白細(xì)胞介素10及其受體基因突變所致極早期炎性腸病的臨床及影像表現(xiàn)

張?zhí)煸拢?龔英， 季敏， 楊賓， 喬中偉

隨著胃腸鏡技術(shù)的普及和對(duì)于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)認(rèn)識(shí)水平的提高，研究顯示近幾十年兒童IBD的發(fā)病率逐年上升[1]。極早發(fā)炎性腸病(very early onset IBD，VEO-IBD)指小于6歲發(fā)病的炎癥性腸病[2]，約占兒童IBD的4%～15%[3]。IBD病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是由環(huán)境、遺傳等多種因素導(dǎo)致腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)的結(jié)果[4]；相比于成人和兒童IBD患者，遺傳因素在VEO-IBD的起病中占主導(dǎo)因素[5]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)VEO-IBD影像表現(xiàn)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本文回顧性分析了本院收治的19例確診由白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-10基因及IL-10R基因突變導(dǎo)致的VEO-IBD患兒的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，旨在進(jìn)一步提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

材料與方法

1.一般資料

搜集2012年1月-2017年12月經(jīng)本院臨床確診的19例因IL-10基因及IL-10R基因突變導(dǎo)致的VEO-IBD患兒的臨床及影像學(xué)資料，其中男9例，女10例。18例患者進(jìn)行了腹部X線檢查，所有病例進(jìn)行了腹部CT增強(qiáng)檢查。10例患者進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢查。

2.檢查及評(píng)估方法

X線平片檢查Kodak DR 7500機(jī)，常規(guī)攝腹部正、側(cè)位片。CT檢查使用GE Light Speed 64層螺旋CT掃描儀。檢查前給予患兒0.5 mL/kg的10%水合氯醛溶液口服或灌腸?；颊呷⊙雠P位，行腹部CT平掃和增強(qiáng)掃描，檢查范圍自膈頂緣至恥骨聯(lián)合下緣。掃描參數(shù)：80～100 kV，80～110 mAs，層厚5 mm，螺距1.375。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑采用碘海醇注射液(300 mg I/mL)，劑量1.5～2.0 mL/kg，延遲時(shí)間為50～60 s。

3.圖像分析

所有CT原始數(shù)據(jù)圖像均在AW4.3工作站上進(jìn)行后處理，采用多平面重組、容積再現(xiàn)和最大密度投影技術(shù)進(jìn)行圖像重組。所有影像學(xué)資料由兩位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的兒科放射科醫(yī)師獨(dú)立讀片，觀察病變累及腸道范圍、腸壁厚度、強(qiáng)化程度、周圍腸系膜、淋巴結(jié)和腸系膜血管受累情況及并發(fā)癥。意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。

結(jié) 果

1.臨床資料

19例中男9例，女10例，男女比例為9/10。發(fā)病年齡為生后1天至7個(gè)月，其中11例在新生兒期發(fā)病，6例于出生后1至3個(gè)月內(nèi)發(fā)病，2例于3個(gè)月以后發(fā)病。

本組患兒均有消化道癥狀，主要為腹瀉(17例，89.5%)和便血(9例，47.4%)；16例患兒有腸外表現(xiàn)，主要包括發(fā)熱(12例，63.2%)、皮疹(9例，47.4%)和口腔潰瘍(9例，47.4%)。15例患兒有并發(fā)癥，其中肛周膿腫及瘺管形成14例(73.7%)、消化道穿孔4例(22.2%)和腸梗阻1例(5.3%)。

10例患兒于我院進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，內(nèi)鏡下顯示所有患兒直腸均受累，8例累及多節(jié)段結(jié)腸，1例累及多節(jié)段結(jié)腸和末端回腸。

本組患兒共有12例進(jìn)行干細(xì)胞移植治療，其中11例移植成功；接受移植術(shù)的患兒中有3例在術(shù)前行回腸造瘺術(shù)，其中2例造瘺術(shù)前發(fā)生消化道穿孔。未進(jìn)行移植治療的7例患兒中有3例進(jìn)行手術(shù)治療，其中2例發(fā)生消化道穿孔并分別行回腸造瘺術(shù)加腸切除術(shù)和單純回腸造瘺術(shù)，1例行回腸造瘺術(shù)；4例隨訪觀察。

2.影像學(xué)表現(xiàn)

18例行腹部X線檢查，其中13例表現(xiàn)為腸道動(dòng)力性改變，1例表現(xiàn)為小腸梗阻，4例有消化道穿孔。

19例行腹部CT增強(qiáng)檢查的患者中，18例(94.7%)有結(jié)腸子和直腸炎性病變，主要表現(xiàn)為腸壁增厚伴腸壁明顯強(qiáng)化(圖1)；1例(5.3%)表現(xiàn)為小腸低位梗阻(圖2)。腸外表現(xiàn)包括腸系膜水腫11例(57.89%)，腸系膜血管增生9例(47.4%)，腸系膜淋巴結(jié)增多7例(36.84%)，蜂窩織炎4例(21.1%)，肛周膿腫和瘺管形成4例(21.1%)(圖3)，腸腔狹窄5例(26.3%)，脂肪肝5例(26.3%)。

