乳腺癌人表皮生長因子受體2表達對乳腺癌臨床診斷與預后評估的意義

湯建燕，張亞杰，李曉兵

(1.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院 放射科，上海 201499；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院 乳腺外科，山東 濟寧 272000)

乳腺癌是指乳腺腺上皮組織發(fā)生的惡性腫瘤，九成以上的乳腺癌發(fā)生在女性，據(jù)國家癌癥中心2017年發(fā)布的《中國腫瘤登記年報》顯示，乳腺癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率中位居前列[1]。但隨著近年來我國婦女乳腺癌普查工作的深入開展，提高了女性乳腺癌的早診早治率，使乳腺癌致死率大大降低[2]。目前臨床認為，人表皮生長因子受體2(Human epithelial growth factor receptor-2，HER-2)等乳腺癌生物學因子與腫瘤的病因?qū)W、發(fā)展、療效及預后密切相關(guān)[3]。而乳腺影像組學的主要征象為鈣化與腫塊，在乳腺癌的檢查中有定性價值。有研究認為[4]，某些基因的表達水平對腫瘤的影像學表現(xiàn)有決定性作用，如HER-2陽性的腫瘤侵襲性強，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。而HER-2表達陽性乳腺癌中X線診斷腫塊伴鈣化的比例較高，提示HER-2基因的不同表達與乳腺癌鈣化可能有相關(guān)性[5]。為此，本文擬選擇138例浸潤性乳腺癌病例，分析B超與X線影像組學與乳腺癌HER-2表達的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 將本院2017年5月至2019年5月收治經(jīng)免疫組化及手術(shù)病理證實的浸潤性乳腺癌患者138例作為研究對象，患者均為女性，平均年齡(51.4±8.5)歲(34～74歲)。均首次采用乳腺切除手術(shù)治療。本研究嚴格遵循公正、尊重、保密的倫理原則，經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會審核并批準，患者本人或其家屬已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 ①納入標準：年齡不超過80歲；術(shù)前2周內(nèi)在本院實施超聲+X線的影像組學檢查；腫瘤均為原發(fā)病灶；術(shù)后切除組織均行病理切片檢查；術(shù)后均確診為浸潤性乳腺癌，包括小葉癌、導管癌、非特殊性浸潤癌等類型。②排除標準：未能最終明確診斷為浸潤性乳腺癌；臨床檢查資料有缺失；既往有乳腺惡性腫瘤史；術(shù)前采用化療、放療、內(nèi)分泌等對病灶有影響的治療。

1.3 方法

1.3.1 超聲檢查 德國西門子公司Acuson Oxana2彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，設(shè)置頻率5～12 MHz，高頻線陣探頭?；颊呷⊙雠P位，手臂最大限度上舉，充分暴露乳房，進行縱切、橫切及扇形實時掃查，觀察腫塊形態(tài)、邊界、回聲、鈣化等，在病灶最大層面凍結(jié)圖像測量病灶體積大小。

1.3.2 免疫組化學檢查 手術(shù)切除的腫瘤組織制成病理標本，均采用免疫組化(IHC)檢查，部分IHC檢查不確定的標本聯(lián)合熒光原位雜交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)檢查。在本次研究中，調(diào)出患者的HE染色標本，由2名有10年以上乳腺病理診斷經(jīng)驗的副主任醫(yī)師共同閱片，最終達成一致診斷意見。

1.3.3 X線檢查 德國西門子公司MAMMOMAT Inspiration乳腺X線攝影機，電壓設(shè)置20～40 kV，電流設(shè)置200～400 mAs，射線管與探測板距離設(shè)置70 mm?；颊呷「┡P位，進行雙側(cè)乳房內(nèi)、外側(cè)斜位(MLO)及頭尾位(CC)照射，如有必要，可加攝90度側(cè)位，定點壓迫位片。自動曝光條件下，由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師，應(yīng)用乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)在工作站上進行閱片。

1.4 觀察指標 一般資料：①病灶部位：統(tǒng)計患者的病灶位置、累及區(qū)域；②首發(fā)癥狀：統(tǒng)計患者是因何首發(fā)癥狀來院就診；③觀察患者的超聲聲像圖檢查結(jié)果；④腫瘤多灶性：評價超聲與X線對乳腺腫瘤多灶性的檢出情況，即在同一個象限是否存在多個病灶，并將單乳腺癌內(nèi)最大的腫塊作為優(yōu)勢病灶。

