的分布與冠心病的發(fā)生有關(guān)，而其作用機制考慮可能與HDLC3降低HDL介導(dǎo)的膽固醇運輸能力，或者是與ApoC3通過阻礙HDL清除、降低HDL的抗炎特性，尤其是影響HDL抑制單核細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,ECs)的能力等有關(guān)[10-12]。以2型糖尿病合并冠心病(無明顯胸部不適等癥狀)的患者作為研究對象，研究表明ApoC3與TC、LDL濃度水平呈正相關(guān)[13]。以膽固醇和復(fù)發(fā)事件臨床試驗結(jié)果顯示，ApoC3是冠心病更強有力的預(yù)測者，可獨立預(yù)測冠心病，與冠心病發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)[10]。本研究可見ApoC3與TG濃度水平呈正相關(guān)，ApoC3與冠心病的發(fā)生呈正相關(guān)，再次證實既往研究結(jié)果。ApoC3與HDL的負(fù)相關(guān)性趨勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與ApoC3在通過改變HDLC3分布而不升高自身濃度情況下促進(jìn)冠心病的發(fā)生機制有關(guān)。依據(jù)該試驗結(jié)果可知ApoC3與TC、LDL濃度有相關(guān)性趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮不除外與既往研究對象不同有關(guān)。本研究可見單支病變組低于雙支及三支病變組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此對于ApoC3是否與冠心病病變支數(shù)有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。

ApoA5與ApoC3對于血漿TG水平及冠心病的發(fā)生和發(fā)展起到獨立但相反的作用，本研究旨在研究兩種Apo水平及其比值與血脂及冠心病的關(guān)系。研究結(jié)果表明ApoA5/ApoC3比值與TC、HDL、LDL濃度水平有相關(guān)性趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ApoA5/ApoC3比值與TG濃度水平及冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，TG水平是血清ApoA5/ApoC3比值水平降低的獨立危險因素。

既往研究證實辛伐他汀對冠心病患者ApoA5的表達(dá)有上調(diào)作用[14-15]。劉歡等[16]研究表明瑞舒伐他汀能顯著升高冠心病患者血清ApoA5水平。阿托伐他汀亦可有效降低血漿TG,防治冠心病，并認(rèn)為這種作用可能與其上調(diào)HepG2細(xì)胞PPARα表達(dá)有關(guān)[17]。同樣，臨床上使用的他汀類、貝特類降脂藥物可降低ApoC3水平[18-19]。通過比較冠心病患者長期有氧運動前后ApoC3濃度的變化表明，有氧運動可以通過靶向降低冠心病患者的ApoC3水平從而有效降低TG[20]。因此可以通過服用降脂藥物聯(lián)合有氧運動升高ApoA5、降低ApoC3水平，從而提高ApoA5/ApoC3水平，最終有效的預(yù)防及減少冠心病的發(fā)生發(fā)展。

4 結(jié)論

①血清ApoA5/ApoC3比值、ApoA5濃度水平與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)；血清ApoC3濃度水平與冠心病的發(fā)生呈正相關(guān)；血清ApoA5和ApoC3分別是冠心病的保護(hù)因子和危險因素。

②TG水平是血清ApoA5/ApoC3比值、ApoA5濃度水平降低的獨立危險因素，與血清ApoA5/ApoC3比值、ApoA5濃度水平呈負(fù)相關(guān)，TG水平是ApoC3濃度水平升高的保護(hù)因素，與ApoC3濃度水平呈正相關(guān)。

③本篇論文通過研究ApoA5、ApoC3、ApoA5/ApoC3比值水平與TG水平及冠心病的關(guān)系，為預(yù)防冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中方法的選擇提供理論依據(jù)。