10例患者同時(shí)有結(jié)腸鏡和CT檢查資料，CT與結(jié)腸鏡檢查結(jié)果相比，診斷敏感度為100.0%，特異度為90.0%。

討 論

1.病因

相比于成年發(fā)病的IBD，兒童時(shí)期起病的IBD因發(fā)病年齡早，外部環(huán)境暴露時(shí)間有限，提示宿主遺傳在VEO-IBD發(fā)病中起重要作用。研究顯示VEO-IBD患兒多可見(jiàn)單基因缺陷[6-7]， 2009年Glocker等[8]首先報(bào)道了IL-10受體(IL-10R)突變所致的VEO-IBD。IL-10通過(guò)限制促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6和IL-12等的分泌來(lái)限制和終止免疫應(yīng)答，并可控制巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的分化、增殖，在維持免疫系統(tǒng)平衡中起到重要作用[7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，VEO-IBD患兒中有IL-10基因及其受體基因突變者發(fā)病年齡較小，平均為5.0個(gè)月，而無(wú)基因突變者平均發(fā)病年齡為14.7個(gè)月[9]，本組中有11例患兒在新生兒期發(fā)病。

2.臨床表現(xiàn)及治療方案

VEO-IBD患兒的腸道病變以結(jié)腸和直腸為主[4]，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腹瀉和黏液血便[5]；而相對(duì)年長(zhǎng)的兒童IBD病變部位以末端回腸為主[10]。本組所有病例病變均累及直腸，90%的病例累及多節(jié)段結(jié)腸，僅1例回盲部受累。文獻(xiàn)報(bào)道，IL-10及其受體的基因突變導(dǎo)致IL-10負(fù)反饋調(diào)節(jié)受阻，IL-10通路信號(hào)傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)增高，使患兒腸道出現(xiàn)頑固的難治性高免疫炎癥反應(yīng)[7]。在IL-10通路的免疫調(diào)節(jié)異常情況下，正常的腸道菌群抗原也會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的腸道炎癥反應(yīng)[9]，這可能是VEO-IBD多表現(xiàn)為直腸和結(jié)腸病變的原因之一。內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥，表現(xiàn)為淺表及深部潰瘍，累及范圍為直腸至右半結(jié)腸，病變呈跳躍性、鋪路石樣改變；病理組織學(xué)表現(xiàn)以上皮內(nèi)肉芽腫、黏膜層單核細(xì)胞浸潤(rùn)及隱窩膿腫為特點(diǎn)[11]。病變腸道的主要CT表現(xiàn)為腸壁節(jié)段性增厚伴明顯強(qiáng)化，可見(jiàn)周邊腸系膜水腫、血管增生及淋巴結(jié)增大。

IL-10及其受體突變所致IBD的患兒，肛周病變更多見(jiàn)，以肛裂、肛周膿腫及瘺管形成為突出表現(xiàn)[11-13]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道患兒出現(xiàn)腸-皮膚瘺和直腸-陰道瘺[13]。本組病例中有6例出現(xiàn)肛周膿腫，16例有瘺管形成，其中直腸-會(huì)陰瘺9例、肛瘺5例、直腸-陰道瘺1例和直腸-尿道瘺1例。在本組患兒的CT檢查中并沒(méi)有完全顯示這些瘺管，分析原因，可能與未做腸道準(zhǔn)備、瘺管細(xì)小和CT對(duì)于瘺管顯示的敏感性有限等原因有關(guān)。

值得注意的是，本組5例患兒CT發(fā)現(xiàn)有腸腔狹窄，1例發(fā)生腸梗阻。腸壁增厚是IBD最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)，病變腸段的腸壁明顯增厚可導(dǎo)致腸管僵硬和狹窄段的形成，顯著狹窄可引起腸梗阻。本組亦有4例患兒出現(xiàn)消化道穿孔，這可能是因?yàn)榛純耗挲g小，腸壁組織相對(duì)薄弱，對(duì)嚴(yán)重的腸道炎癥耐受性差，容易發(fā)生穿孔。

與年長(zhǎng)兒童有所不同，VEO-IBD患兒的腸外表現(xiàn)多見(jiàn)。腸道炎癥可導(dǎo)致反復(fù)發(fā)熱、感染，免疫功能紊亂者還常見(jiàn)口腔潰瘍，病情嚴(yán)重和發(fā)病年齡小的特點(diǎn)使患兒常見(jiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和營(yíng)養(yǎng)不良[14]。本研究中發(fā)現(xiàn)部分患兒出現(xiàn)脂肪肝。有IL-10及其受體基因突變的患兒還可見(jiàn)皮膚濕疹，IL-10超家族信號(hào)通路的障礙會(huì)影響皮膚免疫功能的調(diào)控，可能是患兒產(chǎn)生皮疹的主要原因[15]。

