氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾對(duì)急性腦梗死患者血清hs-CRP、TNF-α及血液流變學(xué)的影響

劉琳 謝忠紅 徐瑩 李雙陽

【摘要】 目的：探討氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾對(duì)急性腦梗死患者血清hs-CRP、TNF-α及血液流變學(xué)的影響。方法：選取2016年12月-2018年12月本院收治的急性腦梗死患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各48例。對(duì)照組應(yīng)用氯吡格雷治療，研究組應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾治療。比較兩組治療前后的血液流變學(xué)變化、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、TNF-α水平、血清hs-CRP水平和治療后的效果。結(jié)果：治療后，研究組血液黏度在1、5、30、200 I/s切變率均低于對(duì)照組，血漿黏度和血小板凝聚率、纖維蛋白原均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，研究組TNF-α、血清hs-CRP水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后3、7、15 d，研究組神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：在急性腦梗死患者的治療過程中，氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾的治療效果尤為理想，可改善血清hs-CRP、TNF-α和血液流變學(xué)水平，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死 氯吡格雷 丁咯地爾 血清hs-CRP TNF-α 血液流變學(xué)

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Clopidogrel combined with Buflomedil on serum hs-CRP， TNF-α and hemorheology in patients with acute cerebral infarction. Method： A total of 96 patients with acute cerebral infarction admitted to our hospital from December 2016 to December 2018 were selected， they were divided into the control group and study group， by random number table method， 48 cases in each group. The control group was treated with Clopidogrel， while the study group was treated with Clopidogrel combined with Buflomedil. Hemorheology changes， neurological deficit score， TNF-α level， serum hs-CRP level before and after treatment and the effect after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the blood viscosity in the study group at 1， 5， 30， 200 I/s were lower than those in the control group， the plasma viscosity and platelet aggregation rate， fibrinogen were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α and serum hs-CRP in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of treatment in the study group was higher than that in the control group （P<0.05）. 3， 7， 15 d after treatment， the score of neurological impairment degree in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Clopidogrel combined with Buflomedil is particularly effective in the treatment of patients with acute cerebral infarction， and can improve the levels of serum hs-CRP， TNF-α and hemorheology， which should be further popularized in clinical practice.

