克羅米芬聯(lián)合調(diào)經(jīng)固沖湯治療多囊卵巢綜合征不孕患者的效果及對(duì)血清IGF-1、VEGF表達(dá)的影響

張靖

【摘要】 目的：探討克羅米芬聯(lián)合調(diào)經(jīng)固沖湯治療多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者的效果及對(duì)血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)的影響。方法：納入2017年1月-2018年2月本院收治的76例PCOS不孕患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組38例。對(duì)照組給予克羅米芬治療，觀察組同時(shí)聯(lián)合調(diào)經(jīng)固沖湯治療。觀察兩組療效，治療前后血清IGF-1、VEGF表達(dá)含量，子宮內(nèi)膜厚度，排卵及妊娠情況。結(jié)果：觀察組臨床總有效率為92.11%高于對(duì)照組的73.68%（P<0.05）;觀察組治療后血清IGF-1、VEGF表達(dá)含量均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，6個(gè)月累計(jì)妊娠率高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：多囊卵巢綜合征不孕患者予以克羅米芬聯(lián)合調(diào)經(jīng)固沖湯治療，可明顯提升臨床療效，增加子宮內(nèi)膜厚度，提升臨床妊娠率，其機(jī)制可能與下調(diào)血清IGF-1、VEGF表達(dá)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 調(diào)經(jīng)固沖湯 克羅米芬 多囊卵巢綜合征 不孕 IGF-1 VEGF

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Clomiphene combined with Tiaojing Guchong Decoction in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） infertility and its effect on the expression of serum insulin-like growth factor-1 （IGF-1） and vascular endothelial growth factor （VEGF）. Method： A total of 76 patients with PCOS infertility admitted to our hospital from January 2017 to February 2018 were enrolled in the study. Patients were divided into the control group and observation group， according to the random number table method， with 38 cases in each group. The control group was treated with Clomiphene Citrate， and the observation group was treated with Tiaojing Guchong Decoction on the basis of the control group. The efficacy， serum IGF-1 and VEGF expression before and endometrial thickness， ovulation and pregnancy of two groups were observed. Result： The total effective rate of the observation group was 92.11% higher than 73.68% of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum IGF-1 and VEGF in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The endometrial thickness of the observation group was larger than that of control group， the number of dominant follicles was higher than that of control group， and the cumulative pregnancy rate at 6 months was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of patients with PCOS infertility by Clomiphene combined with Tiaojing Guchong Decoction can improve the clinical efficacy， increase the thickness of the endometrium， and improve the clinical pregnancy rate， the mechanism may be related to the down-regulation of serum IGF-1 and VEGF expression.?[Key words] Tiaojing Guchong Decoction Clomiphene Polycystic ovary syndrome Infertility IGF-1 VEGFFirst-authors address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Jiamusi 154002， China