HER-2表達結(jié)果判定：HER-2陽性反應(yīng)細胞膜為棕黃色顆粒，根據(jù)陽性細胞率及染色強度進行HER-2表達等級劃分。0：無著色，視為陰性；1+：侵襲性腫瘤細胞呈不完整、微弱的細胞膜著色，視為陰性；2+：>10%侵襲性腫瘤細胞呈完整的棕黃色細胞膜著色，或≤30%侵襲性腫瘤細胞呈完整的棕褐色細胞膜著色，視為不確定；3+：>30%的侵襲性腫瘤細胞呈完整且強的棕褐色著色，視為陽性。2+患者需進一步行熒光原位雜色技術(shù)(FISH)檢測，基因擴增者視為陽性，否則視為陰性。根據(jù)HER-2表達判定結(jié)果，將其分為HER-2表達陽性組與HER-2表達陰性組，并比較兩組間的術(shù)前影像組學差異。

HER-2不同表達的臨床資料：①年齡：比較HER-2陽性組與陰性組的年齡差異；②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：比較HER-2陽性組與陰性組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；③病理分型：比較兩組浸潤性乳腺癌的病理分型。

HER-2不同表達的影像組學表現(xiàn)：①類型：比較HER-2陽性組與陰性組的腫塊類型，如：單純腫塊型、單純鈣化型、腫塊+鈣化型、局灶致密型、結(jié)構(gòu)扭曲型等；②形態(tài)：比較HER-2不同表達組的乳腺腫塊的形態(tài)差異，如類圓形、不規(guī)則形、分葉形等；③長徑：比較兩組的腫瘤長徑；④邊界：比較兩組的腫塊邊界，如邊界模糊、清楚、部分清楚等；⑤合并征象：觀察兩組是否合并皮膚凹陷、乳頭凹陷、腋窩淋巴結(jié)腫大、皮膚彌漫性增厚等。注：影像組學表現(xiàn)聯(lián)合X線與B超檢查進行判斷，如果同一病例的相同指標兩者結(jié)果不一致，則以X線檢查結(jié)果為準。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析 ①病灶部位：138例乳腺癌患者均為單側(cè)發(fā)病，其中左乳發(fā)病65例(47.1%)，右乳發(fā)病73例(52.9%)。病灶累及乳頭、乳暈區(qū)有89例(64.5%)。②首發(fā)癥狀：患者因不同首發(fā)癥狀來院就診，其中乳頭溢液15例、影像學體檢見異常21例，乳房脹痛24例，自我觸及腫塊78例。③超聲聲像圖：患者入院后，經(jīng)超聲聲像圖檢查，見腫塊直徑最大5.1 cm，最小直徑0.9 cm，平均直徑(2.4±1.1)cm。④腫瘤多灶性：本組共138例患者中，優(yōu)勢病灶138個。經(jīng)術(shù)前X線檢查發(fā)現(xiàn)107個(77.5%)，其中診斷為多灶性腫瘤26個(24.3%)。經(jīng)術(shù)前B超檢查發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢病灶112個(81.2%)，其中診斷為多灶性腫瘤28個(25.0%)。術(shù)前X線與B超在優(yōu)勢病灶、多灶性病灶的診斷率方面比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.553、0.015，P=0.457、0.904)。

2.2 浸潤性乳腺癌患者的HER-2表達 納入患者中，術(shù)后病理切片最終判讀為HER-2表達陽性者52例(37.7%)，HER-2表達陰性者86例(62.3%)，HER-2蛋白表達如圖1所示。

A：HER-2表達陽性；B：HER-2表達陰性；SP染色，IHC×400。圖1 HER-2蛋白表達

2.3 HER-2陽性與陰性表達的臨床資料比較 HER-2陰性組與HER-2陽性組在年齡分布、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后病理分型等指標中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 HER-2陽性與陰性表達的臨床資料比較 (n，%)

指標子變量HER-2陽性組(n=52)HER-2陰性組(n=86)χ2P年齡≤45歲16(30.8)36(41.8)1.6980.19346～60歲25(48.0)35(40.7)0.7180.397>60歲11(21.2)15(17.5)0.2920.589淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是25(48.1)28(32.6)3.2990.069否27(51.9)58(67.4)病理分型浸潤性非特殊癌41(78.8)65(75.6)0.1940.660浸潤性導管癌9(17.3)12(14.0)0.2830.595浸潤性小葉癌2(3.9)9(10.4)1.9350.164