在流行病學(xué)資料中，我國(guó)人口死亡原因主要是腦血管疾病引起的，和其他國(guó)家對(duì)比，我國(guó)腦血管病的發(fā)病率、死亡率等均高于心血管疾病，并且一直處于上升的趨勢(shì)[1]。臨床中為了更好地檢驗(yàn)出急性腦梗死，往往通過反映血管炎性的標(biāo)志物TNF-α和血清hs-CRP，增加急性腦梗死的診斷率[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死屬于較為常見的腦血管疾病，這是由于腦部缺氧、缺血、血液循環(huán)障礙的局限性，導(dǎo)致腦組織初選軟化或者缺血性壞死[3]。所以在早期對(duì)患者進(jìn)行治療，可以影響預(yù)后[4]。對(duì)治療急性腦梗死患者使用的藥物進(jìn)行研究，是為了得到抑制疾病發(fā)展有效藥物，同時(shí)也為了增加治療的根據(jù)[5]。本次研究使用氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾的治療，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2018年12月本院收治的急性腦梗死患者96例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①在進(jìn)入研究前1個(gè)月內(nèi)沒有服用過其他治療該病的藥物;②對(duì)急性腦梗死的診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制訂標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)通過MRI、頭顱CT確診;③患者首次發(fā)病或者之前發(fā)病后并沒有留下神經(jīng)功能缺損;④發(fā)病時(shí)間<24 h。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積梗死患者;②對(duì)本次研究使用的藥物過敏;③有嚴(yán)重的心功能不全或者房顫患者;④較為嚴(yán)重的精神疾病;⑤有出血傾向和活動(dòng)性出血;⑥癡呆;⑦腎、肝功能均有嚴(yán)重障礙;⑧同時(shí)還患有嚴(yán)重的糖尿病（空腹?fàn)顟B(tài)下血糖>11.2 mmol/L）。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，各48例。此次研究所有患者或家屬均知情，并簽署同意書表示自愿參與，且該研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 溫水口服氯吡格雷（生產(chǎn)廠家：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20120035，規(guī)格：75 mg），75 mg/次，1次/d。14 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用0.1 g鹽酸丁咯地爾注射液（生產(chǎn)廠家：輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20068163，規(guī)格：5 mL︰50 mg）+250 mL 0.9%氯化鈉溶液（生產(chǎn)廠家：北京天壇生物制品股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10870001）靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組血液流變學(xué)變化。血液流變學(xué)的測(cè)定：治療前后在患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血4 mL，并使用肝素鈉抗凝。本次檢測(cè)使用的是天津市唐宇醫(yī)療器械科技發(fā)展有限公司提供的LB-2A自動(dòng)錐板式黏度計(jì)，檢測(cè)纖維蛋白原、血漿黏度、血液黏度、血小板聚集率水平[6]。（2）比較兩組治療前后的TNF-α、血清hs-CRP水平變化。在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取6 mL的靜脈血，并分為3 mL分別放置在2個(gè)試管中。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)血清hs-CRP的含量進(jìn)行檢測(cè)，TNF-α使用的是放射免疫法評(píng)定。所有試劑盒均由上海酶聯(lián)生物提供[7]。（3）比較兩組的治療效果。對(duì)治療效果通過全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議，制定的腦梗死患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，無效：NIHSS評(píng)分增加>19%，有效：NIHSS評(píng)分少于17%～50%，顯效：NIHSS評(píng)分較少51%～100%[8]?？傆行?顯效+有效。（4）比較兩組治療前及治療后3、7、15 d的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。神經(jīng)功能缺損程度測(cè)定：使用愛丁堡一斯堪的那維亞評(píng)分（MESSS）對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行評(píng)分，其中30～45分為重度，15～29分為中度，0～14分為輕度[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組48例，男26例，女22例，年齡41～82歲，平均（60.7±1.4）歲;研究組48例，男30例，女18例，年齡43～80歲，平均（59.2±1.6）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血液流變學(xué)變化對(duì)比 兩組治療后血液黏度在1、5、30、200 I/s切變率時(shí)，均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的血小板凝聚率、血漿黏度、纖維蛋白原均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后TNF-α、血清hs-CRP水平變化對(duì)比 治療后，兩組的TNF-α、血清hs-CRP水平均低于治療前，且研究組的TNF-α、血清hs-CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療效果對(duì)比 研究組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.019，P=0.045），見表3。

2.5 兩組治療后的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分對(duì)比 治療后3、7、15 d，研究組的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

腦梗死導(dǎo)致病理變化的主要原因是腦組織供血產(chǎn)生中斷[10]。急性腦梗死中的梗死血管供應(yīng)血液區(qū)域出現(xiàn)壞死性軟化，其周圍也會(huì)出現(xiàn)血流低灌注區(qū)，在臨床中也被稱之為半暗帶，血供恢復(fù)后各項(xiàng)功能都會(huì)得到恢復(fù)和改善[11]。急性腦梗死發(fā)生的機(jī)制比較復(fù)雜，這是由于腦動(dòng)脈狹窄、血管內(nèi)膜損傷、腦動(dòng)脈粥樣硬化引起腦組織壞死、缺氧、缺血，促使神經(jīng)功能發(fā)生障礙[12]。所以為了幫助患者得到有效的治療，改善急性腦梗死癥狀，尋找有效的方法，并進(jìn)行評(píng)價(jià)[13]。

丁咯地爾可以降低腦血管之外的阻力，增加頸動(dòng)脈的血流速度，更好地改善微血管功能不足、心腦和外周的微循環(huán)障礙，以及紅細(xì)胞變形性、微循環(huán)等。同時(shí)可以改善血供、有效地提高腦部缺氧組織和末梢血管的血流量，緩解血管痙攣，抑制血管收縮等[14]。除此之外丁咯地爾還可以增加血流供血、血流量，減少釋放組織胺，緩解血管痙攣，減少嗜酸性粒細(xì)胞附著在其表面，同時(shí)具有輕度鈣拮抗作用[15]。丁咯地爾還是一種α受體抑制劑，降低血液的黏度，提高紅細(xì)胞的變性，增加腦缺氧組織和末梢血管的血流量，抑制血小板發(fā)生凝聚和血管收縮，改善其血液流動(dòng)[16-17]。

氯吡格雷和血小板表面的二磷酸腺苷進(jìn)行結(jié)合，可以更好地阻止血小板凝聚，屬于臨床中抵抗血小板凝聚較為有效的藥物之一。同時(shí)作為二磷酸腺苷受體阻滯劑，可以促使糖蛋白的Ⅲa、GPⅡb和纖維蛋白原不能更好地結(jié)合，達(dá)到阻止凝聚的效果，預(yù)防復(fù)發(fā)和減少發(fā)生微栓子[18]。