圖2 患兒，男，3個(gè)月，出生后第8天出現(xiàn)口腔潰瘍、1月余出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱。a)腹部側(cè)位片顯示中上腹部腸道擴(kuò)張，可見(jiàn)數(shù)個(gè)液平，提示小腸低位梗阻，膈下可見(jiàn)游離氣體(箭)，提示消化道穿孔；b)腹部CT增強(qiáng)冠狀面圖像，顯示部分腸道擴(kuò)張、積液(箭)。 圖3 患兒，男，14個(gè)月，生后5天后出現(xiàn)腹瀉、血便，行腹部CT增強(qiáng)掃描。a)矢狀面圖像上顯示直腸和乙狀結(jié)腸的腸壁明顯增厚，并有異常強(qiáng)化(箭)；b)多平面重組圖像，顯示直腸和乙狀結(jié)腸周圍腸系膜血管增生，直腸局部狹窄(箭)并經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)，可見(jiàn)臍疝；c)盆腔橫軸面圖像，顯示膀胱下方直腸前方異常強(qiáng)化灶(箭)，內(nèi)鏡證實(shí)為直腸-尿道瘺。

VEO-IBD對(duì)傳統(tǒng)藥物治療如激素、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑及生物制劑等的反應(yīng)不佳，移植治療是有效的治療方法[16-17]。本組中12例患兒進(jìn)行了移植治療，11例取得臨床緩解。對(duì)于那些腸道炎癥嚴(yán)重且持續(xù)的患兒，可選擇部分結(jié)腸或結(jié)腸次全切除術(shù)、回腸造瘺術(shù)等以暫時(shí)控制腸道局部炎癥反應(yīng)[18]。Murugan等[19]報(bào)道，接受手術(shù)治療患兒的平均年齡為24個(gè)月。本組病例中有6例接受了回腸造瘺術(shù)，2例行腸道部分切除術(shù)，均有效緩解了腸道癥狀。

3.影像學(xué)檢查

本組病例中腹部X線檢查顯示72.2%的患兒可見(jiàn)腸道動(dòng)力性改變，提示患兒腸動(dòng)力增加，但這一征象缺乏特異性，無(wú)法作為診斷依據(jù)。但是，隨訪中我們發(fā)現(xiàn)4例患兒發(fā)生消化道穿孔，1例患兒出現(xiàn)腸梗阻，所以筆者認(rèn)為腹部X線檢查操作簡(jiǎn)便，可作為隨訪手段用于檢出嚴(yán)重的腸道并發(fā)癥。

CT小腸成像是評(píng)估IBD的主要影像學(xué)方法之一。CT小腸成像發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性炎癥性腸病的診斷準(zhǔn)確性很高，據(jù)報(bào)道其敏感度可達(dá)86%～100%，特異度達(dá)62%～100%[20]。本組中CT檢查發(fā)現(xiàn)18例(18/19)患兒有直腸和結(jié)腸的炎性病變。在進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢查的10例患兒中，CT與結(jié)腸鏡結(jié)果相比，診斷敏感度為100.0%，特異度為90.0%。但由于本組病例均為較小的嬰兒，檢查前需要鎮(zhèn)靜處理，故CT檢查前均未進(jìn)行特殊的腸道準(zhǔn)備，因而對(duì)腸壁增厚和病變累及范圍的診斷準(zhǔn)確性有一定影響。MRI檢查相比CT檢查具有無(wú)電離輻射、可行DWI等功能成像的優(yōu)點(diǎn)，有助于評(píng)估青少年及成人炎癥性腸病的活動(dòng)性[21]，可能更適合于VEO-IBD的早期發(fā)現(xiàn)和長(zhǎng)期隨訪，但MRI檢查時(shí)間較長(zhǎng)，容易產(chǎn)生移動(dòng)偽影，對(duì)于VEO-IBD的MR腸道成像檢查，我們正在探索和研究中。

綜上所述，IL-10及其受體突變所致VEO-IBD發(fā)病年齡早，主要累及直腸和結(jié)腸，主要臨床表現(xiàn)為遷延難治性腹瀉和黏液血便，常合并肛周病變，腸外病變多樣。CT檢查能良好地顯示腸道病變及其范圍，與腸鏡檢查的符合率高，特別適用于不耐受腸鏡檢查的患兒；CT檢查亦能同時(shí)顯示腸外改變和并發(fā)癥，有助于病情的評(píng)估。