• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    東莞地區(qū)老年漢族急性冠脈綜合征患者CYP2C19基因多態(tài)性研究及對(duì)患者預(yù)后影響

    2020-05-06 11:32:36葉艮英梁淑貞何瑞榮何淑芬丁少波
    關(guān)鍵詞:東莞市漢族氯吡

    葉艮英,梁淑貞,何瑞榮,何淑芬,丁少波

    (東莞市人民醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 東莞 523059)

    隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快,老年人多存在多種疾病共存、用藥復(fù)雜、用藥量大以及藥動(dòng)學(xué)和藥代學(xué)改變,用藥不合理是導(dǎo)致患者治療時(shí)或預(yù)后發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因之一[1]。而細(xì)胞色素P450酶系作為肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)最重要的藥物代謝酶,與多種藥物的代謝失活增效密切聯(lián)系[2]。近年來(lái)本院收治的冠心病患者顯著增加,其中以急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)為主,筆者通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)在給與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percultaneous coronary interbention,PCI)治療后給予氯吡格雷等雙聯(lián)抗血小板方案用于減少術(shù)后血栓事件的概率,但小部分患者仍出現(xiàn)缺血事件而再次入院,筆者分析認(rèn)為可能原因?yàn)槁冗粮窭椎挚?,其發(fā)生原因與患者代謝相關(guān)酶突變有關(guān),但各地區(qū)、種族基因突變大有不同[3-4],文獻(xiàn)中未見(jiàn)有東莞地區(qū)的CYP2C19基因多態(tài)性研究,故筆者通過(guò)研究東莞地區(qū)老年漢族ACS患者CYP2C19基因多態(tài)性研究及對(duì)患者預(yù)后影響,為臨床漢族ACS患者個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2015年1月-2017年1月東莞市人民醫(yī)院收治老年漢族ACS患者578例作為觀察對(duì)象,所有觀察對(duì)象均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》關(guān)于ACS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡65~85歲;(2)入組前1個(gè)月內(nèi)未使用其他抗血小板、抗凝藥物及PPIs者;(3) 依從性好,可以按計(jì)劃堅(jiān)持服藥、且配合研究定期隨訪(fǎng)者;(4)無(wú)神經(jīng)精神疾病、有能力充分知情理解研究?jī)?nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病或有出血傾向;(2)嚴(yán)重感染;(3)有氯吡格雷或阿司匹林禁忌證;(4)嚴(yán)重肝腎功能不全;(5)惡性腫瘤患者;(6)妊娠期、哺乳期婦女。采用焦磷酸測(cè)序技術(shù)檢測(cè)入組患者CYP2C19基因型,并根據(jù)不同的代謝型分組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

    1.2 CYP2C19基因檢測(cè)方法

    1.2.1 主要儀器與試劑 焦磷酸測(cè)序儀Q24 MDx(德國(guó)凱杰公司);5810R冷凍離心機(jī)(德國(guó)Eppendorf公司);ETC811型PCR儀(蘇州東勝興業(yè)科學(xué)儀器有限公司)。全血基因組DNA提取試劑盒(長(zhǎng)沙三濟(jì)生物科技有限公司);激活劑F(Haemoscope公司);ADP(規(guī)格:2 μmol/L,Haemoscope公司);AA(規(guī)格:1 μmol/L, Haemoscope公司)。

    1.2.2 基因組提取 患者入組當(dāng)日或次日以EDTA采血管采集靜脈血5 mL,24 h內(nèi)送東莞市人民醫(yī)院PCR實(shí)驗(yàn)室,血樣采集后于4 h內(nèi)完成DNA提取[6]。吸取全血250 μL于1.5 mL EP管中,采用全血基因組 DNA 提取試劑盒提取 DNA按照試劑說(shuō)明書(shū)操作[7]。提取結(jié)束后加入預(yù)熱到 65 ℃的洗出液 50 μL 洗脫液或dd H2O洗脫,-20 ℃保存待用。

    1.2.3 PCR擴(kuò)增、反應(yīng)分析 用在線(xiàn)NCBI和 PyroMark Assay Design 2.0 軟件共同設(shè)計(jì)用于CYP2C19不同基因型上下游引物,用PrimerSTAT 高保真酶進(jìn)行PCR擴(kuò)增[8],將PCR產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序按照試劑及儀器說(shuō)明使用焦磷酸測(cè)序儀檢測(cè)CYP2C19基因型。

