骨肉瘤的保肢治療策略

孫俊豪，譚鑒仕，方鵬忠，王昕*

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院骨科，甘肅 蘭州 730000)

骨肉瘤(Osteosarcomas，OS)是最常見(jiàn)的原發(fā)性骨惡性腫瘤，好發(fā)于下肢干骺端。現(xiàn)在OS患者治療方式為新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)，手術(shù)方式以廣泛性切除為主(見(jiàn)圖1)。新輔助化療提高了患者的生存率，保肢手術(shù)拯救了肢體并且保留了功能。保肢手術(shù)要求腫瘤“閉合切除”，即原則上在腫瘤所有方向上都有正常組織覆蓋，關(guān)鍵在于選擇合適的手術(shù)邊界[1]。復(fù)發(fā)率則取決于腫瘤對(duì)化療藥的反映、手術(shù)邊界的選擇、是否栓塞腫瘤侵犯周?chē)躘2-4]。近年來(lái)，隨著保肢治療的患者生存率明顯提高，長(zhǎng)期生存的并發(fā)癥也越來(lái)越多，有報(bào)道高達(dá)80%[4]，因此需要新的方式減少并發(fā)癥，提高患者的生存質(zhì)量。對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥的骨肉瘤患者，二線藥物及靶向治療的出現(xiàn)，使其成為可能。

圖1 保肢策略和手術(shù)方式示意圖

1 化療在保肢治療中的應(yīng)用

19世紀(jì)50年代，手術(shù)治療OS患者5年生存率小于20%[6]。19世紀(jì)70年代Jaffe等[6]首次報(bào)道了骨肉瘤手術(shù)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、高劑量甲氨蝶呤(high does methotrexate，HD-MTX)、博來(lái)霉素(bleomycin，BLM)等化療藥物的應(yīng)用。19世紀(jì)80年代，Rosen等[7]回顧分析了化療策略，報(bào)告了顯著的療效，從而為保肢手術(shù)奠定了基礎(chǔ)。

目前骨肉瘤化療藥物主要以阿霉素(adriamycin，ADM)、順鉑(cisplatin，DDP)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide，IFO)四種藥物為主[8]?；煼桨钢饕袃煞N：(1)ADM(45mg/m2)+DDP(100～120 mg/m2)；(2)MTX(8～12 g/m2或12 g/m2)+DDP(120 mg/m2)+ADM(60 mg/m2)[8]。大劑量聯(lián)合用藥是化療方案的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，即使大劑量聯(lián)合用藥生存率仍只能維持在60%左右[9]，最大的限制因素包括化療藥物相關(guān)的并發(fā)癥和致命毒性，特別是HD-MTX可能導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、嗜中性粒細(xì)胞減少癥，甚至致死[10]。近期研究證實(shí)TT基因型rs1801133對(duì)MTX誘導(dǎo)的毒性具有顯著影響，因此建議在向OS患者應(yīng)用HD-MTX之前鑒定亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)變體的TT基因型rs1801133，這可能是篩查嚴(yán)重毒性并因此改善治療結(jié)果的重要預(yù)測(cè)因子[11]。

傳統(tǒng)的化療方案可能因嚴(yán)重副作用從而改變化療方案甚至停藥，需要開(kāi)發(fā)新型的化療藥物，特別是軟組織對(duì)化療藥物反應(yīng)較差的患者[12]。多西紫杉醇(docetaxel，Doc)、吉西他濱(gemcitabine，GEM)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、依托泊苷(etoposide，VP-16)、拓?fù)涮婵?topotecan，TPT)、卡鉑(carboplatin，CBP)、釤(153Sm)、Ra 223、索拉非尼、依維莫司等可作為二線藥物應(yīng)用。此外，化療不能有效地控制腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)展。He等[13]報(bào)道在30%～40%的Ⅲ期骨肉瘤患者中約50%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前骨肉瘤患者的5年生存率保持在60%左右[6]，肺轉(zhuǎn)移的患者5年生存率仍然低于20%。即使在化療期間，仍有25%～50%的患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。因此，肺轉(zhuǎn)移是提高骨肉瘤患者生存率的主要障礙[14]。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究報(bào)道了TXT聯(lián)合GEM治療對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的OS患者有效，為該患者群體潛在的新型治療策略提供了依據(jù)[15]。目前新型的化療藥物還未被廣泛應(yīng)用于臨床，具體劑量和臨床療效有待進(jìn)一步研究。提高化療藥物的安全性和有效性，可以使越來(lái)越多的骨肉瘤患者在化療后行保肢手術(shù)治療。

