乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及防治

李紅 孔令泉 吳凱南

摘要：近年來乳腺癌篩查手段和綜合治療水平不斷提高，有效延長(zhǎng)了患者的生存期。鑒于其總體預(yù)后良好，優(yōu)化乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量至關(guān)重要。乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥是其中的一個(gè)研究熱點(diǎn)，該病威脅著中、老年人，尤其是絕經(jīng)后女性的身體健康，但是目前骨質(zhì)疏松癥的發(fā)現(xiàn)和診斷率都很低，常因無明顯癥狀和體征被忽略，很多患者是在骨折時(shí)才發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松。本文從乳腺癌骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制、評(píng)估手段、治療方法進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;乳腺癌伴隨疾病;骨質(zhì)疏松癥;骨密度

Abstract：In recent years， breast cancer screening methods and comprehensive treatment have been continuously improved， effectively prolonging the survival period of patients. Given its good overall prognosis， it is crucial to optimize the long-term quality of life of breast cancer patients. Breast cancer-related osteoporosis is one of the research hot spots. The disease threatens the health of middle-aged and elderly people， especially post-menopausal women. However， the current rate of osteoporosis discovery and diagnosis is very low obvious symptoms and signs are ignored， and many patients only discover osteoporosis when they fracture. This article reviews the pathogenesis， evaluation methods and treatment methods of breast cancer osteoporosis.

乳腺癌（breast cancer）約占女性惡性腫瘤的? ? 1/4，根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]，2018年有210余萬新發(fā)病例，我國(guó)近年新發(fā)病例約30萬/年。該病治療采用手術(shù)為主，輔以化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等綜合治療方式。全球癌癥生存趨勢(shì)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示[2]，其五年生存率達(dá)70%以上。乳腺癌患者逐漸進(jìn)入慢病管理期，因此，如何提高乳腺癌患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量成為目前的重點(diǎn)問題。骨質(zhì)疏松癥（OP）是中老年女性常見疾病，以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征。根據(jù)WHO規(guī)定[3]：骨質(zhì)疏松的定義為T值≤-2.5;T值在-2.5～-1.0為骨量減低;T值≥-1.0為骨量正常。骨質(zhì)每丟失10%～12%，可使骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2.6倍[4]。據(jù)估計(jì)，目前全世界已有超過2億人患有OP，至少有40%的絕經(jīng)后女性會(huì)遭受脆性骨折[5]。在我國(guó)，2010年骨質(zhì)疏松性骨折花費(fèi)約94.5億美元，預(yù)估2050年將達(dá)到254.3億美元[6]。OP相關(guān)性骨折不僅可致殘，還可增加患者死亡的危險(xiǎn)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥都是女性常見疾病，與體內(nèi)雌激素水平密切相關(guān)，乳腺癌患者在治療時(shí)發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥和一系列骨相關(guān)事件已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，臨床對(duì)其重視不足難免會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，需要關(guān)注乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥問題并盡早進(jìn)行監(jiān)測(cè)與干預(yù)，以提高患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量。現(xiàn)就乳腺癌骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制及其防治綜述如下。

1發(fā)病機(jī)制

1.1乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移? 據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期乳腺癌患者中有65%～75%出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[7]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)鈣磷代謝失常，以溶骨性損傷為主，造成骨質(zhì)鈣含量減少[8]。生理狀態(tài)下，骨形成與骨吸收在RANK/RANKL-OPG系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下維持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，乳腺癌細(xì)胞通過分泌PTHrP（甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白）、IL-1、IL-6等因子，打破RANK/RANKL-OPG系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，繼而引起骨質(zhì)疏松等一系列骨相關(guān)事件。

1.2乳腺癌細(xì)胞的直接作用? 有研究表明[9]，乳腺癌細(xì)胞可以抑制成骨細(xì)胞活性，并導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增大，加速溶骨性損傷。乳腺癌細(xì)胞還能夠分泌一些細(xì)胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代謝發(fā)生紊亂導(dǎo)致OP風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3乳腺癌治療相關(guān)骨丟失