    1.2.4 基因型和代謝表型判定CYP2C19*1位于第636位和第681位均為發(fā)生突變則為野生型,CYP2C19*2位于681位堿基G→A,CYP2C19*3位于636位堿基G→A。其中636GG,681GG即*1/*1為廣泛代謝型;636GG,681GA即*1/*2和636GA,681GG即*1/*3為中間代謝型;而636GG,681AA即*2/*2、636GA,681GA即 *2/*3和636AA,681GG 即*3/*3共為弱代謝型。

    1.3 隨訪(fǎng)及相關(guān)數(shù)據(jù)收集

    收集所有觀察對(duì)象的性別、病史、吸煙史、糖尿病史、高血壓史等一般臨床資料,隨訪(fǎng)期為12個(gè)月,出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月定期隨訪(fǎng),隨訪(fǎng)方式有門(mén)診復(fù)診、再住院或電話(huà)隨訪(fǎng),收集隨訪(fǎng)期間發(fā)生的心血管不良事件[9],并根據(jù)患者CYP2C19基因的代謝型不同進(jìn)行分組分析。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1 東莞市老年漢族人群CYP2C19相關(guān)等位基因頻率分布

    本研究納入樣品共578例,CYP2C19*1,*2,*3基因頻率分別是62.63%,30.11%和7.27%,其中不同性別中的各等位基因評(píng)率如表1所示,不同性別中,CYP2C19*1,*2,*3基因頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.177,P=0.555)。

    2.2 東莞市老年漢族ACS患者CYP2C19相關(guān)基因型及代謝型分布

    東莞市老年漢族ACS患者CYP2C19相關(guān)基因型頻率為*1/*1占227例(39.28%)、*1/*2占224例(38.76%)、*1/*3占46例(7.96%)、*2/*2占49例(8.48%)、*2/*3占26例(4.50%)、*3/*3占6例(1.04%),如表3所示,符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗(yàn)(χ2=1.484,P=0.953),本研究所選研究對(duì)象具有群體代表性,處于平衡狀態(tài),如表2所示。

    東莞市老年漢族ACS患者CYP2C19相關(guān)代謝型頻率為廣泛代謝型占227例(39.28%)、中間代謝型占27例(46.72%)、弱代謝型占81例(14.02%),如表4所示。

    2.3 不同CYP2C19等位基因代謝型的ACS患者預(yù)后比較

    不同代謝型的ACS患者臨床一般資料比較如表5所示,3組患者性別比例、年齡、冠心病史、糖尿病、高血壓等項(xiàng)目比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3種代謝型ACS患者除血管性死亡例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外,隨訪(fǎng)期間發(fā)生腦梗死、心絞痛復(fù)發(fā)入院、輕度出血、血小板減少、再次靶血管重建等心血管不良事件發(fā)生率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),如表6所示。

    隨訪(fǎng)期間,共有59例患者發(fā)生臨床終點(diǎn)事件,其中急性腦梗死23例,急性心肌梗死31例,血管性死亡5例;其中廣泛代謝型、中間代謝型和弱代謝型發(fā)生率分別為10.17%(6例)、35.60%(21例)、54.24%(32例),不同組別間臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 46.67 ,P=0.000)。

    表1 東莞市老年漢族人群CYP2C19相關(guān)等位基因頻率Table 1 Frequency of CYP2C19 related alleles in the elderly Han population in Dongguan [n(%)]

    表2 Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗(yàn)Table 2 Hardy-Weinberg genetic equilibrium test

    表3 東莞市老年漢族ACS患者CYP2C19相關(guān)基因型分布Table 3 Distribution of CYP2C19-related genotypes in elderly Han ACS patients in Dongguan [n(%)]

    表4 東莞市老年漢族ACS患者CYP2C19相關(guān)代謝型分布Table 4 Distribution of CYP2C19-related metabotypes in elderly Han ACS patients in Dongguan [n(%)]

