單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值不能預(yù)測PCI術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生

李思雪，谷國強，劉德敏，王 倩，張光明，崔 煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 河北省心腦血管病研究所 心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000)

隨著冠狀動脈介入技術(shù)的持續(xù)發(fā)展,含碘造影劑的應(yīng)用愈加廣泛,而造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN) 的發(fā)生也隨之增加,現(xiàn)已成為繼支架再狹窄和支架內(nèi)血栓形成之后的第三大介入術(shù)后并發(fā)癥[4]。目前應(yīng)用最廣泛的CIN定義為：應(yīng)用造影劑后48～72小時內(nèi)患者血清肌酐(SCr)水平較術(shù)前升高44.2 μmol/L(≥0.5 mg/dL) 或較基線值升高≥25%,并排除其他導(dǎo)致腎功能損害的病因，可診斷為CIN。由經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療引起的CIN的發(fā)生具體取決于患者的危險因素[5]。CIN確切的發(fā)生機制極其復(fù)雜，由多種病理生理學(xué)機制共同作用引起。已有研究顯示，血液黏稠度升高、再灌注損傷、腎小管細(xì)胞直接毒性作用、長期的血管收縮等與CIN的發(fā)生密切相關(guān)。而炎癥、缺氧和氧化應(yīng)激是其主要的致病途徑[6]。

CIN不僅增加住院患者的心血管事件、腎功能衰竭的發(fā)生率及遠(yuǎn)期病死率，還會延長住院時間，增加住院費用。研究表明，目前針對CIN的預(yù)防策略包括：對患者進(jìn)行風(fēng)險分層；水化治療；選擇更加安全的造影劑類型、減少造影劑用量及其他預(yù)防方法(如口服N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、他汀類藥物等)[7]。盡管各類策略眾多，仍未有統(tǒng)一明確的有效預(yù)防措施。盡早評估腎損傷并采取有效措施在CIN的防治中具有重要意義。目前，SCr是評價腎功能的最常用指標(biāo),CIN的診斷依賴于其濃度的變化。然而SCr水平并不能及時、準(zhǔn)確地診斷CIN，當(dāng)腎小球濾過率快速下降時,腎小管可代償性分泌肌酐,從而維持肌酐穩(wěn)定;而當(dāng)腎功能損傷超過50%時,SCr水平才開始升高。除此之外，SCr水平與年齡、性別、種族、營養(yǎng)狀況、肌肉含量等諸多因素相關(guān)。因此，尋找新的潛在生物標(biāo)志物，用于早期發(fā)現(xiàn)和篩選CIN的高?；颊呤种匾?/p>

研究表明，動脈粥樣硬化作為一種血管的慢性炎癥病變，已經(jīng)成為我國誘發(fā)心血管疾病的重要因素。而單核細(xì)胞作為主要的炎性細(xì)胞之一，在動脈粥樣硬化的病理生理過程中起核心作用。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可以通過改善內(nèi)皮屏障功能、抗氧化、抗炎、抗血栓等功能發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。研究顯示，高密度脂蛋白中載脂蛋白A-I能夠抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，當(dāng)高密度脂蛋白中apoA-I的酪氨酸和色氨酸殘基發(fā)生碘化和糖基化等修飾后，HDL-C抑制炎癥反應(yīng)的功能減弱，導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的患病風(fēng)險增加[8-9]。多項研究顯示，單核細(xì)胞與HDL-C均與炎癥的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系[10-13]。且已有報道表明單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)作為新的炎癥指標(biāo)，一定程度上可以預(yù)測CIN的發(fā)生[14]。MHR作為反映炎癥水平較敏感的生物學(xué)標(biāo)志物已受到越來越多的關(guān)注,而術(shù)前MHR水平與PCI治療術(shù)后腎損傷程度的相關(guān)性仍有待深入探究。

1 資料與方法

1.1研究對象 連續(xù)入選2014年11月至2017年3月間于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院住院并行PCI手術(shù)治療的冠心病患者1 087例，男773例，女314例。

