重組人生長激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴重燒傷患者臨床療效的Meta分析

彭德明

摘要：目的? 系統(tǒng)性評價重組人生長激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴重燒傷患者的臨床療效。方法? 計算機檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed和Cochrane library，各數(shù)據(jù)庫檢索年限均為從建庫至2018年6月，查找并納入有關重組人生長激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴重燒傷患者臨床療效的隨機對照試驗，Jadad評分標準評價納入文獻質量后使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果? 共納入隨機對照臨床試驗文獻7篇，其中對照組共222例患者均給予常規(guī)抗燒傷休克、液體復蘇、抗感染、營養(yǎng)支持等基礎治療，試驗組共224例患者在上述常規(guī)治療手段基礎上給予重組人生長激素聯(lián)合谷氨酰胺治療方案。Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組治療后血清白蛋白水平升高（SMD=1.67，95%CI：1.13～2.22，P<0.00001），IgA水平升高（SMD=0.96，95%CI：0.952～-1.40，P<0.0001）;IgM水平未明顯升高（SMD=0.20，95%CI：-0.01～0.42，P=0.06），IgG水平升高（SMD=1.30，95%CI：0.93～1.66，P<0.00001），創(chuàng)面愈合率升高（SMD=3.64，95%CI：2.23～5.04，P<0.00001），創(chuàng)面愈合時間縮短（SMD=-1.29，95%CI：-1.55～-1.04，P<0.00001），住院時間縮短（SMD=-2.04，95%CI：-2.70～-1.38，P<0.00001）。結論? 重組人生長激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴重燒傷患者有助于改善創(chuàng)面愈合率，提高血清白蛋白、IgA、IgG等免疫球蛋白水平，縮短創(chuàng)面愈合時間和住院時間，臨床療效確切。

關鍵詞：重組人生長激素;谷氨酰胺;嚴重燒傷;營養(yǎng)支持;免疫功能

Abstract：Objective? To systematically evaluate the clinical efficacy of recombinant human growth hormone combined with glutamine in the treatment of patients with severe burns.Methods? The computer searched China HowNet， Weipu， Wanfang Database， Chinese Biomedical Literature Database， PubMed and Cochrane library. The search period of each database was from the establishment of the database to June 2018. A randomized controlled trial of clinical efficacy in the treatment of severe burn patients. The Jadad score was used to evaluate the quality of the literature. Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.Results? A total of 7 randomized controlled clinical trial literatures were included， of which 222 patients in the control group were given conventional anti-burn shock， fluid resuscitation， anti-infection， nutrition support and other basic treatments， and 224 patients in the test group were given on the basis of the above conventional treatment Recombinant human growth hormone combined with glutamine. Meta analysis results showed that compared with the control group， serum albumin levels in the experimental group increased after treatment （SMD= 1.67， 95%CI： 1.13～2.22，P<0.00001）， and IgA levels increased （SMD=0.96， 95%CI：0.952～-1.40，P<0.0001）; IgM level did not increase significantly （SMD=0.20， 95%CI：-0.01～0.42， P=0.06）， IgG level increased （SMD=1.30， 95%CI：0.93～1.66， P<0.00001）， wound healing rate increased （SMD=3.64， 95%CI：2.23～5.04， P<0.00001）， wound healing time shortened （SMD=-1.29， 95%CI：-1.55～-1.04，P<0.00001）， shortened the length of hospital stay （SMD=-2.04， 95%CI： -2.70～-1.38，P<0.00001）.Conclusion? Recombinant human growth hormone combined with glutamine can improve the wound healing rate， increase the levels of serum albumin， IgA， IgG and other immunoglobulins， shorten the wound healing time and hospital stay， and the clinical effect is exact.

2.2 Meta分析結果

2.2.1兩組血漿白蛋白水平比較? 納入研究中有6個提供了白蛋白數(shù)據(jù)，包括292例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.00001，I2=74%），采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，治療后試驗組血漿白蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=1.67，95%CI=1.13～2.22，P<0.00001），見圖1。

2.2.2兩組IgA水平比較? 納入研究中共5個提供了IgA數(shù)據(jù)，包括350例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.01，I2=69%），采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，治療后試驗組IgA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=0.96，95%CI=0.952～-1.40，P<0.0001），見圖2。

2.2.3兩組IgM水平比較? 納入研究中共5個提供了IgM數(shù)據(jù)，包括350例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學同質性（P=0.99，I2=0%），采用固定模型綜合分析結果顯示，治療后試驗組IgM水平與對照組比較未明顯改善，差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.20，95%CI= -0.01～0.42，P=0.06），見圖3。

2.2.4兩組IgG水平比較? 納入研究中共5個提供了IgG的數(shù)據(jù)，包括350例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.08，I2=53%），采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，治療后試驗組IgG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=1.30，95%CI=0.93～1.66，P<0.00001），見圖4。