    表5 3種代謝型ACS患者基線(xiàn)資料比較

    Table 5 Comparison of baseline data for three metabolic ACS patients

    廣泛代謝型(n=227)中間代謝型(n=270)弱代謝型(n=81)P值性別(男/女,n)133/94151/11950/310.993年齡/a( x±s)65.47±11.2364.11±10.8265.07±9.180.362冠心病史/a( x±s)10.23±5.1011.36±4.2911.00±5.720.070糖尿病[n(%)] 46(20.27)71(26.30) 23(28.40)0.641高脂血癥[n(%)] 146(64.32)163(60.37) 50(61.73)0.996高血壓[n(%)] 187(82.38)240(88.89) 73(90.13)0.972吸煙[n(%)] 37(16.30)53(19.63) 14(17.29)0.955

    表6 3種代謝型ACS患者隨訪(fǎng)期間心血管不良事件比較

    Table 6 Comparison of cardiovascular adverse events during follow-up of three metabolic ACS patients [n(%)]

    廣泛代謝型(n=227)中間代謝型(n=270)弱代謝型(n=81)P值腦梗死3(1.33)11(4.07)9(11.11)0.001 3心絞痛復(fù)發(fā)39(17.18)67(24.81)40(49.38)0.000 2輕度出血35(15.42)18(6.67)2(2.47)0.001 2血管性死亡1(0.44)3(1.11)2(2.47)0.308 7血小板減少23(10.14)6(2.23)0(0)0.000 1再次靶血管重建0(0)3(1.11)7(8.64)0.000 0

    3 討論

    隨著藥物代謝動(dòng)力學(xué)與基因細(xì)胞組學(xué)的高度發(fā)展,研究藥物代謝差異與基因多態(tài)性相關(guān)成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[10]。另一方面心血管疾病已經(jīng)成為威脅我國(guó)老齡人口的重要疾病,ACS是導(dǎo)致患者急性猝死的主要類(lèi)型[11]。PCI術(shù)聯(lián)合術(shù)后藥物預(yù)防血栓治療是ACS患者常用治療方式,大量研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19*1位正常編碼酶活性的等位基因,而*2、*3等位基因的突變可減弱氯吡格雷抑制血小板活性[12]。但CYP2C19酶相關(guān)基因在不同人種中差異明顯,具有基因多樣性[13],且未見(jiàn)有東莞地區(qū)漢族老年人群CYP2C19基因多態(tài)性的相關(guān)研究,而我院心內(nèi)科收治的患者主要類(lèi)型為ACS,故針對(duì)ACS患者,采用焦磷酸測(cè)序檢測(cè)患者CYP2C19基因型,為臨床接受氯吡格雷患者的個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

    本研究中,東莞地區(qū)漢族老年ACS患者 578例中,CYP2C19*1,*2,*3基因頻率分別是62.63%,30.11%和7.27%,CYP2C19相關(guān)基因型頻率為*1/*1占39.28%、*1/*2占38.76%、*1/*3占7.96%、*2/*2占8.48%、*2/*3占4.50%、*3/*3占1.04%,而CYP2C19相關(guān)代謝型頻率為廣泛代謝型占39.28%、中間代謝型占46.72%、弱代謝型占14.02%,主要集中于快代謝型和中間代謝型為主,而肖旋浩等[14]研究的廣州地區(qū)漢族人群CYP2C19基因多態(tài)性結(jié)果顯示主要為中間代謝型,李潔等[15]研究安徽地區(qū)的結(jié)果以及范超等[16]研究的重慶地區(qū)的結(jié)果相似。CYP2C19是細(xì)胞色素P450中重要的亞型之一,在多種藥物體內(nèi)代謝中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn),CYP2C19還可通過(guò)抑制白細(xì)胞活化黏附、抑制血小板功能和減少細(xì)胞黏附因子分泌等影響多種生理活動(dòng)[17]。而CYP2C19的編碼基因位于第10號(hào)染色體上,其中位于外顯子5 上 681位堿基CYP2C19*2和外顯子4上的636位堿基CYP2C19*3突變是影響藥物代謝的重要遺傳因素[18]。當(dāng)CYP2C19*1突變?yōu)镃YP2C19*2時(shí),產(chǎn)生一個(gè)無(wú)功能蛋白,當(dāng)突變?yōu)镃YP2C19*3時(shí),產(chǎn)生功能較低的CYP2C19酶,當(dāng)含有1個(gè)或2個(gè)突變基因時(shí),可導(dǎo)致CYP2C19酶活性較CYP2C19*1*1基因型降低[19]。