2 手術(shù)在保肢治療中的應(yīng)用

2.1 截肢 截肢手術(shù)曾是治療骨肉瘤的主要手段，現(xiàn)在已很少使用。作為一種姑息性治療措施，截肢可以分為早期截肢和晚期截肢。早期截肢目前只適用于神經(jīng)血管受累、腫瘤體積巨大或者腫瘤位于手足的患者，晚期截肢是用于保肢手術(shù)失敗的補(bǔ)救措施[16]。不愿意接受截肢的患者可以選擇消融治療，比如冷凍消融(cryoablation，CA)、高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focus ultrasound，HIFU)等，消融治療對(duì)于晚期骨肉瘤患者是一種很好的保肢選擇[17-18]。近期研究發(fā)現(xiàn)截肢患者和保肢手術(shù)治療的患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異[19]?，F(xiàn)在大部分患者可以保肢治療，但是明智地選擇截肢與良好的疾病控制和生存相關(guān)。對(duì)于最終需要截肢的患者，手術(shù)時(shí)機(jī)(早或晚)并不影響生存率。

2.2 保肢 手術(shù)保肢的第一個(gè)步驟是切除腫瘤，關(guān)鍵在于選擇合適的手術(shù)邊界，即以正常組織為包膜完整切除腫瘤，包括活檢部位和至少有2 cm邊界的寬度組織，結(jié)扎重要的血管，在病灶遠(yuǎn)端6～7 cm處截骨[1]。

2.2.1 計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航系統(tǒng) 計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航系統(tǒng)(computer assisted navigation system，CANS)可實(shí)現(xiàn)3D立體導(dǎo)航手術(shù)從而精準(zhǔn)選擇手術(shù)邊界[20]。通常來(lái)說(shuō)，位于骨骺處的腫瘤是保肢手術(shù)的禁忌證，截肢手術(shù)適應(yīng)證。計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)使骨骼發(fā)育不成熟OS患者的保肢手術(shù)成為可能。Li等[21]對(duì)8例干骺端骨肉瘤患者進(jìn)行了計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航技術(shù)下保肢手術(shù)(脛骨近端6例，股骨遠(yuǎn)端2例)。所有患者均獲得合適的手術(shù)邊界同時(shí)最大化保留正常組織，最終5例患者保留了整個(gè)關(guān)節(jié)，3例患者保留了部分關(guān)節(jié)。隨訪40.5個(gè)月，沒(méi)有患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。對(duì)于骨骼發(fā)育不成熟的OS患者，計(jì)算機(jī)導(dǎo)航輔助骨腫瘤切除術(shù)是一種有效的保肢方法，可用于膝關(guān)節(jié)周?chē)趋牢闯墒旃侨饬龌颊?。?jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航下可以更精確地切除腫瘤，減少手術(shù)誤差，最大程度保留正常組織，保留關(guān)節(jié)和肢體功能，目前因?yàn)榻?jīng)濟(jì)、技術(shù)困難等原因，尚未廣泛應(yīng)用。

2.2.2 3D打印技術(shù) 3D打印現(xiàn)已應(yīng)用于骨肉瘤的精準(zhǔn)切除。除了指導(dǎo)手術(shù)外，患者的假體也越來(lái)越多地使用3D打印技術(shù)制造。3D打印還能創(chuàng)建特定的縮放模型，展示相關(guān)的骨骼及腫瘤解剖結(jié)構(gòu)。這些模型幫助手術(shù)醫(yī)生更好地感知骨和腫瘤的幾何和解剖學(xué)結(jié)構(gòu)從而更精準(zhǔn)切除腫瘤。Ma等[22]用3D打印制造引導(dǎo)模板輔助切除股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤8例，發(fā)現(xiàn)利用3D打印能精準(zhǔn)切除腫瘤、準(zhǔn)確植骨、減少出血、減少手術(shù)時(shí)間和醫(yī)患放射線暴露時(shí)間。3D打印技術(shù)還可用以制備慶大霉素和MTX等藥物加載的固定裝置，包括螺釘和接骨板[23]。3D打印技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)提高了膝關(guān)節(jié)周?chē)侨饬龌颊呤中g(shù)的安全性和精準(zhǔn)性，同時(shí)更大程度地保留了膝關(guān)節(jié)的功能。這些技術(shù)仍在繼續(xù)發(fā)展，在不久的將來(lái)，它的使用范圍越來(lái)越廣，功能越來(lái)越全，將成為膝關(guān)節(jié)周?chē)侨饬鑫磥?lái)手術(shù)治療的新選擇。

