非體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)患者口服替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板的臨床療效對(duì)比

米懷雪，張培喜，張申

濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧 272011

對(duì)于嚴(yán)重冠心病(多支彌漫狹窄或左主干病變)患者，非體外循環(huán)下不停跳冠脈搭橋術(shù)(OPCAB)避免了體外循環(huán)對(duì)機(jī)體的不良影響，已成為當(dāng)下冠脈血運(yùn)重建的理想治療方案之一[1]。優(yōu)化術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于降低OPCAB術(shù)后患者因血小板激活、聚集導(dǎo)致高心血管事件尤為重要[2]。研究[3]顯示,氯吡格雷在臨床抗血小板藥物治療中存在個(gè)體差異和藥物抵抗不足。替格瑞洛作為一種新型藥物，其母體及其活性代謝產(chǎn)物均可發(fā)揮強(qiáng)大的抗血小板療效。相比氯吡格雷，替格瑞洛可以明顯改善冠脈TIMI血流，增加冠脈心肌灌注，減輕冠脈微血管血栓形成，且顯著降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，不增加主要出血事件[4,5]。本研究旨在通過觀察替格瑞洛與氯吡格雷應(yīng)用于OPCAB術(shù)后患者的手術(shù)相關(guān)參數(shù)、血小板聚集率、血清脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平及心血管不良事件發(fā)生情況以總結(jié)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2018年1月在我院收治的嚴(yán)重冠心病患者256例，患者均具備手術(shù)指征并擇期行OPCAB，其中男139例、女117例，年齡49～73(56.8±8.7)歲，高血脂137例，高血壓病142例，多支彌漫性病變患者189例，左主干病變患者67例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏泵植入；②合并室壁瘤形成或中度以上缺血性二尖瓣關(guān)閉不全；③冠脈病變血管遠(yuǎn)端直徑<1 mm；④既往對(duì)P2Y12受體拮抗劑過敏；⑤既往冠脈搭橋術(shù)病史；⑥不配合本項(xiàng)研究治療、復(fù)查及隨訪。按隨機(jī)數(shù)字表法分為替格瑞洛組(128例)和對(duì)照組(128例)。替格瑞洛組男68例、女60例，年齡50～72(57.1±8.9)歲，高血脂68例，高血壓72例，腦血管疾病64例，多支彌漫性冠脈病變94例，左主干病變34例；對(duì)照組男71例、女57例，年齡49～73(56.9±9.1)歲，高血脂69例，高血壓70例，腦血管疾病62例，多支彌漫性冠脈病變95例，左主干病變33例；兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 替格瑞洛與氯吡格雷服用方法 兩組患者術(shù)前至少5 d停用抗血小板藥物，予以低分子肝素4 100 U,每12 h皮下注射。手術(shù)步驟：分離左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈、大隱靜脈為橋血管，先行左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈與前降支吻合，后分別依次行大隱靜脈與病變冠脈血管遠(yuǎn)段吻合、與主動(dòng)脈根部吻合。術(shù)后順利返回心外科監(jiān)護(hù)室，予以后續(xù)支持治療。術(shù)后第1天開始服用抗血小板藥物，對(duì)照組予以氯吡格雷(75 mg,1次/d)+阿司匹林(100 mg,1次/d)口服；替格瑞洛組予以替格瑞洛(90 mg,2次/d)+阿司匹林(100 mg,1次/d)口服。通過電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 手術(shù)相關(guān)參數(shù)記錄 包括手術(shù)時(shí)間、搭橋數(shù)量、心包及縱膈引流量(mL)、總輸血量。

1.3.2 血小板聚集率測定 兩組患者分別于術(shù)前1 d，術(shù)后1、14、28 d空腹靜脈抽血3 mL，采用血栓彈力圖檢測血小板聚集率，以相對(duì)數(shù)表示。

1.3.3 血清Lp-PLA2水平測定 兩組患者分別于術(shù)前1 d，術(shù)后1、14、28 d空腹靜脈抽血5 mL，3 000 r/min離心5 min，提取血清。采用免疫比濁法測定血清Lp-PLA2水平。檢測試劑盒購自天津康爾克生物科技有限公司。

1.3.4 心血管不良事件發(fā)生情況觀察 記錄兩組患者術(shù)后12個(gè)月內(nèi)缺血性心絞痛、心力衰竭、主要不良心臟事件(MACE)、出血發(fā)生事件,其中MACE包括頑固性心肌缺血、急性心肌梗死、靶血管血道重建、心源性猝死、腦血管栓塞。出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):輕度出血指未達(dá)到中度出血標(biāo)準(zhǔn)的少量出血；中度出血指采用輸血治療尚能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的出血;嚴(yán)重出血包括顱內(nèi)出血、消化道出血或血流動(dòng)力學(xué)難以維持穩(wěn)定且需及時(shí)干預(yù)的出血。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)參數(shù)比較 兩組手術(shù)時(shí)間、搭橋數(shù)量、心包及縱膈引流量、總輸血量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組手術(shù)相關(guān)參數(shù)比較

2.2 兩組血小板聚集率比較 見表2。

表2 兩組血小板聚集率比較

注：與同組術(shù)前1 d比較，aP<0.01；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP<0.01。

2.3 兩組血清Lp-PLA2水平比較 見表3。

表3 兩組血清Lp-PLA2水平比較

注：與同組術(shù)前1 d比較，aP<0.05，bP<0.01；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，cP<0.01。