    氯吡格雷作為臨床常用的血小板抑制劑,臨床上常與阿司匹林聯(lián)用,用于缺血性腦卒中、急性心梗以及PCI術(shù)后置入支架患者術(shù)后血栓復(fù)發(fā)的預(yù)防方案[20],其主要作用機(jī)制為選擇性抑制二磷酸酰苷與血小板受體結(jié)合,進(jìn)而抑制尤其誘發(fā)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的作用,最終達(dá)到抑制血小板抑制的目的[21]。在體外氯吡格雷并無(wú)抗血小板作用,口服吸收后可在CYP2C19的作用下氧化水解成活性代謝物,發(fā)揮藥效[22]。本研究中弱代謝型患者也占14.02%,而在不同CYP2C19等位基因代謝型的ACS患者預(yù)后比較中,3種代謝型ACS患者除血管性死亡例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,腦梗死、心絞痛復(fù)發(fā)入院、輕度出血、血小板減少、再次靶血管重建等心血管不良事件發(fā)生率比較差異明顯。其中廣泛代謝型患者的輕度出血和血小板減少高于中間代謝型和弱代謝型,說(shuō)明針對(duì)廣泛代謝型患者應(yīng)稍減少藥物用量,以減少該類(lèi)藥物引起牙齦出血、血小板減少等不良反應(yīng)。而在腦梗死、心絞痛復(fù)發(fā)、再次靶血管重建中,弱代謝型患者發(fā)生率明顯高于廣泛代謝型和中間代謝型,張鵬博等分析發(fā)現(xiàn)攜帶了一個(gè)CYP2C19突變型基因的患者,可出現(xiàn)氯吡格雷活性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率下降,因此導(dǎo)致用藥后血藥濃度不足,而增加ACS患者預(yù)后由于血小板抑制功能不足,增加不良心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23],且在隨訪(fǎng)期間,共有59例患者發(fā)生臨床終點(diǎn)事件,其中急性腦梗死23例,急性心肌梗死31例,血管性死亡5例;其中廣泛代謝型、中間代謝型和弱代謝型發(fā)生率分別為10.17%、35.60%、54.24%,說(shuō)明由于基因突變導(dǎo)致的不良心血管事件可危及患者生命,因此,研究老年漢族ACS的CYP2C19基因多態(tài)性,并以此指導(dǎo)臨床用藥,盡量避免不合理用藥具有重要意義。

