布地奈德混懸液霧化吸入對(duì)肺炎支原體肺炎致慢性咳嗽的預(yù)防研究

楊燕珍 張寶忠 蔡夢(mèng)云

[摘要] 目的 探討布地奈德混懸液霧化吸入對(duì)肺炎支原體肺炎致慢性咳嗽的預(yù)防作用。 方法 選取2017年3月～2019年3月在我科確診為肺炎支原體肺炎，出院前存在小氣道阻塞性病變的3523例患兒作為研究對(duì)象。2289例規(guī)則布地奈德混懸液霧化吸入1個(gè)月的患兒設(shè)定為霧化組（A組），1234例未規(guī)則霧化的患兒設(shè)定為對(duì)照組（B組），對(duì)比兩組慢性咳嗽發(fā)生率;并探討A組發(fā)生慢性咳嗽的高危因素。 結(jié)果 A組慢性咳嗽患兒753例（32.9%），B組慢性咳嗽患兒652例（52.8%），兩者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;通過單因素及多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示特應(yīng)性體質(zhì)（OR=2.00）及呼吸道病毒感染（OR=2.20）為A組發(fā)生慢性咳嗽的高危因素。 結(jié)論 布地奈德混懸液霧化吸入可降低存在小氣道功能障礙的肺炎支原體肺炎患兒慢性咳嗽發(fā)生率。但若患兒存在特應(yīng)性體質(zhì)或混合存在呼吸道病毒感染，1個(gè)月霧化治療后慢性咳嗽發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高。

[關(guān)鍵詞] 肺炎支原體肺炎;慢性咳嗽;特應(yīng)性體質(zhì);呼吸道病毒

[Abstract] Objective To investigate prevention effects of budesonide inhalation suspension on mycoplasmal pneumonia induced chronic cough. Methods From March 2017 to March 2019， 3，523 children diagnosed as mycoplasmal pneumonia were admitted in our department and still had small-airway obstruction after discharge were selected as subjects. In the inhalation group（group A）， 2，289 children who received regular budesonide inhalation for 1 month were enrolled. In the control group（group B）， 1，234 cases underwent irregular treatment of budesonide inhalation were included. Incidence rates of chronic cough were compared between the two groups. High-risk factors of chronic cough in group A were discussed. Results There were 753 children（32.9%） with the presence of chronic cough in group A and 652（52.8%） in group B， with statistically significant differences between the two groups（P<0.05）. Single-factor and multifactor Logistic regression showed that family-specific constitution[odds ratio（OR）=2.00] and respiratory virus infection（OR=2.20） were two high-risk factors of chronic cough in group A. Conclusion Budesonide inhalation suspension can reduce the incidence rate of chronic cough induced by mycoplasmal pneumonia in child patients with small-airway obstruction. However， a risk for the onset of chronic cough is still high despite a 1-month regular inhalation in condition of family-specific constitution and respiratory virus infection in the patients.

肺炎支原體感染，各年齡段均可發(fā)病，全年散發(fā)，發(fā)病率逐年上升，5歲以下兒童發(fā)病率為30/1000～40/1000，18歲以下兒童住院率為5.7/10000[1]。肺炎支原體感染可通過各種發(fā)病機(jī)制對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞造成損傷，引發(fā)呼吸道炎癥持續(xù)反應(yīng)及氣道高反應(yīng)，致慢性咳嗽發(fā)生。糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用專家共識(shí)[2]中被提到，糖皮質(zhì)激素吸入療法可以促進(jìn)纖毛上皮細(xì)胞功能的恢復(fù)、減輕氣道炎癥及肺炎支原體病原體的清除。本研究基于此基礎(chǔ)，研究恢復(fù)期布地奈德混懸液霧化治療是否可減少肺炎支原體肺炎所致的慢性咳嗽發(fā)生率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2019年3月在我科確診為肺炎支原體肺炎的患兒共4680例作為研究對(duì)象。出院前肺功能檢測(cè)提示存在小氣道阻塞性病變的患兒共3747例，出院時(shí)予以交代繼續(xù)霧化1個(gè)月，并電話或兒科門診隨訪，霧化1個(gè)月期間進(jìn)行1周1次的隨訪，之后繼續(xù)隨訪2個(gè)月，其中224例患兒失訪，剩余3523例患兒，規(guī)則按醫(yī)囑霧化者共2289例，設(shè)置為霧化組（A組），而霧化1周左右因各種原因停止霧化者或不規(guī)則霧化治療者共1234例，設(shè)置為對(duì)照組（B組）。A組中，男1450例，女839例，平均入院年齡4歲10個(gè)月（3個(gè)月～11歲）。B組中，男806例，女428例，平均入院年齡5歲（<2個(gè)月～12歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）”中關(guān)于肺炎支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與指南（2013年修訂）》[4];③患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)合并其他基礎(chǔ)疾病，如營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能缺陷、先天性心臟病、先天性支氣管發(fā)育異常等，相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]。兩組性別及年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入選患兒治療方案嚴(yán)格參照“兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）”及其他相關(guān)資料，采用統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由具有臨床經(jīng)驗(yàn)的研究者進(jìn)行采集。