1.3.1乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失? 輔助內(nèi)分泌治療已被證明可有效降低激素受體陽性的乳腺癌患者相關(guān)復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也會(huì)引起骨密度降低，脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、骨關(guān)節(jié)病等骨相關(guān)不良事件。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物大致分為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）、芳香化酶抑制劑（AI）、促黃體激素釋放激素（LH-RH）類似物等。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）是指一組具有擬雌激素作用和抗雌激素作用的結(jié)構(gòu)多樣的人工合成的非甾體化合物，通過與雌激素受體的高度結(jié)合，選擇性地作用于不同靶組織產(chǎn)生激動(dòng)或拮抗作用。根據(jù)其化學(xué)化合物成分不同可分為以下幾類：①三苯乙烯類：以他莫昔芬（TAM）為代表，也是臨床上使用最廣泛的內(nèi)分泌治療藥物。TAM對(duì)骨組織的影響因月經(jīng)狀態(tài)的不同存在差異，對(duì)于絕經(jīng)前及絕經(jīng)后乳腺癌患者，分別主要表現(xiàn)為抗雌激素和類雌激素作用。Kyvernitakis I等[10]發(fā)現(xiàn)，使用TAM治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者較健康絕經(jīng)前女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)高75%，而在絕經(jīng)后女性并未顯示出能夠降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。而Kalder M等[11]將36名激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌婦女隨機(jī)分配接受TAM和依西美坦（EXE）治療，比較其治療后6、12、24個(gè)月BMD變化情況，其中TAM組腰椎BMD平均增加1%、1.5%、1.9%，而EXE組腰椎BMD平均降低了2.3%、3.6%、5.3%。目前美國(guó)食品和藥物管理局尚未批準(zhǔn)他莫昔芬用于治療或預(yù)防任何人群的骨質(zhì)疏松癥。②苯并噻吩類：以雷洛昔芬最具有代表性，它有雌激素激動(dòng)和雌激素拮抗劑雙重作用，可選擇性作用于雌激素通路，在骨骼中有雌激素樣作用，對(duì)子宮和乳腺組織有抗雌激素作用。由于它對(duì)乳腺的治療效果并不明顯，故主要用于防治婦女絕經(jīng)后OP。③其他類型：如苯并吡喃類、雌二醇類衍生物和哚類化合物、黃酮類化合物以及蒽醌類化合物等，臨床不常用。

芳香化酶能夠催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素主要由外周組織將雄激素通過芳香化酶轉(zhuǎn)化而來，AI能夠消除約95%以上的循環(huán)雌激素[12]，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。在過去十年，AI廣泛應(yīng)用于激素受體陽性（HR陽性）的絕經(jīng)后乳腺癌婦女內(nèi)分泌治療。與TAM相比，已證明AI可改善絕經(jīng)后乳腺癌患者無疾病和無復(fù)發(fā)生存率[13]。但AI的使用使循環(huán)雌激素水平明顯降低，導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性下降， 破骨細(xì)胞重吸收功能增強(qiáng)， 二者的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，最終引起骨密度下降，骨量減少， 長(zhǎng)期使用甚至?xí)?dǎo)致關(guān)節(jié)癥狀（包括關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)功能障礙）及肌肉痛，造成OP和骨折的發(fā)生率升高。部分患者甚至因關(guān)節(jié)疼痛等因素而終止AI治療。Hong AR等[14]研究共納入321名絕經(jīng)后使用AI治療的乳腺癌患者，測(cè)量其基線及治療5年后腰椎、股骨頸及全髖部BMD值，結(jié)果顯示骨密度較基線值均明顯降低[腰椎（-6.15%），股骨頸（-7.12%）和全髖部（-6.35%）]。另有研究顯示[15]，使用AI治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增高17%，AI組較TAM組骨折風(fēng)險(xiǎn)升高35%。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)使用芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨健康管理已發(fā)布相關(guān)指南。

促黃體激素釋放激素（LH-RH）類似物：戈舍瑞林是其代表性藥物，主要通過抑制卵巢功能而急劇降低循環(huán)雌激素水平誘導(dǎo)卵巢萎縮，導(dǎo)致骨密度下降。

1.3.2乳腺癌化療相關(guān)骨質(zhì)疏松? 乳腺癌化療不僅能減少早期乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也可緩解晚期患者病情，延長(zhǎng)生存期。但化療常導(dǎo)致患者尤其是絕經(jīng)前乳腺癌患者的骨密度降低，使骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生率增高，影響生存質(zhì)量。Axelsen CT等[16]對(duì)152例早期乳腺癌患者進(jìn)行分析，腰椎及髖部的骨密度較化療前分別降低1.3%和2.9%。而在絕經(jīng)前亞組，腰椎BMD比化療前降低4.3%，較絕經(jīng)后女性BMD下降更加明顯。BMD在化療的前6個(gè)月下降最明顯，而輔助化療與新輔助化療對(duì)于BMD的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別。