2.2.5兩組創(chuàng)面愈合率比較? 7個納入研究均提供了創(chuàng)面愈合率的數(shù)據(jù)，包括446例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.00001，I2=96%），采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，試驗組治療后創(chuàng)面愈合率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=3.64，95%CI= 2.23～5.04，P<0.00001），見圖5。

2.2.6兩組創(chuàng)面愈合時間比較? 納入研究中有3個提供了創(chuàng)面愈合時間（天）的數(shù)據(jù)，包括284例患者。異質性檢驗顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型分析結果顯示，試驗組創(chuàng)面愈合時間較對照組短，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.29，95%CI=-1.55～-1.04，P<0.00001），見圖6。

2.2.7兩組住院時間比較? 納入研究中有6個提供了住院時間（d）的數(shù)據(jù)，包括410例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.00001，I2=85%），采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，試驗組住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-2.04，95%CI=-2.70～-1.38，P<0.00001），見圖7。

2.2.8偏倚性分析? 在以血漿白蛋白為結局指標的6個RCT研究中，結果可見圖中散點呈倒漏斗狀分布，且左右不相對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

3討論

嚴重燒傷后皮膚防御屏障受損，可激活單核/巨噬細胞系統(tǒng)、伴隨皮膚感染、腸道毒素移位等因素，誘發(fā)多種以及炎性遞質/促炎細胞因子大量釋放，有利于病原微生物的繁殖及侵入，增加創(chuàng)面感染機會，免疫功能下降，最終導致全身器官功能衰竭。Gln是人體內(nèi)最豐富的游離氨基酸，燒傷患者由于創(chuàng)面和分解代謝導致氮的大量流失，Gln也隨之丟失[13]。此外，腸道對Gln代謝顯著增強，導致血液和組織中Gln濃度急劇下降。燒傷患者血漿Gln濃度比正常值平均降低可達58%，且該低濃度狀態(tài)維持時間較長。研究表明[14]，血清Gln濃度降低是燒傷等危重癥患者病死率升高的危險因素。此外還有研究認為，TNF-α等炎性因子可產(chǎn)生對Gln促組織蛋白合成的抑制作用，導致Gln并不能很好地進入到細胞內(nèi)為之所用。多數(shù)研究已證實，補充Gln比單純腸外營養(yǎng)能更顯著地提高燒傷患者機體IgA、IgG和IgM水平，增強機體免疫功能。GH是體內(nèi)的促蛋白質合成激素，通過刺激肝等組織產(chǎn)生IGF-Ⅰ并產(chǎn)生促細胞有絲分裂作用，加速脂肪動員、分解、葡萄糖轉化及氨基酸合成蛋白質，對抗皮質醇促進蛋白分解，有利于組織修復[15]。近年來相關研究[16]得出嚴重燒傷、創(chuàng)傷、慢性疾病或嚴重感染的患者在使用rhGH后血漿蛋白、血紅蛋白濃度明顯優(yōu)于使用生理鹽水的對照組，說明傷后使用rhGH 能減少脂肪、骨骼肌等組織的分解，促進蛋白質合成，有助于抑制分解代謝，改善營養(yǎng)狀況。

研究表明[17]，Gln聯(lián)合rhGH可有效提高患者機體營養(yǎng)水平，促進免疫功能的恢復。本研究搜集了Gln聯(lián)合rhGH應用于嚴重燒傷患者的相關文獻，共納入RCT中文文獻7篇，Meta分析結果顯示，與僅應用常規(guī)治療的對照組相比，Gln聯(lián)合rhGH能夠改善患者血清白蛋白、IgA、IgG等免疫球蛋白水平、提高創(chuàng)面愈合率、縮短愈合時間及住院時間。分析其原因可能與燒傷后早期補充Gln不僅可以經(jīng)精氨酸/一氧化氮途徑改善腸道血流，抑制過度的腸道炎癥反應，減輕燒傷后腸道損傷，降低其腸道通透性，強腸道疾病患者的固有免疫，預防菌群移位[18]，進而減輕其炎癥反應，聯(lián)合rhGH通過調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ受體和IGF-Ⅰ水平以刺激細胞有絲分裂并增加蛋白和膠原的合成有關。此外，還可能與rhGH 可誘發(fā)血漿胰島素水平升高，增加損傷組織中葡萄糖的含量，使創(chuàng)面修復所需的營養(yǎng)得到補充與改善相關，與類似研究結論一致[19]。但本研究研究樣本量較小，納入研究質量一般，仍需進一步觀察、應用和設計大樣本多中心的RCT實驗加以證實其臨床療效。

綜上所述，對嚴重燒傷患者采取常規(guī)抗燒傷休克、營養(yǎng)支持以及抗感染等治療基礎上使用Gln聯(lián)合rhGH的用藥方法，其臨床療效安全可靠。

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收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-11-27

編輯/肖婷婷