1.2.1 特應(yīng)性體質(zhì)資料? 采集相關(guān)過敏史：濕疹史、藥物或食物過敏史、過敏性鼻炎病史、父母相關(guān)過敏史，統(tǒng)一完善血清特異性過敏源IgE測(cè)定及血清總IgE測(cè)定，過敏史存在陽性或血清總IgE或血清特異性過敏原IgE存在陽性，考慮特應(yīng)性體質(zhì)陽性。

1.2.2 出院前完善肺功能檢查? 肺功能儀為德國(guó)JAEGER公司生產(chǎn)的MasterScreen Paed 肺功能儀，由統(tǒng)一培訓(xùn)的肺功能師進(jìn)行操作。①≤4歲患兒選擇潮氣肺功能測(cè)定：清除受試者鼻咽分泌物，在安靜睡眠狀態(tài)下連續(xù)做5次測(cè)試，每次記錄20次潮氣呼吸，取其平均值。主要觀察指標(biāo)包括：達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）、達(dá)峰容積比（VPEF/VE）。根據(jù)潮氣分析結(jié)果評(píng)估小氣道阻塞情況VPEF/VE及TPTEF/TE正常范圍為28%～55%，<28%可考慮小氣道阻塞性病變[6]。②>4歲患兒采取肺功能檢查，根據(jù)實(shí)際情況測(cè)定3～5次，并取最佳值作為參數(shù)記錄。主要檢測(cè)參數(shù)：第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣流量峰值（PEF）、最大呼氣中段流速（MMEF）、用力呼氣25%、50%、75%肺活量。MMEF、FEF50%、FEF75%<65%預(yù)計(jì)值提示小氣道阻塞性病變[7]。

1.2.3 收集肺炎支原體混合感染依據(jù)? 痰培養(yǎng)、灌洗液培養(yǎng)、呼吸道病毒學(xué)（流感病毒A、流感病毒B、呼吸道合胞病毒、腺病毒）結(jié)果，統(tǒng)一記錄。

1.2.4 出院前霧化指導(dǎo)? 布地奈德混懸液0.5 mg+生理鹽水3 mL，2次/d。霧化后統(tǒng)一指導(dǎo)口腔護(hù)理、顏面護(hù)理清潔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素χ2檢驗(yàn)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic逐步回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組慢性咳嗽發(fā)生率比較

A組慢性咳嗽患兒753例（32.9%），B組慢性咳嗽患兒652例（52.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 A組慢性咳嗽發(fā)生的單因素分析

A組慢性咳嗽發(fā)生的單因素分析，提示特應(yīng)性體質(zhì)及存在呼吸道病毒感染可增加霧化組患兒慢性咳嗽發(fā)生率（P<0.05），見表2。

2.3 A組發(fā)生慢性咳嗽的多因素Logistic回歸分析

以A組是否出現(xiàn)慢性咳嗽為因變量，上述單因素分析提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的呼吸道病毒感染及特應(yīng)性體質(zhì)為自變量（表3），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示二者均為慢性咳嗽發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