藥物損傷卵巢功能是化療后絕經(jīng)前乳腺癌患者骨密度下降主要原因。乳腺癌化療藥物多有卵巢毒性，根據(jù)治療方案和年齡的不同，有40%～95%經(jīng)歷化療的女性會(huì)發(fā)生卵巢早衰[17]，引起閉經(jīng)?；颊唧w內(nèi)雌激素水平迅速下降，打破了骨吸收與形成的平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。而絕經(jīng)后患者骨密度的下降可能與化療藥物對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的直接影響有關(guān)。此外，絕大多數(shù)化療藥物會(huì)引起惡心、嘔吐及肝腎功能損害，影響活性維生素D的形成及胃腸道對(duì)鈣、磷、鎂、維生素D的吸收，加快骨質(zhì)流失。

1.3.3乳腺癌放療相關(guān)骨質(zhì)疏松? 放療是乳腺癌綜合治療的重要局部治療手段。近年，保乳治療已成為Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治療方法之一，術(shù)后必須加以放療。放療對(duì)治療區(qū)域的骨骼可產(chǎn)生直接影響，導(dǎo)致骨骼萎縮。它還可以通過血管變化間接影響骨骼。放療區(qū)骨折是放療后的常見并發(fā)癥，如受骨盆或胸部照射后的骨盆或肋骨骨折。

2預(yù)防及治療

2.1乳腺癌患者骨質(zhì)管理指南? 法國(guó)的一篇關(guān)于乳腺癌輔助治療相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的共識(shí)[18]認(rèn)為，接受全身化療和/或芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后婦女、接受促黃體生成激素釋放激素激動(dòng)劑治療的非絕經(jīng)后婦女以及化療結(jié)束后1年仍持續(xù)閉經(jīng)的非絕經(jīng)后婦女，這三類婦女都應(yīng)進(jìn)行骨健康評(píng)估，并接受干預(yù)措施，以消除骨丟失的危險(xiǎn)因素。有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折病史和/或T值評(píng)分<-2.5的患者應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療。FRAX評(píng)分（骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）應(yīng)用于指導(dǎo)T值在-1.0～-2.5患者的治療決策。未達(dá)到骨質(zhì)疏松藥物治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)采取一般骨質(zhì)疏松預(yù)防措施，基線T值<-1的患者應(yīng)在18～24個(gè)月后進(jìn)行骨密度測(cè)量，基線T值為>-1的患者應(yīng)在3～5年后進(jìn)行骨密度測(cè)量。

國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）、北美華人生物醫(yī)藥協(xié)會(huì)（CABS）、歐洲鈣化組織學(xué)會(huì)（ECTS）、免疫病理學(xué)交流學(xué)會(huì)（IEG）、歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)（ESCEO）、愛荷華州醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（IMS）及國(guó)際老年腫瘤學(xué)會(huì)（SIOG）關(guān)于絕經(jīng)后乳腺癌芳香化酶抑制劑相關(guān)骨丟失聯(lián)合聲明[19]認(rèn)為，對(duì)于所有開始AI治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，應(yīng)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，并建議加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充維生素D和鈣。在AI治療期間，對(duì)于T值<-2.0或者T值<-1.5且同時(shí)有一個(gè)危險(xiǎn)因素或者沒有骨密度值但有兩個(gè)危險(xiǎn)因素者，均建議骨誘導(dǎo)治療。對(duì)于T值>-1.5且無相對(duì)危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)根據(jù)第一年的BMD的損失和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行管理，同時(shí)應(yīng)定期評(píng)估依從性以及治療12～24個(gè)月后的BMD。絕經(jīng)后女性輔助雙膦酸鹽治療后有額外的抗癌益處，骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低34%，乳腺癌死亡率相對(duì)危險(xiǎn)降低17%，由于骨復(fù)發(fā)及乳腺癌特異性死亡率降低，建議所有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后乳腺癌患者均應(yīng)使用雙磷酸鹽治療。

我國(guó)2015年“絕經(jīng)后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關(guān)的骨安全管理中國(guó)專家共識(shí)” [20]認(rèn)為，開始使用或正在使用AI的絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)每年檢測(cè)并評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，將骨丟失及骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)分為三級(jí)，T值≥-1.0為低危;T值-1.0～-2.0為中危;T值≤-2.0或骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具預(yù)測(cè)10年主要骨折風(fēng)險(xiǎn)>20%或髖骨骨折>3%為高危。對(duì)于低?；颊?，應(yīng)給予鈣及維生素D治療。高危患者應(yīng)同時(shí)給予鈣、維生素D及雙膦酸鹽治療。中?；颊咧杏?個(gè)及以上危險(xiǎn)因素者按高危處理，其余按照低危處理。其中骨折危險(xiǎn)因素包括骨密度T值<-1.5;年齡>65歲;體質(zhì)指數(shù)<20 kg/m2;髖骨骨折家族史;>50歲有脆性骨折史;口服糖皮質(zhì)激素>6個(gè)月;吸煙（目前吸煙和有吸煙史）。