    綜上所述,東莞市老年漢族ACS患者中,主要以中間代謝型為主,不同基因亞型的患者預(yù)后有所不同,臨床應(yīng)根據(jù)不同CYP2C19基因型給予患者不同的治療方案,減少患者心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    猜你喜歡
    東莞市漢族氯吡
    國(guó)清榮
    東莞市耐斯機(jī)械制造有限公司
    模具制造(2022年3期)2022-04-20 09:17:20
    東莞市耐斯機(jī)械制造有限公司
    模具制造(2022年1期)2022-02-23 01:13:34
    “莞香杯”第四屆東莞市詩(shī)歌大賽啟幕
    鴨綠江(2021年17期)2021-10-13 07:06:20
    東莞市耐撕機(jī)械制造有限公司
    模具制造(2021年5期)2021-08-12 08:42:20
    阿托伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用于腦梗死治療中的療效觀察
    Study on Local Financial Supervision Right and Regulation Countermeasures
    探討氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林治療急性腦梗死的療效
    改成漢族的滿(mǎn)族人
    氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察
    中文字幕制服av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 在线观看免费午夜福利视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 老熟女久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 99国产精品免费福利视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 首页视频小说图片口味搜索| 热re99久久国产66热| 一边摸一边做爽爽视频免费| 韩国精品一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久久精品94久久精品| 久久精品亚洲av国产电影网| 日韩视频一区二区在线观看| av福利片在线| 青青草视频在线视频观看| 色老头精品视频在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 80岁老熟妇乱子伦牲交| av网站免费在线观看视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 男男h啪啪无遮挡| 日本黄色视频三级网站网址 | 亚洲精品美女久久av网站| 欧美在线一区亚洲| 老司机福利观看| 国产精品电影一区二区三区 | 热re99久久精品国产66热6| 两个人看的免费小视频| 成人国产av品久久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 正在播放国产对白刺激| 成年版毛片免费区| 国产成人欧美| 久久av网站| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 热re99久久精品国产66热6| av在线播放免费不卡| 免费高清在线观看日韩| 日本av免费视频播放| 久久中文字幕一级| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久国产欧美日韩av| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产不卡av网站在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 午夜福利在线观看吧| 成人三级做爰电影| 午夜激情av网站| 日本欧美视频一区| 男女下面插进去视频免费观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲欧美激情在线| 免费在线观看完整版高清| av超薄肉色丝袜交足视频| 亚洲精品乱久久久久久| 午夜日韩欧美国产| 久久婷婷成人综合色麻豆| kizo精华| 欧美乱妇无乱码| 黄色丝袜av网址大全| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲精品美女久久av网站| 日本精品一区二区三区蜜桃| 丁香六月天网| 真人做人爱边吃奶动态| 久久人妻av系列| 一级片'在线观看视频| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久精品91无色码中文字幕| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 老鸭窝网址在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产av一区二区精品久久| 欧美在线一区亚洲| a在线观看视频网站| 日本a在线网址| 午夜福利乱码中文字幕| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 午夜福利视频在线观看免费| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产单亲对白刺激| 国产在视频线精品| 亚洲国产看品久久| 欧美成狂野欧美在线观看| 脱女人内裤的视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 成人国产一区最新在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 色视频在线一区二区三区| 亚洲午夜理论影院| 九色亚洲精品在线播放| 大片免费播放器 马上看| 丁香六月欧美| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 最新美女视频免费是黄的| svipshipincom国产片| av天堂久久9| 国产av国产精品国产| 国精品久久久久久国模美| 丰满少妇做爰视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜福利免费观看在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 蜜桃在线观看..| 老鸭窝网址在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产在线观看jvid| 久久中文看片网| 亚洲视频免费观看视频| 久久av网站| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 一区二区三区精品91| 午夜成年电影在线免费观看| 成人影院久久| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲av日韩精品久久久久久密| 在线观看免费午夜福利视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 成人永久免费在线观看视频 | 久久午夜综合久久蜜桃| 18禁观看日本| 一二三四社区在线视频社区8| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲成人免费av在线播放| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲专区中文字幕在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲视频免费观看视频| 国产成人系列免费观看| 亚洲精品在线观看二区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 成人av一区二区三区在线看| 水蜜桃什么品种好| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| av视频免费观看在线观看| 久久免费观看电影| 国产精品一区二区免费欧美| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲黑人精品在线| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久人人97超碰香蕉20202| 人成视频在线观看免费观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 午夜视频精品福利| 国产日韩欧美视频二区| 九色亚洲精品在线播放| 国产精品影院久久| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品免费大片| 日韩一区二区三区影片| 久久久国产精品麻豆| 中文欧美无线码| 热99re8久久精品国产| av福利片在线| 大码成人一级视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品熟女少妇八av免费久了| 