3 討論

肺炎支原體肺炎患兒一般預(yù)后良好，然而部分患兒急性期后出現(xiàn)反復(fù)刺激性咳嗽，夜間及活動(dòng)時(shí)咳嗽加劇，甚至遷延發(fā)展為慢性咳嗽，嚴(yán)重影響患兒及其家屬的生活質(zhì)量。因此如何預(yù)防肺炎支原體肺炎致恢復(fù)期慢性咳嗽發(fā)生，已成為家屬及兒童呼吸專家的關(guān)注焦點(diǎn)。

王秀萍等[8]收集60例肺炎支原體肺炎患兒與60例健康兒童對(duì)照，分析肺炎支原體肺炎患兒急性期及恢復(fù)期肺功能的變化，發(fā)現(xiàn)肺炎支原體肺炎患兒急性期大氣道及小氣道通氣指標(biāo)均有所降低，但恢復(fù)期提示大氣道通氣指標(biāo)基本恢復(fù)正常，而小氣道通氣指標(biāo)仍存在功能障礙，提示恢復(fù)期小氣道功能異常持續(xù)存在，可能與反復(fù)咳嗽、氣喘、遷延不愈相關(guān)。2018年《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用專家共識(shí)》最新指南提出[9]，處于MP感染后恢復(fù)期患兒，如有氣道高反應(yīng)或小氣道病變，或肺不張未完全恢復(fù)，可以用布地奈德混懸液霧化吸入，0.5～1 mg/d，持續(xù)使用1～3個(gè)月。本研究霧化對(duì)象選取了出院前肺功能提示小氣道存在阻塞性通氣功能障礙患兒，行霧化治療1個(gè)月評(píng)估慢性咳嗽發(fā)生率，有充足的理論依據(jù)，易于普及化及被患兒家屬接受及理解，符合臨床試驗(yàn)倫理依據(jù)

本研究，A組慢性咳嗽發(fā)生率為32.9%，B組慢性咳嗽發(fā)生率為52.8%，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示布地奈德混懸液霧化吸入對(duì)于預(yù)防肺炎支原體致慢性咳嗽發(fā)生是有臨床意義。趙茜葉等[10]在“肺炎支原體肺炎患兒肺功能變化與慢性咳嗽相關(guān)性”研究中發(fā)現(xiàn)，106例肺功能異常的肺炎支原體肺炎患兒中，隨訪中75例發(fā)生慢性咳嗽，占約70.75%。與本研究中霧化組的32.9%相比，發(fā)生率明顯升高，同樣支持布地奈德混懸液霧化吸入預(yù)防慢性咳嗽發(fā)生的有效性。本研究中B組慢性咳嗽發(fā)生率52.8%同樣低于趙茜葉等[10]研究結(jié)果，這可能與本研究中B組患兒雖無規(guī)則霧化，但出院1周內(nèi)及之后隨訪中均有不規(guī)則霧化治療相關(guān)，某種程度上同樣支持霧化治療可減少慢性咳嗽發(fā)生。吸入糖皮質(zhì)激素減少肺炎支原體肺炎致慢性咳嗽發(fā)生的機(jī)制可能與吸入糖皮質(zhì)激素直接作用于氣道，抑制氣道炎癥慢性化、降低氣道高反應(yīng)等相關(guān)[11]。