2.4 兩組心血管不良事件發(fā)生率比較 術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，替格瑞洛組缺血性心絞痛、心力衰竭、MACE發(fā)生率均低于對(duì)照組(P均<0.05)，見表1。對(duì)照組5例心力衰竭中急性心力衰竭3例、慢性心力衰竭2例。替格瑞洛組1例MACE，表現(xiàn)為頑固性心肌缺血；對(duì)照組7例MACE中頑固性心肌缺血3例、橋血管再狹窄2例、急性心肌梗死1例、心源性猝死1例。替格瑞洛組5例出血中牙齦出血3例、鼻出血1例，出血量5～10 mL；對(duì)照組4例出血中牙齦出血2例、鼻出血2例，出血量5～10 mL；兩組為輕度出血，未出現(xiàn)中度出血、嚴(yán)重出血。

表4 兩組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率比較(例,%)

3 討論

目前，隨著生活水平的提高及老年人口的增加，我國心血管疾病人數(shù)逐年增長，已成為威脅人民健康的重要疾病之一。OPCAB能夠有效重建病變冠脈的再血管化，最大程度挽救缺血心肌，但圍術(shù)期的高凝狀態(tài)、手術(shù)創(chuàng)傷等誘發(fā)的以血小板激活、聚集為關(guān)鍵環(huán)節(jié)所導(dǎo)致的冠脈微循環(huán)血栓、橋血管再狹窄及閉塞等惡性事件是影響其預(yù)后的重要因素[6]。其發(fā)生機(jī)制[7～10]：高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為局部血凝物質(zhì)濃度增加、纖溶活性減弱，誘發(fā)血小板表面P選擇素的高表達(dá)性，激活血小板活性，活化的血小板表面蛋白可以降低細(xì)胞膜表面流動(dòng)活性，增強(qiáng)血小板黏附能力，誘發(fā)血小板出現(xiàn)脫顆粒過程，增強(qiáng)局部黏附因子的表達(dá)，促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)和血栓形成，加劇冠脈粥樣硬化進(jìn)程，加劇動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性，導(dǎo)致急性冠脈綜合征發(fā)生率增高；手術(shù)過程中冠脈切開、縫合、冠脈固定器及分流栓等對(duì)冠脈血管的刺激，不僅在一定程度上會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而且可刺激凝血酶生成和補(bǔ)體激活，造成血小板敏感性增強(qiáng)，引起粥樣硬化斑塊中原有的炎癥細(xì)胞、基質(zhì)成分的積聚和黏附效應(yīng)，不可避免的造成冠脈血管損傷，引起心肌缺血、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等主要心血管不良事件再次發(fā)生。當(dāng)前，為最大程度地降低此類患者血小板聚集所造成的主要心血管不良事件，強(qiáng)化抗血小板藥物成為臨床治療關(guān)鍵。

相比氯吡格雷，替格瑞洛抗血小板的主要優(yōu)勢表現(xiàn)在[4,11,12]:①替格瑞洛不通過肝臟代謝激活即可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，直接發(fā)揮抗血小板聚集作用，起效迅速，抑制血小板程度顯著，加之其獨(dú)特的可逆性抑制ADPP2Y12受體作用，停藥后患者可以迅速恢復(fù)至血小板正常水平，可控程度更加確切。因此更適用于氯吡格雷藥物抵抗的患者。②替格瑞洛通過增加血漿中腺苷的濃度，弱化血小板粘附、聚集和活化能力，增加額外的抗血小板聚集作用，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、遷移，減輕心肌梗死面積，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能、強(qiáng)化心肌保護(hù)作用。研究[13,14]證實(shí)，替格瑞洛不僅可以顯著改善冠脈TIMI血流，增加冠脈心肌灌注，而且可以降低術(shù)后遠(yuǎn)端血管堵塞、冠狀動(dòng)脈無復(fù)流等現(xiàn)象的發(fā)生，降低冠脈搭橋術(shù)后心肌缺血事件。Lp-PLA2是當(dāng)前新興的的高特異性的炎癥檢測因子[15]，血小板聚集率對(duì)預(yù)測冠脈血管病變的發(fā)展、追蹤其治療效果及評(píng)估預(yù)后具有重要價(jià)值。血小板聚集率、Lp-PLA2水平與冠心病患者病變嚴(yán)重程度及不良事件密切相關(guān)，冠脈病變越重，Lp-PLA2水平升高越明顯，心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)越高[16,17]。

本研究結(jié)果顯示，兩組手術(shù)相關(guān)參數(shù)無差異，避免了其對(duì)該研究結(jié)果的干擾。兩組術(shù)后1 d血小板聚集率、血清Lp-PLA2水平均較同組術(shù)前1 d增高，這可能與外科操作所致高凝狀態(tài)及手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致血小板激活、聚集，冠脈血管炎性反應(yīng)有關(guān)。同時(shí)研究顯示，兩組術(shù)后14 d以及28 d血小板聚集率、血清Lp-PLA2水平均較術(shù)前1 d下降，且術(shù)后1、14、及28 d替格瑞洛組均低于同期對(duì)照組。提示替格瑞洛較氯吡格雷具有更強(qiáng)對(duì)抗外科操作所致高凝狀態(tài)及手術(shù)創(chuàng)傷引起的血小板激活、聚集，優(yōu)化抗血小板治療優(yōu)勢更明顯。替格瑞洛組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)缺血性心絞痛、心力衰竭、MACE事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，提示替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低血小板聚集率以優(yōu)化抗血小板方案，顯著減少心血管不良事件并權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于替格瑞洛在抗血小板治療窗方面，亞洲人群比西方國家人群更加敏感，在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)重視替格瑞洛個(gè)體化差異性[18]。

綜上所述，替格瑞洛較氯吡格雷口服可顯著降低OPCAB術(shù)后患者血小板聚集率、Lp-PLA2水平，通過優(yōu)化抗血小板治療，減少了心血管不良事件并能權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)。不足之處在于本研究是單中心研究，納入樣本偏少，還需要多中心、大樣本的前瞻研究來評(píng)估其臨床療效。