2.3 下肢功能重建 下肢功能的重建是保肢手術(shù)的第二個(gè)關(guān)鍵步驟。鎖骨或近端腓骨等非承重骨不需要重建，僅切除不會(huì)造成功能缺陷[24]。承重骨的重建可分為腫瘤假體置換和生物學(xué)重建。腫瘤假體置換在外觀上相比其他保肢手術(shù)給患者更小的心理負(fù)擔(dān)。骨骼未成熟的OS患者可以選擇組配式、定制式、生長(zhǎng)式合金材料假體。金屬假體重建失敗的主要原因是感染。鈦合金的晚期感染率比鈷鉻合金低，而鍍銀的鈦合金可以進(jìn)一步降低感染率[25]。Schmolders等[26]研究了100例保肢手術(shù)治療患者，平均隨訪24個(gè)月，發(fā)現(xiàn)鍍銀假體周?chē)P(guān)節(jié)感染發(fā)生率較低。Schwartz等[27]對(duì)比分析85例組配式假體和101例定制式假體的患者，發(fā)現(xiàn)他們的15年生存率分別為93.7%和51.7%，腫瘤假體置換不影響患者的5年生存率并且有著更好的肢體功能。生長(zhǎng)假體適用于兒童患者，目前并不清楚是否適用于轉(zhuǎn)移的患者[28]。金屬假體的適用范圍廣，術(shù)后感染率低且并不影響術(shù)后生存率，可作為重建手術(shù)的選擇。

2.3.1 生物性重建 生物性重建包括同種異體骨移植、自體骨移植、再生自體骨移植和異體骨復(fù)合重建。骨重建的目的是恢復(fù)骨的長(zhǎng)度和功能。自體骨具有骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性、成骨性的優(yōu)點(diǎn)，并發(fā)癥主要由取骨部位造成。同種異體骨容易獲得，體積不受限制，但有傳播疾病及免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。目前最常用的重建方法是同種異體移植物修復(fù)復(fù)合材料(allograft prosthetic composites，APC)。APC關(guān)節(jié)成形術(shù)適用于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等負(fù)重關(guān)節(jié)，它結(jié)合了解剖結(jié)構(gòu)完整的生物學(xué)和假體立即負(fù)重的生物力學(xué)優(yōu)點(diǎn)，但有無(wú)菌性松動(dòng)或感染、假體周?chē)钦?、結(jié)構(gòu)破壞的風(fēng)險(xiǎn)[29]。Campanacci等[30]對(duì)25例高級(jí)別骨肉瘤患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為同種異體移植可能是8歲以上兒童膝關(guān)節(jié)高級(jí)別骨肉瘤重建的可行選擇。自體移植有多種方法。腓骨是一種理想的自體骨移植材料，因?yàn)樗书L(zhǎng)管狀、下肢負(fù)荷分擔(dān)少、體積大。腓骨作為自體骨移植物有帶或者不帶血管蒂兩種，帶血管蒂的腓骨比不帶血管蒂的腓骨愈合時(shí)間短、生長(zhǎng)速度快。Stevenson等[31]回顧性分析了11例肱骨近端骨肉瘤的患者，發(fā)現(xiàn)血管化的腓骨骨骺轉(zhuǎn)移保留了腫瘤切除后幼兒肱骨近端的功能和生長(zhǎng)，功能優(yōu)于兒童的其他保肢手術(shù)。位于脛骨遠(yuǎn)端的骨肉瘤由于軟組織覆蓋少，腫瘤切除后易導(dǎo)致踝關(guān)節(jié)不穩(wěn)，目前理想的手術(shù)方式仍未達(dá)成一致，自體腓骨移植結(jié)合金屬外固定可能是一種有效地方法。Zhang等[32]對(duì)5例脛骨遠(yuǎn)端骨肉瘤患者采用外固定器進(jìn)行雙側(cè)同側(cè)血管化自體腓骨梯形移植，保留距下關(guān)節(jié)的踝關(guān)節(jié)融合術(shù)。術(shù)后平均隨訪時(shí)間為88個(gè)月，4例患者骨愈合并可以行走，平均美國(guó)肌肉骨骼腫瘤協(xié)會(huì)(musculoskelet al tumor society，MSTS)評(píng)分81.25分；1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)需要截肢。對(duì)于需要手術(shù)切除原發(fā)性骨肉瘤的兒童，自體或異體骨移植離體輻照(extracorporeal irradiation，ECI)的重建技術(shù)有很好的效果[33]。自體或異體骨移植重建代表了保肢手術(shù)的生物學(xué)替代方案，具有較低并發(fā)癥和加速恢復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于兒童患者。腫瘤切除假體置換和生物學(xué)重建具有較少的并發(fā)癥并且能最大程度保存肢體功能的優(yōu)點(diǎn)，減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)，在將來(lái)為更多的骨肉瘤患者帶來(lái)了保肢的希望。