A組慢性咳嗽發(fā)生率較B組低，但仍有32.9%發(fā)生率。為進(jìn)一步明確A組患兒發(fā)生慢性咳嗽的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行下一步單因素分析，結(jié)果提示特應(yīng)性體質(zhì)及呼吸道病毒感染為A組患兒發(fā)生慢性咳嗽的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析，支持特應(yīng)性體質(zhì)（OR=2.00）及呼吸道病毒感染（OR=2.20）是A組患兒發(fā)生慢性咳嗽獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Bao YX等[12]將95例肺炎支原體患兒分為33例肺泡灌洗液高表達(dá)肺炎支原體菌量（>106/mL）的A組及62例肺泡灌洗液低表達(dá)肺炎支原體載量（≤106/mL）的B組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組72.7%為難治性肺炎支原體肺炎，明顯高于B組的41.9%;A組與B組相比，發(fā)生更多的肺外表現(xiàn)、肺實(shí)變、胸腔積液及存在特應(yīng)性體質(zhì)。A組與B組相比，灌洗液內(nèi)IL-4明顯升高，而IFN-γ、IL-8及TNF-α兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最后總結(jié)：特應(yīng)性體質(zhì)之所以成為難治性肺炎支原體病情嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)之一，可能與氣道內(nèi)肺炎支原體高表達(dá)相關(guān)。方柯南等[13]研究重癥肺炎支原體肺炎患兒肺炎支原體DNA輔助水平與病情相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣組較非機(jī)械通氣組肺泡灌洗液肺炎支原體DNA拷貝數(shù)明顯增高，灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及IL-18水平也更高。周小鳳[14]研究肺炎支原體肺炎兒童MP-DNA拷貝數(shù)與臨床表現(xiàn)的關(guān)系的研究中也發(fā)現(xiàn)：MP-DNA越高：①更易出現(xiàn)小氣道阻塞;②發(fā)生肺實(shí)變及肺不張的患兒更多，大量炎性介質(zhì)及分泌物的增加，也加重了小氣道梗阻;③社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素可致細(xì)胞空泡化，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)[15，16]，引起類似哮喘氣道炎癥反應(yīng)，增加氣道阻力，而高毒素有劑量依賴性，即拷貝數(shù)越高，炎癥因子釋放越多，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)，阻力越大?？梢?，特應(yīng)性體質(zhì)患兒感染肺炎支原體時(shí)，氣道肺炎支原體DNA拷貝數(shù)較一般患兒高，隨之病情更重，氣道炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，氣道損傷更重，氣道反應(yīng)更強(qiáng)，恢復(fù)期發(fā)生慢性咳嗽幾率隨之增高。

He J等[17]在總結(jié)肺炎支原體發(fā)病機(jī)制中提到肺炎支原體通過呼吸道進(jìn)入人體后，首先粘附于支氣管細(xì)胞表面，再通過支氣管粘膜滲透，釋放核酸酶和過氧化氫，引起支氣管上皮細(xì)胞壞死及減弱上皮細(xì)胞的纖毛運(yùn)動(dòng)，同時(shí)抑制人體免疫功能，引起體液及細(xì)胞免疫失調(diào)，而在此病理生理?xiàng)l件下，人體易被呼吸道病毒感染。毛璐易[18]在蘇州地區(qū)肺炎支原體肺炎患兒混合感染研究中發(fā)現(xiàn)，815例肺炎支原體肺炎患兒中，199例（24.4%）混合病毒感染，較混合細(xì)菌感染比例高，主要的病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、博卡病毒等。本研究中，混合病毒感染比例約22.4%，主要以流感病毒B為主（呼吸道常見的鼻病毒感染，我院無法檢測(cè)），其次為呼吸道合胞病毒。國(guó)外學(xué)者指出[19，20]，呼吸道病毒（包括流感病毒、呼吸道合胞病毒等）感染時(shí)，肺部Th2輔助細(xì)胞大量表達(dá)，通過分泌細(xì)胞因子作用于氣道粘膜，引發(fā)氣道炎癥及氣道高反應(yīng)發(fā)生。這與肺炎支原體肺炎的細(xì)胞免疫反應(yīng)機(jī)制是一致的，二者同時(shí)感染可能存在協(xié)同作用，加重氣道損傷，增強(qiáng)氣道炎癥反應(yīng)。因此，推測(cè)同時(shí)存在呼吸道病毒感染的肺炎支原體肺炎患兒，控制氣道炎癥，改善小氣道阻塞性病變或許需要更強(qiáng)的藥物劑量或更久的時(shí)間，有待我們進(jìn)一步研究。但也有學(xué)者[18]持不一樣的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為，流感病毒感染引發(fā)感染后咳嗽（慢性咳嗽病因之一），并非因?yàn)闅獾栏叻磻?yīng)及氣道慢性炎癥，而是因?yàn)榱鞲胁《靖腥疽鸾咏啄さ纳掀ぜ?xì)胞大面脫落，引起上皮下神經(jīng)末梢暴露，發(fā)生咳嗽超敏反應(yīng)，而該機(jī)制糖皮質(zhì)激素吸入治療效果不好，發(fā)生慢性咳嗽幾率自然隨之增加。