最新在线观看一区二区三区| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产av精品麻豆| 美女扒开内裤让男人捅视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产精品av久久久久免费| 欧美另类亚洲清纯唯美| 韩国精品一区二区三区| 视频在线观看一区二区三区| 精品高清国产在线一区| 亚洲精品一二三| 免费观看a级毛片全部| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲成人手机| 在线观看舔阴道视频| 亚洲av成人一区二区三| 无限看片的www在线观看| 国产精品久久久久成人av| 国产精品1区2区在线观看. | 精品国产乱码久久久久久小说| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 高清黄色对白视频在线免费看| 十八禁人妻一区二区| av福利片在线| 免费不卡黄色视频| 一级毛片电影观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品免费视频内射| videosex国产| 国产亚洲欧美精品永久| 男人舔女人的私密视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 天堂8中文在线网| 成人国产一区最新在线观看| 十八禁人妻一区二区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲av美国av| 国产区一区二久久| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品一区二区在线观看99| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| www日本在线高清视频| 久久久久久久国产电影| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产淫语在线视频| 美女高潮到喷水免费观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 极品人妻少妇av视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久亚洲精品不卡| 黄色视频,在线免费观看| 国产福利在线免费观看视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 黑人猛操日本美女一级片| 怎么达到女性高潮| 国产亚洲精品一区二区www | 亚洲中文字幕日韩| 国产91精品成人一区二区三区 | 成人影院久久| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 精品人妻在线不人妻| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 老司机午夜福利在线观看视频 | 在线 av 中文字幕| 老汉色∧v一级毛片| 国产不卡一卡二| 国产精品二区激情视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产国语露脸激情在线看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 淫妇啪啪啪对白视频| 蜜桃国产av成人99| 久久久久精品人妻al黑| 男女边摸边吃奶| 一级毛片电影观看| 美女福利国产在线| 在线观看www视频免费| 亚洲美女黄片视频| 人妻 亚洲 视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品久久久久成人av| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲中文av在线| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美成狂野欧美在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 久久精品国产综合久久久| 男人舔女人的私密视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久久久网色| 国产xxxxx性猛交| 黄片小视频在线播放| 最近最新免费中文字幕在线| 日韩大片免费观看网站| 男男h啪啪无遮挡| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 少妇 在线观看| 午夜福利乱码中文字幕| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲综合色网址| 下体分泌物呈黄色| 亚洲第一av免费看| 亚洲黑人精品在线| av天堂久久9| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日韩欧美一区视频在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 在线观看66精品国产| 十八禁网站免费在线| 亚洲天堂av无毛| 一区二区三区国产精品乱码| 少妇精品久久久久久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 最新美女视频免费是黄的| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久精品亚洲av国产电影网| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久精品国产综合久久久| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲av第一区精品v没综合| 大香蕉久久成人网| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲av片天天在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产一区二区在线观看av| 黄色毛片三级朝国网站| 国产精品亚洲一级av第二区| av欧美777| 人成视频在线观看免费观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 女同久久另类99精品国产91| 男女床上黄色一级片免费看| 波多野结衣一区麻豆| 午夜免费鲁丝| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久国产精品麻豆| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产高清激情床上av| 一级片免费观看大全| 国产在线精品亚洲第一网站| 五月天丁香电影| av天堂在线播放| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久国产精品人妻蜜桃| av天堂在线播放| 一级片免费观看大全| 久久影院123| 亚洲精品在线美女| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产av又大| 成人精品一区二区免费| 精品亚洲成国产av| 丝袜人妻中文字幕| 成人精品一区二区免费| 好男人电影高清在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 一本色道久久久久久精品综合| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费高清在线观看日韩| 桃花免费在线播放| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 另类精品久久| 丁香欧美五月| av有码第一页| 69精品国产乱码久久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲人成电影免费在线| 香蕉久久夜色| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美成狂野欧美在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲人成77777在线视频| 欧美精品av麻豆av| 我要看黄色一级片免费的| 午夜福利乱码中文字幕| 国产成人影院久久av| 看免费av毛片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av电影在线进入| 少妇的丰满在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 深夜精品福利| 男女之事视频高清在线观看| 日本av免费视频播放| 一级毛片女人18水好多| 91字幕亚洲| 日韩视频一区二区在线观看| bbb黄色大片| 我要看黄色一级片免费的| 99re在线观看精品视频| 99riav亚洲国产免费| 丝袜美足系列| 在线永久观看黄色视频| 中国美女看黄片| 窝窝影院91人妻| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲中文av在线| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 