1.2實驗設(shè)計 5P實驗(即在充分水化基礎(chǔ)上以左心室舒張末壓及腦鈉肽為指導(dǎo)應(yīng)用小劑量呋塞米對PCI治療患者CIN的預(yù)防作用研究)為單中心、隨機對照、Ⅳ期臨床研究，研究基于患者基本情況采集及術(shù)前常規(guī)檢查，以是否在充分水化基礎(chǔ)上以左心室舒張末壓及腦鈉肽為指導(dǎo)應(yīng)用小劑量呋塞米為分組標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后48小時復(fù)查腎功能，了解兩組患者CIN的發(fā)生率，并隨訪30天及6個月全因死亡，心肌梗死，腎臟替代治療，復(fù)合心臟不良事件發(fā)生率情況。本研究依據(jù)中國臨床試驗方法(5P試驗，試驗注冊號：ChiCTR-IOR-14005250)，選擇行PCI的患者，通過入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后SCr水平等指標(biāo)進(jìn)行具體分組(非CIN組及CIN組)，以CIN的發(fā)生作為研究終點，研究分析可能與CIN發(fā)生相關(guān)的危險因素。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn) 簽署知情同意書；男性或女性，年齡20～90歲；擬于住院期間行PCI治療；術(shù)后住院2天以上。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①不能獲得患者的知情同意；②2周內(nèi)應(yīng)用過造影劑；③行急診PCI；④有造影劑過敏史；⑤近期明確出血病史；⑥既往存在血液系統(tǒng)疾??；⑦近期有氨基糖甙類等腎毒性藥物應(yīng)用史；⑧腎臟替代治療患者；⑨既往肝臟或腎臟移植病史；⑩已知(或)可疑妊娠女性；已知有惡性腫瘤病史；有自身免疫性疾病病史。

1.5研究方法

1.5.1記錄項目 記錄所有入選患者的入院臨床資料，記錄患者的年齡、性別、身高、體重等一般情況、臨床診斷、住院期間的實驗室檢查結(jié)果、應(yīng)用藥物等相關(guān)治療情況。

1.5.2檢查項目 所有入選患者分別于入院第2天空腹時采取血標(biāo)本行血常規(guī)、腎功能、血脂等檢查。MHR計算方法為絕對單核細(xì)胞計數(shù)(×109/L)除以HDL-C(mmol/L)比值。所有患者入院后均給予抗血小板聚集、抗凝等藥物治療。簽署心導(dǎo)管介入手術(shù)知情同意書。PCI術(shù)前4小時給予常規(guī)水化，即給予0.9%氯化鈉注射液以1 ml/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注水化，然后進(jìn)行PCI術(shù)，術(shù)后按照上述方法持續(xù)水化24小時，于術(shù)后48小時檢測腎功能等指標(biāo)。

1.5.3記錄CIN的發(fā)生 CIN定義為應(yīng)用造影劑后48～72小時內(nèi)患者SCr水平較術(shù)前升高44.2 μmol/L(≥0.5 mg/dL) 或較基線值升高≥25%,并排除其他導(dǎo)致腎功能損害的病因，可診斷為CIN。按照如上標(biāo)準(zhǔn)得出入選患者CIN的發(fā)生率，將入組患者分為非CIN組(非CIN組)及CIN組(CIN組)，觀察兩組間的臨床特征，得出CIN的相關(guān)危險因素，分析MHR對于PCI后發(fā)生CIN的預(yù)測價值。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 入選患者1 087例，男773例，女314例，年齡21～87歲，平均58.18歲；身高150.00～192.00 cm，平均166.95 cm；體重42.00～135.00 kg，平均72.30 kg。PCI術(shù)后57例發(fā)生CIN，發(fā)生率為5.24%。

2.2兩組臨床特點比較 以CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后48小時復(fù)查腎功能結(jié)果，將未發(fā)生CIN的病例設(shè)定為非CIN組，發(fā)生CIN的病例設(shè)定為CIN組。非CIN組1 030例，男732例，女298例，年齡21～87歲，平均58.07歲；身高150.00～192.00 cm，平均167 cm；體重42.00～135.00 kg，平均72.41 kg。CIN組57例，男41例，女16例，年齡43～78歲，平均60.16歲；身高150.00～179.00 cm，平均166.12 cm；體重53.00～100.00 kg，平均70.37 kg。兩組基線下臨床資料在性別、身高、體重、MHR、空腹血糖、總膽固醇、白蛋白、糖化血紅蛋白、血尿素氮、吸煙史、患有高血壓、糖尿病病史方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在高脂血癥、BMI、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、術(shù)前尿酸及術(shù)前C-反應(yīng)蛋白水平等方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3Logistic回歸分析 對CIN發(fā)生統(tǒng)計學(xué)上有顯著意義的變量(高脂血癥、BMI、LVEF、術(shù)前尿酸及術(shù)前C-反應(yīng)蛋白水平)和臨床上認(rèn)為有意義的CIN危險因素(MHR、體重、糖尿病、高血壓、多支病變等)進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示LVEF及糖尿病與CIN的發(fā)生相關(guān)。見表2。

表1 兩組臨床特點比較

表2 造影劑腎病(CIN)危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

隨著國家經(jīng)濟(jì)和科技水平的飛速發(fā)展，心血管介入技術(shù)日漸成熟普及，已成為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要診治方法。然而，隨著人們生活方式的改變，心血管疾病的發(fā)病率也在逐年升高，隨之我國心血管介入治療的人數(shù)逐年快速增長，使得CIN的發(fā)病率逐年上升并成為冠狀動脈血運重建過程中公認(rèn)的并發(fā)癥之一,其增加主要心血管不良事件 (major adverse cardiovascular events，MACE) 的發(fā)生,延長住院時間,增加近期及遠(yuǎn)期的病死率，對人類健康的影響愈發(fā)嚴(yán)重。

