阿侖膦酸鹽、唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床對比研究

陳國政 梁健 黃婷 劉立華 梁群芳 陳瑜 梁增章

【摘要】 目的：探討阿侖膦酸鹽、唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床效果。方法：選取2018年1-12月在本院接受治療的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為阿侖膦酸鹽組和唑來膦酸組，每組50例。阿侖膦酸鹽組予以口服阿侖膦酸鈉片治療，唑來膦酸組予以靜脈滴注唑來膦酸注射液治療。比較兩組患者治療前后腰椎和股骨頸骨密度（BMD）、疼痛程度以及生化指標(biāo)，并比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)和新發(fā)骨折發(fā)生情況。結(jié)果：治療6個(gè)月后，唑來膦酸組患者腰椎BMD、股骨頸BMD均高于阿侖膦酸鹽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且唑來膦酸組患者VAS評分低于阿侖膦酸鹽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12個(gè)月后，唑來膦酸組患者腰椎BMD、股骨頸BMD均高于阿侖膦酸鹽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療6個(gè)月后，唑來膦酸組的堿性磷酸酶（ALP）為（59.14±4.53）U/L，低于阿侖膦酸鹽組的（64.61±4.82）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。阿侖膦酸鹽組患者新發(fā)骨折發(fā)生率為18.0%，高于唑來膦酸組的4.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥效果較阿侖膦酸鹽顯著，可有效提高患者骨密度，減輕患者疼痛程度。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 阿侖膦酸鹽 唑來膦酸

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Alendronate and Zoledronic Acid in the treatment of primary osteoporosis. Method： A total of 100 patients with primary osteoporosis who were treated in our hospital from January 2018 to December 2018 were selected. they were randomly divided into Alendronate group and Zoledronic Acid group， according to the random number table method， 50 cases in each group. Alendronate group was treated by oral Alendronate Sodium Tablets， while Zoledronic Acid group was treated by intravenous Zoledronic Acid Injection. The BMD of lumbar vertebrae， BMD of femoral neck， pain degree and biochemical indexes were compared in two groups before and after treatment. The adverse reactions and new fractures were compared during the treatment between the two groups. Result： After 6 months of treatment， BMD of lumbar vertebrae and femoral neck in Zoledronic Acid group were higher than those in the Alendronate group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the VAS score of Zoledronic Acid group was lower than that of Alendronate group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 12 months of treatment， BMD of lumbar spine and femoral neck in Zoledronic Acid group were higher than those in Alendronate group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， ALP in Zoledronic Acid group was （59.14±4.53）U/L， lower than （64.61±4.82）U/L in Alendronate group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of new fractures in Alendronate group was 18.0%， higher than 4.0% in Zoledronic Acid group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Zoledronic Acid is more effective than Alendronate in the treatment of primary osteoporosis， it can effectively improve the bone density and reduce the pain of patients.

骨質(zhì)疏松癥（OP）是由于骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加而易引發(fā)骨折的全身性骨病，患者常表現(xiàn)骨脆性增加、伸長縮短、股骨疼痛等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及身心健康[1-2]。OP多發(fā)于老年群體，多由于后凸畸形、椎體高度丟失、胃腸功能紊亂引起，是老年人致殘、致死的重要原因之一。臨床上治療OP的藥物種類較多，雙膦酸鹽類是目前使用較多、療效較為理想的選擇，其中主要代表藥物是阿侖膦酸鹽和唑來膦酸。阿侖膦酸鹽可有效抑制破骨細(xì)胞活性，并通過成骨細(xì)胞間接抑制骨吸收，但是由于吸收率低、需要長期頻繁用藥導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)依從性差[3]。唑來膦酸是21世紀(jì)以來逐漸普及應(yīng)用的藥物，可被骨組織快速吸收，藥效較強(qiáng)，具有使破骨細(xì)胞凋亡、抑制骨吸收的作用[4-5]。需要提出的是，相比于需要長期頻繁用藥的阿侖膦酸鹽，唑來膦酸用于治療骨質(zhì)疏松癥每年僅需靜脈滴注1次，大大提高了患者治療依從性[6]?；诖?，本研究以2018年1-12月本院收治的100例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者為研究對象，觀察阿侖膦酸鹽、唑來膦酸兩種藥物的臨床效果及安全性，為臨床治療骨質(zhì)疏松癥提供指導(dǎo)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1-12月在本院接受治療的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者100例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》中擬定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②骨密度（BMD）低于健康成年人骨密度峰值均數(shù)的2.5倍標(biāo)準(zhǔn)差;③女性自然絕經(jīng)時(shí)間>2年;④患者及家屬依從性高。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者;②合并心、腦、血管、肝腎嚴(yán)重疾病的患者;③合并甲狀腺、甲狀旁腺、糖尿病等內(nèi)分泌疾病的患者;④惡性腫瘤患者;⑤精神病或嚴(yán)重意識障礙者患者;⑥近期接受過影響骨代謝藥物治療者;⑦自愿退出者;⑧對本研究藥物過敏者。其中男30例，女70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為阿侖膦酸鹽組和唑來膦酸組，每組50例。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者對本研究均知情同意。

