替加環(huán)素臨床應(yīng)用51 例評價

凌琳，吳華

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類新型抗菌藥物，對多重耐藥的葡萄球菌屬、腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等敏感的細(xì)菌高度有效，在抗感染治療中占據(jù)重要地位。2017年3月3日國家衛(wèi)生計生委辦公發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》［1］，通知中明確提出對替加環(huán)素及碳青霉烯類抗菌藥物等特殊使用級抗菌藥物實施專檔管理，有效控制替加環(huán)素耐藥。2018年9月22日國家衛(wèi)生計生委發(fā)布了《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》［2］，這是首次以國家層面發(fā)布的針對某種藥物的評價細(xì)則，依據(jù)該細(xì)則及藥品說明書、相關(guān)指南對51例替加環(huán)素進(jìn)行合理性評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性研究方法，借助臨床信息系統(tǒng)（Clinical Information System，CIS）和臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)（PharmAssist，PAAS），抽取2016 年1 月至2018 年12 月合肥市濱湖醫(yī)院使用注射用替加環(huán)素的住院病人，共51例。

1.2 信息收集方法 首先制訂注射用替加環(huán)素使用情況點評表，表格內(nèi)容包括病人基本信息（姓名、性別、年齡、體重、住院時間等）、臨床診斷、藥物食物過敏史、輔助檢查（用藥前后血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、病原學(xué)檢測、藥敏結(jié)果等）、用藥情況（單次用藥劑量、用藥頻次、給藥途徑、溶媒選擇、聯(lián)合用藥、用藥療程、用藥原因等）、治療結(jié)果、合理性評價結(jié)果、用藥分析存在問題等。利用醫(yī)院CIS 系統(tǒng)查閱病歷，填寫相關(guān)表格內(nèi)容，進(jìn)行合理性評價。

1.3 用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn) 以衛(wèi)計委發(fā)布的《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》與替加環(huán)素說明書為主要評價依據(jù)，結(jié)合相關(guān)專家共識、疾病診療指南及替加環(huán)素相關(guān)前沿研究等為參考，從適應(yīng)證、給藥方案、病原學(xué)及療效評估、特殊使用級抗菌藥物處方與會診等方面制定替加環(huán)素臨床合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

1.4 療效判斷 療效評價參考《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》［3］，感染性疾病的治療反應(yīng)表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復(fù)，影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善，以及病原菌部分或完全清除。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)分為臨床療效、微生物學(xué)療效及綜合療效3 個方面。臨床療效是病人治療后臨床治療反應(yīng)結(jié)果的最終判斷，分為臨床治愈和臨床無效。臨床治愈指感染的癥狀、體征、影像學(xué)檢查、實驗室檢查等非微生物學(xué)檢查均恢復(fù)正常；臨床無效指用藥72 h病情持續(xù)或不完全消失或惡化。微生物學(xué)療效指在治療結(jié)束后微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性測定情況對細(xì)菌清除、敏感及耐藥情況的分析和判斷。分為細(xì)菌清除情況和藥物敏感性測定。綜合療效僅評價細(xì)菌培養(yǎng)陽性病例，治療結(jié)束后臨床治愈且細(xì)菌清除或假定清除為痊愈；治療結(jié)束后臨床無效或微生物學(xué)療效中兩項任一項無效則為無效。

表1 替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況 2016年1月至2018年12月合計使用替加環(huán)素共51 例，男性38 例（75%），女性13例（25%）；年齡范圍為19～97 歲，年齡（73.37±2.37）歲；住院天數(shù)（45.31±8.27）d，51例均為治療用藥。

2.2 原患疾病及感染情況 51 例病人分布全院7個科室，重癥監(jiān)護(hù)病房17 例，血液內(nèi)科15 例，老年科8 例，呼吸內(nèi)科5 例，干部病房3 例，燒傷整形外科、神經(jīng)外科、胃腸外科各1例。51例病人均合并基礎(chǔ)疾病，血液系統(tǒng)疾病16 例，心腦血管系統(tǒng)疾病39例，惡性腫瘤2 例，人感染H7N9 禽流感1 例。感染疾病主要為肺部感染，共43 例（84.31%），其次為血流感染4例（7.84%）、肛周感染3例（3.92%）、骨髓感染1例（1.96%）、腹腔感染1例（1.96%），肺部感染合并感染病人6例（合并尿路感染5例、合并肛周感染1例）。

2.3 分離病原菌檢出情況 51 例使用替加環(huán)素病人治療用藥前均微生物送檢，送檢率為100%。51例送檢標(biāo)本來源于病人痰液、血液、引流液、尿液、分泌物等。51 例送檢病人中獲得56 例次病原學(xué)陽性結(jié)果，10例病人病原學(xué)結(jié)果為陰性。56例次病原學(xué)檢查結(jié)果中首位為鮑曼不動桿菌，其次為肺炎克雷伯菌。檢出的21株鮑曼不動桿菌中有17例為多重耐藥菌株、3 例全耐藥菌株。14 株肺炎克雷伯桿菌中有11株為多重耐藥菌株。檢出菌情況見表2。