臨床中檢測(cè)TNF-α和血清hs-CRP水平是判斷急性腦梗死較為有效的方式之一，本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的TNF-α、血清hs-CRP水平均低于對(duì)照組（P<0.05），TNF-α和hs-CRP如果出現(xiàn)上升現(xiàn)象則代表著病情有所加重。血清hs-CRP可以更加敏感的判斷出身體所發(fā)生的炎癥，根據(jù)相關(guān)報(bào)道稱，血清hs-CRP和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展、變化有一定的關(guān)系，可以更好地判斷動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)患者帶來的危險(xiǎn)性，同時(shí)也可以判斷出具體的病情狀態(tài)等[19]。TNF-α在臨床中屬于包含較多生物學(xué)功能的因子，產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對(duì)腦梗死、腦缺血有至關(guān)重要的作用。急性腦梗死患者發(fā)生腦動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，身體中的毛細(xì)血管和小血管會(huì)產(chǎn)生損傷，身體的反應(yīng)性抗炎活動(dòng)也會(huì)提高TNF-α水平。并且，急性腦梗死患者缺血部位的組織血肺屏障通透性也會(huì)不斷擴(kuò)大，外周血包含的單核巨噬細(xì)胞會(huì)進(jìn)入患者的腦組織中，提高其含量。

部分學(xué)者認(rèn)為，急性腦梗死發(fā)病的原因主要是因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，并屬于一個(gè)慢性的炎癥過程。動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的嚴(yán)重性和血清hs-CRP水平有一定的聯(lián)系。血清hs-CRP是由肝臟形成的一種急性期反應(yīng)蛋白，主要功能是誘導(dǎo)炎性的介質(zhì)，多種原因?qū)е陆M織受到損傷，也會(huì)導(dǎo)致其水平增高，炎癥的發(fā)生和炎癥程度和水平有關(guān)。通過近年來對(duì)其的研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP不僅可以作為血管炎性的標(biāo)準(zhǔn)物，而且是與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、演變、發(fā)生有關(guān)[20]，也是人體中較為重要的多功能細(xì)胞因子之一。TNF-α是免疫應(yīng)答和身體炎癥中重要的介質(zhì)。激活TNF-α在腦梗死反應(yīng)中有重要作用，表達(dá)提高后可以加重急性腦梗死的發(fā)病危險(xiǎn)和損傷[21]。因?yàn)門NF-α和血清hs-CRP是反映急性腦梗死進(jìn)展和發(fā)生的主要因子，所以降低兩者的水平，可以更加優(yōu)異地反映出治療效果。所以在本次研究中，兩者水平都有所降低，說明氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾治療可以更好地控制炎性反應(yīng)。

在血液流變學(xué)中血液黏度屬于較為重要的指標(biāo)，會(huì)受到紅細(xì)胞的變形能力、紅細(xì)胞的大小形態(tài)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集性等影響。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血漿黏度以及血液黏度中的1、5、30、200 I/s和血小板凝聚率、纖維蛋白原均低于對(duì)照組（P<0.05）。血液屬于非牛頓液體，在低切變率下，其黏度會(huì)受到聚集性、紅細(xì)胞壓積的影響;在高切變率下，會(huì)因?yàn)榧t細(xì)胞的變形能力受到影響。急性腦梗死的形成是因?yàn)檠“灏l(fā)生聚集，丁咯地爾可以抑制血小板的凝聚。所以可以改善血液流變學(xué)的相關(guān)指標(biāo)，減輕缺氧、缺血的免疫炎性反應(yīng)，改善缺血狀態(tài)，降低TNF-α、hs-CRP水平避免對(duì)神經(jīng)組織損傷。

研究組治療后3、7、15 d神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05），研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），可以判斷出氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾治療急性腦梗死患者的效果，好于單獨(dú)使用氯吡格雷的患者，說明兩種藥物聯(lián)合治療可以改善血液循環(huán)，阻止血小板聚集。

綜上所述，在急性腦梗死患者的治療過程中，氯吡格雷聯(lián)合丁咯地爾的治療效果尤為理想，可改善血清hs-CRP、TNF-α和血液流變學(xué)水平，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-11-26） （本文編輯：張爽）