綜上所述，肺炎支原體肺炎患兒，若存在小氣道阻塞性功能障礙，予布地奈德混懸液霧化吸入可減少慢性咳嗽發(fā)生率，但若患兒存在特應(yīng)性體質(zhì)，或同時(shí)存在呼吸道病毒感染，1個(gè)月的霧化吸入治療，慢性咳嗽發(fā)生率仍較高。那么適當(dāng)延長(zhǎng)霧化時(shí)間或調(diào)整霧化藥物，是否可以進(jìn)一步減少慢性咳嗽發(fā)生率，是進(jìn)一步探討研究的方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Aguilera AD，López RR，Centeno RJ，et al. Epidemiological and clinical analysis of community-acquired Mycoplasma pneumonia in children from a Spanish population，2010～2015[J]. An Pediatr（Barc），2019，91（1）：21-29.

[2] 申昆玲，鄧力，李云珠，等. 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用專家共識(shí)（2014年修訂版）[J]. 臨床兒科雜志，2014，32（6）：504-511.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華實(shí)用兒科臨床雜志》編輯委員會(huì). 兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志，2015，30（17）：1304-1308.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）[J]. 中華兒科雜志，2014，52（3）：184-188.

[5] 胡亞美，江載芳. 諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第7版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.

[6] 張皓，鄔宇芬，黃劍鋒，等. 兒童肺功能檢測(cè)及評(píng)估專家共識(shí)[J]. 臨床兒科雜志，2014，32（2）：104-114.

[7] 馮雍，尚云曉. 肺功能檢測(cè)兒童小氣道功能應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2016，31（12）：949-953.

[8] 王秀萍，田富香. 肺炎支原體肺炎患兒肺功能檢測(cè)的臨床意義[J]. 中國(guó)兒童保健雜志，2019，27（12）：1362-1364.

[9] 申昆玲，鄧力，李云珠，等. 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 臨床兒科雜志，2018，36（2）：95-107.

[10] 趙茜葉，侍蘇杰，徐海燕，等. 肺炎支原體肺炎患兒肺功能與慢性咳嗽的相關(guān)性[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志，2019，34（4）：270-273.

[11] Chung KF，Pavord ID. Prevalence，pathogeneisis and causes of chronic cough[J]. Lancet，2008，371（9621）：1364-1374.

[12] Bao YX，Li J，Tian Y，et al. Atopy：A risk factor of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia？[J]. Clin Respir J，2017，11（6）：931-934.

[13] 方柯南，王晶，倪婧雯. 重癥肺炎支原體肺炎患兒肺炎支原體DNA復(fù)制水平與病情的相關(guān)性[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2019，21（9）：876-880.

[14] 周小鳳. 肺炎支原體肺炎兒童痰MP-DNA拷貝數(shù)與臨床表現(xiàn)的關(guān)系[D]. 重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2019.

[15] Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al. Analysis of pulmonary inflammation and function in the mouse and baboon after exposure to mycoplasma pneumoniae CRADS toxin[J]. PloS One，2009，4（10）：e7562.

[16] Medina JL，Coalson JJ，Brooks EG，et al. Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin induces pulmonary eosinophilic and lymphocytic inflammation[J]. Am J Respir cell Mol Biol，2012，46（6）：815-822.

[17] He J，Liu M，Ye Z，et al. Insights into the pathogenesis of Mycoplasma pneumoniae （review）[J]. Molecular Medicine Reports，2016，14（5）：4030-4036.

[18] 毛璐易. 肺炎支原體肺炎住院患兒混合感染的臨床研究[D].江蘇：蘇州大學(xué)，2018.

[19] Halim TY，Krauss RH，Sun AC，et al. Lung natural helper cells are a critical source of Th2 cell-type cytokines in protease allergen-induced airway in？ammation[J].Immunity，2012，36（3），451-463.

[20] Xu Han，Ruonan Chai，F(xiàn)eifei Qi，et al. Natural helper cells mediate respiratory syncytial virus-induced airway in？ammation by producing type 2 cytokines in an IL-33-dependent manner[J]. Immunotherapy，2017（9）：715-722.

[21] Jacoby DB. Pathophysiology of airway viral infections[J]. Pulm Pharmacol Ther，2004，17（6）：333-336.

（收稿日期：2019-11-13）