表2 51例使用替加環(huán)素病人病原菌檢出情況

2.4 用藥情況

2.4.1 合理用藥情況 根據(jù)研究方法中制訂的替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則進(jìn)行合理用藥的評判。51 例使用替加環(huán)素病人中使用合理的病人有34 例（66.67%），不合理使用17 例（33.33%），具體不合理使用情況分布見表3。

表3 17例病人替加環(huán)素不合理原因分布

2.4.2 藥物聯(lián)用情況 51 例病人使用替加環(huán)素聯(lián)合用藥情況見表4。51例病人中替加環(huán)素單藥治療15 例，聯(lián)合使用抗菌藥物36 例，其中聯(lián)用1 種抗菌藥物27 例，聯(lián)用2 種抗菌藥物9 例。共合用藥物13種，聯(lián)合方案中，主要為替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉，用于多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療。

表4 51例使用替加環(huán)素病人聯(lián)用抗菌藥物情況

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 51 例使用替加環(huán)素病人中有2例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.92%。1例為使用替加環(huán)素1 h后出現(xiàn)惡心嘔吐，輸液結(jié)束后好轉(zhuǎn)，未停藥，繼續(xù)使用7 d，出現(xiàn)的輕微不良反應(yīng)病人可耐受。1 例使用替加環(huán)素后出現(xiàn)全身多處皮疹，該病人單用替加環(huán)素抗感染治療，考慮為遲發(fā)型過敏反應(yīng)，予以激素等抗過敏治療后皮疹好轉(zhuǎn)，停用替加環(huán)素。

2.6 療效 根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］中療效評定分類，使用替加環(huán)素的51例病人，臨床療效指標(biāo)中判定為臨床治愈病人34 例（66.67%）、臨床無效病人17 例（33.33%），其中死亡10例，全因死亡率19.61%。微生物學(xué)療效指標(biāo)統(tǒng)計為病原菌清除10 例（19.61%），假定清除14 例（27.45%），假定未清除10 例（19.61%），未清除6 例（11.76%），病原菌清除率為47.06%。綜合療效僅評價細(xì)菌培養(yǎng)陽性病例，判定為痊愈者29 例（56.86%），無效者10 例（19.61%）。評判為合理的38 例病人中臨床治愈31 例（60.78%），13 例不合理病人中臨床治愈3例（5.88%）。

2.7 特殊使用級抗菌藥物處方與會診 51 例使用替加環(huán)素病人中均有特殊使用級抗菌藥物會診專家進(jìn)行會診，其中有2 例夜間越級使用，僅使用1次，病程錄中有相應(yīng)記錄。自2018年實施替加環(huán)素專檔管理后，使用替加環(huán)素病例均進(jìn)行專檔管理、匯總及分析。

3 討論

替加環(huán)素作為新一代甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物，主要作用機制為抑制細(xì)菌蛋白合成發(fā)揮殺菌作用。替加環(huán)素批準(zhǔn)適應(yīng)證為復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的治療。2018 年9 月18 日國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局下發(fā)了《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》（簡稱細(xì)則），從細(xì)則中可以看出替加環(huán)素作為特殊使用級抗菌藥物，應(yīng)用于治療復(fù)雜嚴(yán)重或多重耐藥菌的腹腔、皮膚及肺部感染。

3.1 適應(yīng)證 本次回顧性調(diào)查分析中，51例不合理使用替加環(huán)素中適應(yīng)證不適宜的有2例，分別為：①1例病人使用替加環(huán)素治療銅綠假單胞菌引起的肺部感染，替加環(huán)素抗菌譜中對銅綠假單胞菌天然耐藥，在已使用替加環(huán)素的病例中有出現(xiàn)繼發(fā)銅綠假單胞菌二重感染的病例［4］，F(xiàn)DA在2011年和2013年二次替加環(huán)素發(fā)布警告稱，靜脈治療經(jīng)FDA核準(zhǔn)和未經(jīng)核準(zhǔn)的適應(yīng)證時可增加死亡風(fēng)險［5］，分析中發(fā)現(xiàn)存在銅綠假單胞菌感染的病人使用替加環(huán)素會增加病人的死亡率［6-8］，因此使用替加環(huán)素治療銅綠假單胞菌感染為不合理；②另1例病人使用替加環(huán)素治療尿路感染，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率范圍大約為71%～89%，血清濃度低，大部分經(jīng)肝臟排泄，尿路濃度約為血清濃度25%［9］，分布濃度低，用于治療尿路感染不合理。2例療程不足的病人，均為使用替加環(huán)素治療3 d后癥狀好轉(zhuǎn)而降階梯治療。其中1例病人為重癥肺炎，初始治療使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星治療5 d 后無明顯好轉(zhuǎn)而調(diào)整為替加環(huán)素繼續(xù)抗感染治療，治療3 d后癥狀好轉(zhuǎn)而降階梯使用頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合阿米卡星繼續(xù)治療，后病人病情反復(fù)感染未得到控制，因此評判該病人因療程不足而使用不合理，另1例與此例類似。