1.2 方法 兩組患者治療期間均補(bǔ)充碳酸鈣D片（生產(chǎn)廠家：北京振東康制藥，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093675，規(guī)格：0.5 g/片），1片/d，早餐后口服。阿侖膦酸鹽組患者每周服用1次阿侖膦酸鈉片（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110079，規(guī)格：70 mg/片），70 mg/次，晨起空腹?fàn)顟B(tài)下以200 mL以上溫開水送服，服藥后30 min內(nèi)禁食、水以及其他藥物，服藥后避免躺臥。肌酐清除率<35 mL/min者不建議服用該藥物。唑來膦酸組患者每年靜脈滴注唑來膦酸注射液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20120204，規(guī)格：100 mL∶5 g）1次，將5 mg唑來膦酸注射液與500 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液混合稀釋，進(jìn)行勻速滴注，時(shí)間>15 min。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前及治療6、12個(gè)月后腰椎和股骨頸BMD，BMD采用X線吸收測定法測定，用T值表示，T值=（測定值-骨峰值）/正常人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。（2）采用視覺模擬評分法（VAS）對患者治療前及治療6、12個(gè)月后疼痛狀況進(jìn)行評分，總分為10分，0分表示無疼痛，10分表示疼痛劇烈，分值越高表示疼痛程度越嚴(yán)重[8]，主要評估前屈后伸痛、翻身痛、靜態(tài)腰背痛。（3）檢測兩組患者治療前后血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）等。（4）觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)及新發(fā)骨折發(fā)生情況，不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和肌痛、疲乏、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 阿侖膦酸鹽組男15例，女35例，年齡60～86歲，平均（72.95±6.82）歲;病程2～9年，平均（4.96±1.52）年;嚴(yán)重OP患者20例。唑來膦酸組男15例，女35例，年齡58～86歲，平均（71.73±7.08）歲;病程2～8年，平均（4.52±1.66）年;嚴(yán)重OP患者20例。兩組患者的性別、年齡、病程、嚴(yán)重OP占比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后骨密度及疼痛程度比較 與治療前比較，兩組患者治療6、12個(gè)月后，腰椎BMD及股骨頸BMD均明顯增加，VAS評分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療6個(gè)月后，唑來膦酸組患者腰椎BMD、股骨頸BMD均高于阿侖膦酸鹽組，VAS評分低于阿侖膦酸鹽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療12個(gè)月后，唑來膦酸組患者腰椎BMD、股骨頸BMD均高于阿侖膦酸鹽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較 唑來膦酸組治療6個(gè)月后ALP低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;唑來膦酸組治療6個(gè)月后ALP低于阿侖膦酸鹽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;阿侖膦酸鹽組治療12個(gè)月后ALP低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)及新發(fā)骨折情況比較 阿侖膦酸鹽組患者在治療期間總共有13例患者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，發(fā)生率為26.0%，唑來膦酸組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;阿侖膦酸鹽組新發(fā)骨折發(fā)生率為18.0%，高于唑來膦酸組的4.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.005，P<0.05）。見表3。