多囊卵巢綜合征（PCOS）在育齡期女性中發(fā)病率為5%～10%，是婦科臨床常見的一種內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，亦是導(dǎo)致育齡期婦女無排卵性不孕的主要危險(xiǎn)因素，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中，約90%者會(huì)發(fā)生不孕[1-3]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在PCOS不孕患者的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，兩者均呈高表達(dá)[4]。針對(duì)PCOS不孕患者，西醫(yī)主張采取促排卵藥物治療，克羅米芬為臨床上促排卵的一線藥物，可促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，排卵率達(dá)73%～87%，但其會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜的生長與宮頸黏液造成影響，從而出現(xiàn)高排卵率、低妊娠率的結(jié)局[5]。中醫(yī)認(rèn)為，PCOS不孕是因肝、脾、腎功能失調(diào)所致，腎虛挾痰、閉經(jīng)不孕為主要病因，治療當(dāng)以補(bǔ)腎化痰、調(diào)經(jīng)固沖為法。調(diào)經(jīng)固沖湯由腎氣丸、導(dǎo)痰湯加減而成，既往已有研究證實(shí)，其可明顯改善PCOS不孕患者生殖激素紊亂，降低胰島素抵抗，增加子宮內(nèi)膜厚度，提升妊娠率[6]。本研究探討調(diào)經(jīng)固沖湯聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕患者的效果及對(duì)血清IGF-1、VEGF表達(dá)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年1月-2018年2月本院收治的76例PCOS不孕患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲檢查確診PCOS，西醫(yī)診斷符合美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征診療指南（2013年）中有關(guān)PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，不孕癥參照《排卵障礙性不孕癥診斷與治療》中有關(guān)PCOS不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];中醫(yī)診斷辨證為腎虛挾痰證[9]：閉經(jīng)或月經(jīng)稀少，腰脊酸痛，神疲乏力，婚久不孕，舌淡胖，苔白，脈沉細(xì)。（2）宮頸形態(tài)正常，輸卵管通暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男方患有不育癥;（2）合并有影響妊娠能力的疾病，如生殖道畸形、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔粘連等;（3）合并惡性腫瘤;（4）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組38例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，自月經(jīng)第5天開始口服克羅米芬（生產(chǎn)廠家：北京中新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H13022188，規(guī)格：50 mg）治療，50 mg/次，1次/d，連服5 d。觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合調(diào)經(jīng)固沖湯治療，組方如下：熟地18 g，山藥、續(xù)斷、丹參各15 g，菟絲子、茯苓、山茱萸、陳皮各12 g，紅花、莪術(shù)10 g，巴戟天、澤瀉、半夏、枳實(shí)、膽南星、昆布、黃芩各9 g。溫水煎服，100 mL/次，分早晚兩次服用，連服5 d。兩組均以3個(gè)月經(jīng)周期為一療程，共治療2個(gè)療程。每次用藥結(jié)束后均隔天行一次陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm時(shí)，肌注絨促性素（生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20033378，規(guī)格：2 000 U）10 000 U誘發(fā)排卵，注射日及次日囑患者進(jìn)行性生活，妊娠后均停止用藥，并改服安胎藥物。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：臨床癥狀基本消失，月經(jīng)正常且持續(xù)3個(gè)月，排卵正常為治愈;臨床癥狀顯著改善，經(jīng)期恢復(fù)正常（40 d內(nèi)）為顯效;臨床癥狀有所緩解，至少月經(jīng)來潮1次有效;臨床癥狀未見緩解，經(jīng)期未見改善為無效[10]?？傆行?治愈+顯效+有效。（2）實(shí)驗(yàn)室檢測。治療前及每個(gè)月經(jīng)周期第3～5天，采集外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測IGF-1表達(dá)含量，采取化學(xué)發(fā)光法檢測VEGF表達(dá)含量，檢測過程按照試劑盒（山東一達(dá)生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。（3）子宮內(nèi)膜厚度、排卵及妊娠情況。治療前及治療后每個(gè)月經(jīng)周期10～16 d，采用陰道B超檢測一次子宮內(nèi)膜厚度;自月經(jīng)來潮的第12天開始，隔天一次行陰道B超檢查，監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，至發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢卵泡（直徑≥18 mm）后，肌注絨促性素，并指導(dǎo)性生活。排卵后14 d，測血清絨促性素確定是否妊娠，若排卵后28 d腹部B超觀察到宮腔內(nèi)妊娠囊及胎心搏動(dòng)則視為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組38例患者中，年齡24～35歲，平均（28.42±2.50）歲;不孕年限1～5年，平均（2.15±0.48）年;體質(zhì)量指數(shù)23.73～27.39 kg/m2，平均（25.38±1.39）kg/m2。

觀察組38例患者中，年齡23～36歲，平均（28.39±2.46）歲;不孕年限1～5年，平均（2.12±0.46）年;體質(zhì)量指數(shù)23.69～27.48 kg/m2，平均（25.41±1.42）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.547，P=0.033），見表1。

2.3 兩組血清IGF-1、VEGF表達(dá)含量比較 兩組治療前IGF-1、VEGF表達(dá)含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血清IGF-1、VEGF表達(dá)含量均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組子宮內(nèi)膜厚度、排卵及妊娠情況比較 觀察組子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，6個(gè)月累計(jì)妊娠率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