3.2 聯(lián)合用藥 從替加環(huán)素聯(lián)合用藥角度分析，替加環(huán)素在治療多重耐藥菌引起的重癥感染中各指南及共識均推薦聯(lián)合用藥，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》［10］中對MDR/XDR 鮑曼不動桿菌的聯(lián)合方案中推薦以替加環(huán)素為主，聯(lián)合舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷等；《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)肺炎診斷和治療指南（2018年）》［11］中對CRE腸桿菌科細(xì)菌感染引起的HAP/VAP治療方案推薦替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、氨基糖苷類、碳青霉烯類藥物使用。從表4可知，51例病人中替加環(huán)素聯(lián)合用藥36例，聯(lián)合使用的藥物13 種，聯(lián)合用藥頻次較高的為頭孢哌酮舒巴坦鈉、阿奇霉素和美羅培南。51例使用替加環(huán)素病人中，不合理為21例，其中有6例的不合理原因為聯(lián)合用藥不適宜，其中4 例為替加環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素不適宜，均為重癥監(jiān)護(hù)病房病人，病程記錄使用阿奇霉素目的為兼顧非典型病原體，而替加環(huán)素抗菌譜覆蓋肺炎支原體、衣原體，二者聯(lián)用屬于重復(fù)用藥，使用不合理；另2 例聯(lián)合用藥不適宜的為替加環(huán)素聯(lián)合利奈唑胺經(jīng)驗性針對革蘭陽性球菌的治療，替加環(huán)素的抗菌譜對需氧及兼性需氧革蘭陽性菌如：金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、糞腸球菌（僅限萬古霉素敏感菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族、化膿性鏈球菌［12］均有效，因此與利奈唑胺聯(lián)合治療革蘭陽性球菌屬重復(fù)用藥，聯(lián)用不合理。分析原因可能與部分醫(yī)師對替加環(huán)素的抗菌譜掌握不全面有關(guān)。21例不合理病例中有2例為治療廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌僅使用替加環(huán)素單藥治療，未聯(lián)合用藥。《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》中明確規(guī)定：治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染不宜單藥治療，各指南共識［10-11，13］對于泛耐藥革蘭陰性菌的治療方案均為替加環(huán)素的聯(lián)合治療。

3.3 給藥方案 從替加環(huán)素給藥方案分析，替加環(huán)素初次給藥需要首劑加倍，21 例不合理病例中有7例為首劑未加倍。替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的抗生素后效應(yīng)（PAE），Cmax及AUC 均隨給藥劑量線性增加［14］，半衰期40 h 以上。對于半衰期較長的藥物，從第一劑給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間較長，因此增加首劑給藥劑量可以使血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度，能夠更快地起到殺菌作用同時抵御細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。

3.4 療效判定 從療效方面分析，本調(diào)查中臨床治愈率66.67%，對于重癥感染病人治愈率較高。分析10例死亡的病人，合理使用替加環(huán)素的為9例，不合理使用的為1 例，不合理原因為首劑未加倍。10 例死亡病人平均年齡81.53歲，科室分布為1例血液內(nèi)科，余9例均為重癥監(jiān)護(hù)病房，死亡原因大部分為高齡病人原發(fā)疾病進(jìn)展迅速同時伴感染控制不佳。51例使用替加環(huán)素病人主要分布在血液內(nèi)科、老年科和重癥監(jiān)護(hù)病房，使用比例與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［15］。血液內(nèi)科使用替加環(huán)素的15 例均為粒缺伴發(fā)熱的免疫缺陷的病人，初始抗感染治療無效后調(diào)整使用替加環(huán)素繼續(xù)治療。從表2 可知，51 例使用替加環(huán)素的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果前3位為鮑曼不動桿菌（21例）、肺炎克雷伯菌（14例）和嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌（4 例），在本調(diào)查分析中替加環(huán)素主要針對鮑曼不動桿菌及肺炎克雷伯菌的病原菌治療，泛耐藥的3例均為鮑曼不動桿菌，替加環(huán)素治療后均好轉(zhuǎn)。綜上分析，我院2016 年1 月至2018 年12 月替加環(huán)素使用合理率有待提高，全院各科室特別是重點科室應(yīng)加強《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》的學(xué)習(xí)，對細(xì)則里的每一項做到理解并熟知。嚴(yán)格把握適應(yīng)證，對替加環(huán)素抗菌譜熟悉掌握，積極學(xué)習(xí)更新各項指南共識，對多重耐藥及泛耐藥菌的治療及時掌握，正確合理使用替加環(huán)素，遏制細(xì)菌耐藥的發(fā)展。