3 討論

隨著老齡化社會的推進(jìn)，我國老年人數(shù)量逐年攀升，大多數(shù)老人存在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨小梁變脆，導(dǎo)致抵抗外界力減弱，因而患者往往在遭受輕微損傷時(shí)也可能引發(fā)骨折[9]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥一般分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松、特發(fā)性骨質(zhì)疏松三種[10]，本研究入組的70例女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者絕經(jīng)時(shí)間均在2年以上，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制為：卵巢功能退化導(dǎo)致雌激素含量嚴(yán)重下降，從而降低促進(jìn)早期成骨細(xì)胞分化和抑制破骨細(xì)胞活動的功效，抑制骨合成，破骨細(xì)胞活性增加，致使大量骨質(zhì)丟失，最終引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[11-12]。有調(diào)查顯示，75歲以上的女性因骨質(zhì)疏松引發(fā)的骨折高達(dá)80%以上，給家庭、社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)[13]。因此，在老齡化現(xiàn)象不斷發(fā)展的今天，采取有效的臨床措施治療骨質(zhì)疏松癥具有重要的社會意義。

在臨床用藥方面，阿侖膦酸鹽與唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的藥用機(jī)制相似，但唑來膦酸是近年來逐漸普及的藥物，屬于第三代雙膦酸藥物，其活性能力、抑制骨吸收能力均明顯優(yōu)于阿侖膦酸鹽[14]。同時(shí)也有學(xué)者指出，對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者采用阿侖膦酸鹽與唑來膦酸聯(lián)合用藥，臨床療效較單一用藥顯著[15]?；颊咴诜冒鲮⑺猁}藥物后，一般建議30 min內(nèi)避免仰臥及進(jìn)食，并用溫水送服，這是因?yàn)榘鲮⑺猁}對人體有一定程度的胃腸道刺激，這也是導(dǎo)致部分患者治療用藥依從性低的因素之一。而唑來膦酸作為新一代治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，對骨組織具有較高的特異性親和力，靜脈滴注進(jìn)入血液后優(yōu)先在骨組織轉(zhuǎn)化部分聚集，進(jìn)而發(fā)揮藥理作用[16]。從本研究結(jié)果來看，兩組患者在治療期間有均不良反應(yīng)發(fā)生，但差異不顯著，同時(shí)兩組患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常表現(xiàn)，說明兩者在治療安全性方面相對一致。同時(shí)值得注意的是，患者在接受唑來膦酸注射液治療后，往往建議留院觀察30 min后再離去，以便出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[17]。本研究中，唑來膦酸組治療期間11例不良反應(yīng)均發(fā)生于靜脈滴注唑來膦酸注射液后2個(gè)月內(nèi)，說明唑來膦酸具有較強(qiáng)的活性能力和抑制骨吸收能力的同時(shí)，從長遠(yuǎn)看對機(jī)體的副作用較小。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，阿侖膦酸鹽和唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥均可顯著增加患者骨密度，緩解患者疼痛程度，說明兩者治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥均具有較好的效果。骨密度是骨質(zhì)量的重要指標(biāo)，反映著骨質(zhì)疏松程度，也是預(yù)測發(fā)生骨折的重要依據(jù)，一般來說，骨質(zhì)疏松性骨折與骨密度存在密切相關(guān)性，骨密度越低，骨質(zhì)疏松性骨折可能性越大[18]。另外，疼痛時(shí)骨質(zhì)疏松患者最常見的癥狀，以腰背痛多見，這是因?yàn)榛颊咦刁w骨小梁萎縮，數(shù)量減少，導(dǎo)致椎體被壓縮變形，造成脊柱前屈，這種情況下，腰大肌會加倍收縮以糾正脊柱前屈而使肌肉疲勞甚至發(fā)生痙攣，產(chǎn)生疼痛[19-20]。因此，從骨密度和疼痛程度方面評價(jià)阿侖膦酸鹽和唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的效果是十分重要的。在本研究中，治療6個(gè)月后，唑來膦酸組患者腰椎和股骨頸BMD均顯著高于阿侖膦酸鹽組，且VAS評分低于阿侖膦酸鹽組（P<0.05），提示唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥效果更佳，可有效增加患者骨密度，改善患者疼痛癥狀，這與俞菁等[21]研究結(jié)果相符。另外，通過隨訪兩組患者治療期間新發(fā)骨折的發(fā)生情況也可以看出，阿侖膦酸鹽組新發(fā)骨折9例，唑來膦酸組新發(fā)骨折2例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明唑來膦酸通過增加患者骨密度、改善患者癥狀，有利于降低患者發(fā)生骨折的概率。

綜上所述，唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥效果較阿侖膦酸鹽顯著，可有效提高患者骨密度，減輕患者疼痛度，且用藥方便，安全性較好，是臨床治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥較為理想的選擇。

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（收稿日期：2020-01-15） （本文編輯：張爽）