CIN的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚無明確闡述。既往研究顯示，CIN的發(fā)生可能與以下幾方面相關(guān)：①改變腎臟血流動力學(xué)。研究表明，造影劑可能通過對腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷、血管舒縮物質(zhì)分泌不平衡、造影劑滲透濃度及黏度等方面使腎臟髓質(zhì)血流量減少，進(jìn)而使腎臟內(nèi)血流動力學(xué)發(fā)生變化；②氧化應(yīng)激反應(yīng)。既往臨床研究顯示，氧化/抗氧化失衡可能參與CIN的發(fā)生。造影劑可通過活化轉(zhuǎn)錄因子2(ATF2，一種組蛋白修飾基因)激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)使腎小管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；③造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用。造影劑一方面可以通過影響線粒體酶活性引發(fā)腎小管上皮細(xì)胞損傷，另一方面，其可激活多種炎癥因子如炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素(IL-1、IL-33)等細(xì)胞因子進(jìn)一步加重腎臟損傷[6-7,15]。研究顯示，全身性炎癥反應(yīng)可使腎臟更易受到血管造影后含碘造影劑引起的局部炎癥的影響，進(jìn)一步促進(jìn)造影劑誘導(dǎo)急性腎損傷的發(fā)生，而膿毒癥等嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)已被證實會增加發(fā)生CIN的風(fēng)險[16-18]。雖已有多研究顯示炎癥反應(yīng)在CIN的發(fā)生、發(fā)展中存在重要意義，但其詳細(xì)作用機制仍尚未完全闡明。高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是一種廣泛應(yīng)用于反映急性炎癥的生化指標(biāo)。它在炎癥開始后6小時內(nèi)上升，48小時內(nèi)達(dá)到峰值，并且半衰期穩(wěn)定，一旦炎癥停止，就會發(fā)生快速的下降。因此，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床中反應(yīng)炎癥狀態(tài)。已有多研究顯示術(shù)前hs-CRP水平是PCI后CIN發(fā)生率的強有力的、獨立的、預(yù)測性的危險因子[19-20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原(PCT)作為一種新型炎癥指標(biāo)，其大于0.5 ng/ml是急性冠狀動脈綜合征患者 PCI 術(shù)后發(fā)生 CIN 的獨立危險因素。其機制可能通過調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)從而促進(jìn)炎癥發(fā)生。另外，PCT還可抑制前炎性因子對誘生型一氧化氮合酶的誘生作用從而抑制一氧化氮合成。這可能引起腎臟血管收縮加劇腎臟缺血從而促進(jìn) CIN 的發(fā)生[21]。

目前雖已有多項研究表明應(yīng)用碳酸氫鈉、腦利鈉肽、磷酸二酯酶抑制劑、多巴胺、鈣離子拮抗劑、內(nèi)皮素、非諾多泮等藥物可能有助于減少 CIN 的發(fā)病率，但目前其臨床有效性仍無明確定論。CIN 目前尚缺乏主動性預(yù)防的方法，因此，面對造影劑所引起腎功能衰竭，最佳治療措施是預(yù)防，故對于CIN 高?；颊叩淖R別對預(yù)防 CIN 的發(fā)生顯得尤為重要?，F(xiàn)如今臨床上主要通過SCr水平來評估腎功能，但SCr水平對于評估CIN的發(fā)生存在滯后性，只有當(dāng)腎小球濾過率下降超過50%才能檢測，且SCr水平受個體差異、營養(yǎng)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病等多方面影響，并不能十分及時、準(zhǔn)確的體現(xiàn)患者腎功能水平。因此，尋找更加有效、快速的篩查指標(biāo)來預(yù)測CIN已是目前亟待解決的問題。

綜上所述，MHR并不能作為CIN的獨立危險因素，但LVEF可能對于CIN具有更高的預(yù)測價值，故臨床上面對心臟功能較差的患者應(yīng)給予重視，采取預(yù)防措施，改善患者預(yù)后。

限制與不足：①本研究均使用患者入院第二天空腹血常規(guī)及血脂結(jié)果，僅一次血液標(biāo)本進(jìn)行分析，不能除外測量誤差的影響，因此可能影響實驗結(jié)果；②PCI術(shù)后48小時復(fù)查腎功能，可能需要術(shù)后48～72小時監(jiān)測腎功能，可以更加詳細(xì)觀察術(shù)后肌酐水平變化趨勢，更加準(zhǔn)確判斷PCI術(shù)后的腎功能情況。