2.4 HER-2陽性組與陰性組的腫塊類型 影像組學分析，HER-2陽性組患者單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化征象與HER-2陰性組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其它如結(jié)構(gòu)扭曲、結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化、局灶致密、局灶致密伴鈣化、陰性征象等特征兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2、圖2)。

表2 HER-2陽性組與陰性組的腫塊類型(n，%)

指標HER-2陽性組(n=52)HER-2陰性組(n=86)χ2P單純腫塊16(30.8)45(52.3)6.1050.013單純鈣化11(21.2)4(4.7)9.1100.003腫塊伴鈣化15(28.8)12(14.0)4.5670.033結(jié)構(gòu)扭曲2(3.8)5(5.8)0.2610.610結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化3(5.8)6(7.0)0.0780.781局灶致密5(9.6)5(5.8)0.6970.404局灶致密伴鈣化1(1.9)2(2.3)0.0250.875陰性征象4(7.7)11(12.8)0.8700.351

A1、A2：患者女，65歲，HER-2表達陽性，經(jīng)X線檢查見左乳有2 cm大小腫塊伴鈣化，等密度，分葉狀，邊緣毛刺狀；B1、B2：患者女，55歲，HER-2表達陰性，經(jīng)X線檢查見左乳有3 cm圓形高密度影，邊緣光整。圖2 HER-2陽性組與陰性組的X線影像學特征

2.5 HER-2陽性組與陰性組的腫塊形態(tài)與邊界 HER-2陽性組檢出腫塊長徑19.4±4.5cm(12～40 cm)，HER-2陰性組腫塊長徑21.5±6.1cm(12～42 cm)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.682，P=0.096)；腫塊形態(tài)分析，HER-2陽性組的類圓形病灶低于陰性組，不規(guī)則形病灶多于陰性組，比較差異顯著(P<0.05)；腫塊邊界分析，HER-2陽性組邊界模糊率高于陰性組，部分清楚率低于陰性組，比較差異顯著(P<0.05，見表3)。

表3 HER-2不同表達的腫塊形態(tài)與邊界 (n，%)

指標子變量HER-2陽性組(n=52)HER-2陰性組(n=86)χ2P形態(tài)類圓形12(23.1)35(40.7)4.4800.034不規(guī)則形16(30.8)14(16.3)3.9990.046分葉形3(5.8)8(9.3)0.5510.458邊界清楚1(1.9)9(10.5)3.5180.061模糊28(53.8)31(36.0)4.1950.041部分清楚2(3.8)17(19.8)6.9190.009

2.6 HER-2不同表達的鈣化分布及形態(tài) HER-2陽性組在鈣化節(jié)段性分布、鈣化沙礫狀形態(tài)方面與陰性組比較差異明顯(P<0.05，見表4)。

表4 HER-2不同表達的鈣化分布及形態(tài) (n，%)

指標子變量HER-2陽性組(n=52)HER-2陰性組(n=86)χ2P分布節(jié)段性12(23.1)3(3.5)12.8350.001成簇性10(19.2)15(17.4)0.0700.791區(qū)域性8(15.4)6(7.0)2.5130.113形態(tài)沙礫狀21(40.4)10(11.6)15.3860.001不定形4(7.7)6(7.0)0.0250.875多形性5(9.6)8(9.3)0.0040.951

2.7 HER-2不同表達的合并征象 HER-2陽性組與陰性組患者在合并皮膚凹陷、乳頭凹陷、腋窩淋巴結(jié)腫大、皮膚彌漫性增厚等合并征象方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表5)。

表5 HER-2不同表達的合并征象 (n，%)

指標HER-2陽性組(n=52)HER-2陰性組(n=86)χ2P皮膚凹陷11(21.2)28(32.6)2.0790.149乳頭凹陷9(17.3)25(29.1)2.4150.120腋窩淋巴結(jié)腫大24(46.2)47(54.7)0.9370.333皮膚彌漫性增厚27(51.9)48(55.8)0.1980.657

2.8 乳腺癌影像組學與HER-2表達的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，HER-2表達增加與乳腺癌影像組學檢查中的腫塊形態(tài)、腫塊邊界、病灶鈣化分布、鈣化形態(tài)呈顯著相關(guān)性(P<0.05，見表6)。

表6 乳腺癌影像組學與HER-2表達的相關(guān)性

影像組學征象腫塊不規(guī)則腫塊邊界模糊鈣化灶節(jié)段性分布鈣化灶沙礫狀形態(tài)r0.4730.4450.6720.732P0.0180.0370.0110.008