3 保肢術(shù)后并發(fā)癥預(yù)后因素

骨肉瘤占兒童癌癥的3%～6%，成年人的1%。腫瘤呈雙峰分布，第一個(gè)峰是10～14歲女性和15～19歲男性，第二個(gè)峰是大于65歲的患者[6]?，F(xiàn)在大多數(shù)OS患者可以行保肢治療。保肢手術(shù)主要并發(fā)癥有感染、復(fù)發(fā)、同種異體骨不連、同種異體骨骨折、假體骨折、假體松動(dòng)和器械失效等，這些并發(fā)癥都需要二次手術(shù)。Mohammad等[34]認(rèn)為同種異體移植術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率較高，術(shù)后肢體功能恢復(fù)差異小，對(duì)于那些預(yù)期壽命不長(zhǎng)的患者可以采用同種異體骨重建的手術(shù)方式。目前影響患者生存率的主要原因是轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。在骨肉瘤的治療中，局部復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子非常重要，復(fù)發(fā)對(duì)患者的生存影響巨大[33]。腫瘤的復(fù)發(fā)是多種因素共同導(dǎo)致的。區(qū)域不同，復(fù)發(fā)率也不同：英國(guó)4.8%，美國(guó)5%，日本5.6%，這些數(shù)據(jù)顯示保肢術(shù)的局部復(fù)發(fā)率對(duì)總的生存率影響不大。肺轉(zhuǎn)移是提高骨肉瘤患者生存率的主要障礙。Tsagozis等[35]回顧研究了256例骨盆或四肢骨肉瘤患者，發(fā)現(xiàn)對(duì)化療反應(yīng)不好的骨肉瘤患者有著較高的轉(zhuǎn)移率，廣泛性切除可以降低復(fù)發(fā)率并增加生存率。部分患者切除肺部轉(zhuǎn)移灶也可以提高生存率。另外，許多因素可以影響患者的病程和生存率，包括年齡、腫瘤的大小、腫瘤的部位、手術(shù)邊界、組織學(xué)上對(duì)化療的反應(yīng)、復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間。目前認(rèn)為腫瘤經(jīng)化療后壞死率大于90%和手術(shù)邊界大于2 mm是預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)率和生存率的最佳因子[36]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，無(wú)論是腫瘤相關(guān)因素還是宿主相關(guān)因素對(duì)癌癥患者的預(yù)后都有顯著的影響，尤其是全身炎癥反應(yīng)[37]。免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)在骨肉瘤中的重要性已證實(shí)其診斷和預(yù)后的作用[38]。由于新的免疫組化程序和分子研究，新的靶向治療方法將在不久的將來(lái)應(yīng)用于骨肉瘤患者。與此同時(shí)，正確評(píng)估預(yù)后因素有助于制定手術(shù)干預(yù)方案，這對(duì)患者及醫(yī)務(wù)人員無(wú)疑是雙贏的。

隨著對(duì)骨肉瘤生理學(xué)和免疫特征的了解越來(lái)越多，保肢治療成為更好的選擇。近年來(lái)，手術(shù)技術(shù)和假體材料的創(chuàng)新、新型化療藥物的出現(xiàn)使得越來(lái)越多的骨肉瘤患者可以進(jìn)行保肢治療，現(xiàn)有的證據(jù)已顯示出了良好的效果。然而，新的藥物和新技術(shù)缺少長(zhǎng)期隨訪，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。