2.2乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療

2.2.1基礎(chǔ)治療? ①生活方式干預(yù)：加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，均衡飲食，建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡飲食;充足日照，以促進(jìn)維生素D的合成;規(guī)律運(yùn)動(dòng)，建議每天30 min以上中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，可有效降低骨質(zhì)疏松發(fā)生率。戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡、和碳酸飲料、盡量避免或少用影響骨代謝的藥物;②基本營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充：大多數(shù)關(guān)于維生素D研究都支持維生素D水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系。在對(duì)系統(tǒng)治療后門診隨訪的乳腺癌患者檢測(cè)25-羥維生素D發(fā)現(xiàn)，約83.5%的乳腺癌患者存在維生素D缺乏或不足，主要是維生素D不足[8]。而乳腺癌患者可因維生素 D 缺乏或不足導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，促進(jìn)骨吸收。在乳腺癌患者骨健康問題中，補(bǔ)充鈣和維生素D是基礎(chǔ)，所有抗骨質(zhì)疏松的藥物治療都須輔以鈣劑和維生素D。當(dāng)鈣劑、維生素D與雙膦酸鹽聯(lián)用時(shí)，建議鈣：1200～1500 mg/d，維生素D 400～800 IU/d[21]。

2.2.2藥物治療? 治療乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松的藥物主要分為以下幾大類：骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑。①骨吸收抑制劑，即抑制破骨細(xì)胞功能的一些藥物，如：雙膦酸鹽、地諾單抗（denosumab）、雌激素受體調(diào)節(jié)劑等，這類藥物主要通過抑制破骨細(xì)胞的活性，使破骨細(xì)胞對(duì)骨的吞噬減弱，以預(yù)防骨丟失。雙膦酸鹽是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥使用最廣泛的藥物。歐洲腫瘤協(xié)會(huì)建議任何開始或接受AI治療且T值<-2.0的患者都應(yīng)接受雙膦酸鹽治療。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)建議對(duì)于有明顯骨質(zhì)破壞的乳腺癌患者，每3～4周給予唑來膦酸4 mg或帕米膦酸90 mg[22]。地諾單抗是一種抗RANKL（核因子配體-κB的受體激活劑）單克隆抗體，通過抑制RANK-RANKL系統(tǒng)進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的形成，能夠使乳腺癌患者骨密度增加。與唑來膦酸相比，在實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中地諾單抗更有效地延遲或預(yù)防骨相關(guān)事件，并且還防止了疼痛的發(fā)展[23]。但是由于地諾單抗的停藥反彈效應(yīng)具有不確定性，表現(xiàn)為多發(fā)性自發(fā)性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此它用于抗骨質(zhì)疏松的二線治療;②骨形成促進(jìn)劑，可以通過增加成骨細(xì)胞的活性及數(shù)量而促進(jìn)骨生長(zhǎng)。目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的骨形成劑類藥物是甲狀旁腺激素類似物——特立帕肽，因其促進(jìn)成骨作用比較強(qiáng)，所以在目前美國(guó)FDA推薦是終生只能使用24個(gè)月。這類藥物因?yàn)閮r(jià)格昂貴，所以現(xiàn)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚不廣泛;③是骨代謝調(diào)節(jié)劑，它不能明顯抑制破骨功能或者是促進(jìn)成骨功能，僅有調(diào)節(jié)骨代謝的作用。包括活性維生素D或維生素D類似物、維生素K2等。

3總結(jié)

乳腺癌治療相關(guān)的骨量下降、骨質(zhì)疏松等導(dǎo)致脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，降低患者的生存質(zhì)量。目前多強(qiáng)調(diào)使用AI的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨健康問題，對(duì)于一些年輕的乳腺癌患者，化療、內(nèi)分泌治療等引發(fā)的骨密度降低、骨質(zhì)疏松等問題尚未引起足夠重視。積極地開展早期干預(yù)而不是等患者發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥已發(fā)生骨折后再行治療，將有利于改善乳腺癌患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。因此，對(duì)于乳腺癌患者首確診、化療、內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)骨密度、血鈣、血清25羥維生素D及PTH水平，及時(shí)干預(yù)?；A(chǔ)治療主要是進(jìn)行一定量的負(fù)重運(yùn)動(dòng)、曬太陽、及時(shí)的鈣和維生素D的補(bǔ)充?；颊咴陂_始進(jìn)行內(nèi)分泌治療時(shí)就應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。對(duì)有骨質(zhì)疏松或應(yīng)用AI而骨丟失和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)高危者還應(yīng)加用雙膦酸鹽治療。

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收稿日期：2020-03-16;修回日期：2020-03-25

編輯/肖婷婷