3 討論

核磁共振、超聲、X線影像組學是目前用于浸潤性乳腺癌診斷的常用方法[6]。近年來，腫瘤分子生物學指標的臨床價值受到了越來越多的關(guān)注，免疫組化因子的檢測對指導乳腺癌的治療及評估預后具有重要意義[7-8]。如HER-2免疫組化因子，反映了乳腺腫瘤的生物學特征，參與調(diào)控癌細胞的生長與增殖。臨床認為，HER-2表達與乳腺癌的進展、轉(zhuǎn)移及預后存在相關(guān)性[9-10]。本研究中，所收治的138例浸潤性乳腺癌患者在術(shù)前均采用B超+X線影像組學檢查，術(shù)后切除病理標本行IHC與FISH檢查。

研究可見，術(shù)前影像組學能發(fā)現(xiàn)乳腺占位病變，清楚顯示乳腺腫塊形態(tài)、邊界、鈣化情況及密度高低，同時還能檢出多灶性腫瘤，提示術(shù)前影像組學檢查有助于醫(yī)生對乳腺腫塊的進展程度、良惡性作出判斷，為手術(shù)方案選擇提供重要參考依據(jù)。HER-2定位于人染色體17q12-21.32區(qū)，是受體酪氨酸激酶，與多個信號轉(zhuǎn)導途徑存在關(guān)聯(lián)[11]。研究指出，HER-2高表達與乳腺癌的進程、癌細胞轉(zhuǎn)移呈相關(guān)性，是乳腺癌治療與預后的重要預測指標[12-13]。HER-2的過度表達對促進蛋白酶水解及細胞分裂，增強細胞運動能力有重要作用，但也會導致腫瘤有較高的侵襲力與轉(zhuǎn)移力，因此通過檢測HER-2表達水平可對乳腺癌預后作出評估。

HER-2在正常乳腺細胞中呈低表達，在乳腺癌細胞中有較高表達。本研究中，HER-2表達陽性者52例(37.7%)，HER-2表達陰性者86例(62.3%)。HER-2陽性表達的乳腺癌患者，腫瘤侵襲性強、轉(zhuǎn)移早，對化療與靶向治療有較高的敏感性[14]。其中，HER-2陽性組鈣化檢出率高于陰性組。乳腺癌發(fā)生鈣化征象，很可能是因為迅速生長的癌細胞組織，造成局部營養(yǎng)不良，導致組織缺血壞死，細胞發(fā)生溶解，進而釋放出大量的磷酸根，結(jié)合鈣離子形成磷酸鈣鹽。而乳腺腫瘤屬于激素依賴性腫瘤，HER-2的過度表達會促使鈣化形成。兩組檢出腫塊患者，腫塊形態(tài)與邊界也存在差異性，陽性組不規(guī)則形腫塊更多，且多數(shù)腫塊的邊界模糊，而陰性組類圓形腫塊較多，這一研究結(jié)果與相關(guān)文獻的報道相符[15]。提示HER-2高表達患者惡性鈣化率較高；鈣化分布偏向于節(jié)段性、成簇性；鈣化形態(tài)主要為沙礫狀；腫塊形態(tài)以不規(guī)則形、邊界模糊較多；這些影像組學特征均可作為HER-2高表達的診斷依據(jù)。

在乳腺癌影像組學與HER-2表達的相關(guān)性分析中，也顯示，HER-2與乳腺癌X線征象的腫塊形態(tài)、腫塊邊界，病灶鈣化分布、鈣化形態(tài)呈相關(guān)性。乳腺癌的治療與HER-2表達的關(guān)系密切，HER-2高表達影響著乳腺癌的疾病進展及遠處轉(zhuǎn)移，其對乳腺癌術(shù)后治療或新輔助化療至關(guān)重要，是明確乳腺癌預后及藥物治療效果的重要指標。因此，早期通過影像組學征象了解HER-2表達，對乳腺癌的臨床診斷及預后評估具有重要意義。但受時間所限，本研究所納入樣本量較小，后期還需通過大規(guī)模、多中心研究，進一步明確影像組學與HER-2表達的相關(guān)性，以及HER-2表達對乳腺癌臨床診斷與預后評估價值。

綜上所述，浸潤性乳腺癌HER-2陽性表達與陰性表達組在術(shù)前影像組學征象方面存在一定差異，HER-2陽性表達的影像組學多表現(xiàn)為節(jié)段性、成簇性，沙礫狀的鈣化，以及邊界模糊、不規(guī)則形態(tài)的腫塊，其對預測乳腺癌生物學行為及預后指標具有重要意義。