免费看a级黄色片| 人成视频在线观看免费观看| 欧美成人免费av一区二区三区 | 欧美日韩成人在线一区二区| 日本av手机在线免费观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 桃花免费在线播放| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久久久精品人妻al黑| 日韩大片免费观看网站| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产国语露脸激情在线看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 免费看十八禁软件| 90打野战视频偷拍视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产淫语在线视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| kizo精华| 日本wwww免费看| √禁漫天堂资源中文www| 手机成人av网站| 国产一区二区激情短视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产男女内射视频| 午夜精品国产一区二区电影| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 成人黄色视频免费在线看| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品香港三级国产av潘金莲| av有码第一页| 香蕉国产在线看| 色婷婷av一区二区三区视频| 曰老女人黄片| 精品视频人人做人人爽| 国产福利在线免费观看视频| 欧美精品av麻豆av| 成人av一区二区三区在线看| 国产精品偷伦视频观看了| 又紧又爽又黄一区二区| 国产成人系列免费观看| 久久精品91无色码中文字幕| 男女下面插进去视频免费观看| 免费av中文字幕在线| www日本在线高清视频| 亚洲精品在线观看二区| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产日韩欧美视频二区| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产高清视频在线播放一区| e午夜精品久久久久久久| 中文亚洲av片在线观看爽 | 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 中文欧美无线码| 久久久久久久国产电影| 欧美日韩一级在线毛片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲精品在线观看二区| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产男女内射视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 99久久99久久久精品蜜桃| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久国产亚洲av麻豆专区| 视频区图区小说| 国产亚洲一区二区精品| 国产精品 国内视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产精品 国内视频| 老司机靠b影院| 中亚洲国语对白在线视频| 999久久久精品免费观看国产| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 免费不卡黄色视频| 国产男靠女视频免费网站| 国产亚洲欧美精品永久| www.自偷自拍.com| 操美女的视频在线观看| 精品视频人人做人人爽| e午夜精品久久久久久久| av欧美777| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲,欧美精品.| 日日爽夜夜爽网站| 捣出白浆h1v1| 无限看片的www在线观看| 黄色视频不卡| 不卡av一区二区三区| 精品福利永久在线观看| 激情在线观看视频在线高清 | 欧美精品一区二区免费开放| 国产精品久久久久久精品电影小说| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 午夜精品国产一区二区电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 久热爱精品视频在线9| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 成人国产一区最新在线观看| 高清av免费在线| 国产又爽黄色视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 国产免费现黄频在线看| 色视频在线一区二区三区| 亚洲熟女毛片儿| 99国产精品99久久久久| 久久精品国产a三级三级三级| 国产精品二区激情视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 女性被躁到高潮视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产高清国产精品国产三级| 在线观看免费视频日本深夜| 露出奶头的视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 麻豆成人av在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一区在线观看完整版| 在线观看免费视频日本深夜| av有码第一页| 中文字幕色久视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久99一区二区三区| 午夜福利乱码中文字幕| 成人精品一区二区免费| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲一区二区三区欧美精品| 不卡av一区二区三区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 91九色精品人成在线观看| a级毛片在线看网站| 国产精品国产高清国产av | 国产男靠女视频免费网站| 国产精品欧美亚洲77777| 男女无遮挡免费网站观看| 免费av中文字幕在线| 他把我摸到了高潮在线观看 | 乱人伦中国视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 精品视频人人做人人爽| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产免费视频播放在线视频| 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久精品国产a三级三级三级| 波多野结衣一区麻豆| 免费少妇av软件| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久av网站| 一本大道久久a久久精品| 中文字幕人妻丝袜制服| 日本黄色视频三级网站网址 | 人妻久久中文字幕网| 男女午夜视频在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美日韩黄片免| 亚洲九九香蕉| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产xxxxx性猛交| av片东京热男人的天堂| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久久久网色| 露出奶头的视频| 91大片在线观看| 国产又爽黄色视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产男女内射视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美精品啪啪一区二区三区| 欧美精品一区二区大全| 精品人妻1区二区| 十八禁人妻一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲avbb在线观看| 久久久国产精品麻豆| 国产在视频线精品| 亚洲熟女精品中文字幕| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美精品av麻豆av| 亚洲精品美女久久av网站| 手机成人av网站| 亚洲五月婷婷丁香| 丝袜喷水一区| 2018国产大陆天天弄谢| 大香蕉久久网| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 午夜精品久久久久久毛片777| www.自偷自拍.com| 欧美精品av麻豆av| 在线天堂中文资源库| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜福利免费观看在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久午夜亚洲精品久久| 乱人伦中国视频| 天堂8中文在线网| 亚洲av电影在线进入|