PCOS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，但普遍認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、胰島素抵抗、性激素分泌失調(diào)等存在相關(guān)性[11]。克羅米芬是一種具有強(qiáng)抗雌激素效應(yīng)、弱雌激素樣效應(yīng)的非甾體制劑，能夠與雌激素的受體競爭性結(jié)合，促進(jìn)卵泡發(fā)育，但其會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜的生長產(chǎn)生影響，導(dǎo)致子宮頸松弛，繼而影響患者受孕情況[12-13]。中醫(yī)認(rèn)為，PCOS屬“不孕”“月經(jīng)失調(diào)”“閉經(jīng)”等范疇，其主要的病理機(jī)制為腎-天癸-沖任相互調(diào)節(jié)失約[14]。腎藏精，主生殖，腎氣盛則天癸至，任脈通，太沖脈盛，月經(jīng)如期而至，方能孕育有子;腎虛則下焦津液無法蒸騰，或腎陽虛衰，脾陽不振，運(yùn)化失司，氣運(yùn)停滯，津液聚而成痰，阻滯經(jīng)脈，阻塞胞宮，而致閉經(jīng)不孕，腎虛挾痰，故治療當(dāng)以補(bǔ)腎化痰、調(diào)經(jīng)固沖為法。

調(diào)經(jīng)固沖湯由腎氣丸、導(dǎo)痰湯加減而成，方中熟地、山茱萸、山藥補(bǔ)腎養(yǎng)血調(diào)經(jīng)[15];莪術(shù)、紅花、丹參活血通經(jīng)、祛瘀止痛;巴戟天、菟絲子、續(xù)斷補(bǔ)腎調(diào)沖、溫陽利水;黃芩、陳皮、枳實(shí)清熱燥濕、理氣行滯、助痰濕之運(yùn)化;澤瀉、茯苓利尿行水祛痰;膽南星、半夏、昆布軟堅(jiān)化痰[16]。諸藥合用，全方共奏補(bǔ)腎化痰、調(diào)經(jīng)固沖之功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，6個(gè)月累計(jì)妊娠率高于對(duì)照組（P<0.05），該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[17]報(bào)道相符。表明，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥調(diào)經(jīng)固沖湯治療，可明顯提升臨床療效，增加子宮內(nèi)膜厚度，提升臨床妊娠率，究其原因，調(diào)經(jīng)固沖湯聯(lián)合克羅米芬治療具有協(xié)同增效的作用，可使腎氣充盈，水濕得以蒸化，濕祛痰消，氣機(jī)通暢，沖任調(diào)和，諸癥隨之而解。

研究證實(shí)，血清IGF-1、VEGF表達(dá)情況與PCOS的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性[18]。IGF-1參與調(diào)節(jié)卵巢雄激素的形成過程，可誘導(dǎo)雄激素的分泌與合成，而雄激素的含量增加會(huì)影響排卵功能。孫君立等[19]研究證實(shí)，相較于正常對(duì)照組而言，PCOS患者血清中IGF-1表達(dá)含量明顯提升，且IGF-1的過表達(dá)引起卵巢對(duì)黃體生成素的敏感性增加，并增加了卵泡募集的數(shù)目，而且雄激素的局部產(chǎn)生會(huì)造成已發(fā)育至某特定階段的卵泡停止發(fā)育。VEGF屬于一種高效促血管生成因子，可維持卵泡周圍血流，可增加毛細(xì)血管的通透性而導(dǎo)致血漿蛋白外滲，并由此造成卵巢基質(zhì)增大而對(duì)卵泡的發(fā)育與成熟造成影響。劉梅梅等[20]的研究指出，與正常對(duì)照組相比，PCOS患者血清中VEGF表達(dá)含量明顯上調(diào)，由此推測血管生成調(diào)節(jié)異常參與了PCOS卵巢間質(zhì)血流的異?；^程，可能是導(dǎo)致發(fā)生排卵障礙的病因之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清IGF-1、VEGF表達(dá)含量均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），表明調(diào)經(jīng)固沖湯聯(lián)合克羅米芬治療可明顯下調(diào)PCOS不孕患者血清IGF-1、VEGF表達(dá)。究其原因可能為：調(diào)經(jīng)固沖湯中黃芩的有效成分漢黃芩素可明顯抑制IGF-1表達(dá);莪術(shù)、紅花、丹參可抑制VEGF的表達(dá)，發(fā)揮抗血管生成的作用有關(guān)。

綜上所述，多囊卵巢綜合征不孕患者予以克羅米芬聯(lián)合調(diào)經(jīng)固沖湯治療可明顯提升臨床效果，增加子宮內(nèi)膜厚度，提升臨床妊娠率，其機(jī)制可能與下調(diào)血清IGF-1、VEGF表達(dá)有關(guān)。

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（收稿日期：2019-10-08） （本文編輯：程旭然）